Monogenní nemoci
• mendelistická dědičnost
• dědičný podklad - velký faktor, tj. je přítomen prakticky u všech
nemocných a jedná se prokazatelně o faktor příčinný (např. defekty
v dystrofinovém genu u muskulárních dystrofií), k němuž se přidávají
jen jako přídatné další faktory genetické i faktory zevního prostředí
• příčinou těchto nemocí bývají především tzv. vzácné alely
o je determinována alelami v jednom lokusu
o variantní alela, která vznikla mutací někdy v nedávné nebo vzdálené
minulosti a je většinou relativně málo častá, nahrazuje původní
„divokou“ alelu na jednom nebo obou chromozomech
o mají charakteristický způsob přenosu v rodinách
Monogenní nemoci
• choroby dětského věku
• méně než 10 % z nich se manifestuje po pubertě a pouhé 1 % se
objeví po skončení reprodukčního věku
• často výrazně patologické
• v populační studii na 1 milionu živě narozených dětí byla incidence
vážných monogenních chorob odhadnuta na 0,36 %, u 6-8%
hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách
• doposud známé shrnuje OMIM (On-line Mendelian Inheritance in
Man)
~ 6000 klinicky významných fenotypů
Monogenní nemoci
Základní typy dědičnosti:
dominantní recesivní
autozomální autozomálně dominantní (AD) autozomálně recesivní (AR)
X-vázaný X-dominantní (XD) X-recesivní (XR)
Monogenní nemoci
Typy přenosu
• autozomální - geny na obou autozomech aktivní
• gonozomální (X-chromozom vázané)
o muži hemizygotní
o u žen 1 X-chromozom inaktivován!!
• jiné
o imprinting = aktivita určitého genu regulována v závislosti na tom, od kt.
rodiče byl gen zděděn
o mozaicizmus = přítomnost dvou (nebo více) buněčných linií s různým
karyotypem, pocházejících z jedné zygoty
- časná ztráta chromozomu z trizomické zygoty může vést i k
tzv. uniparentální dizomii
vs.
o chimerismus - oplozením vajíčka a polového tělíska, nebo 2 vajíček -
hermafrodit
Monogenní nemoci
Podle projevu genotypu ve fenotypu
• recesivní - nemoc jen u mutovaného homozygota
• dominantní - nemoc stejná u heterozygota a mutovaného homozygota
• neúplně dominantní - odstupňovaná tíže nemoci u heterozygota a mutovaného
homozygota
• kodominantní - jak normální tak patologická alela jsou vyjádřeny ve fenotypu
Monogenní nemoci - AD
• nemoci jsou důsledkem jak mutací přenášených mezi generacemi tak
vzniklých nově
• nemoc se projevuje v každé generaci - postižený jedinec má postiženého
rodiče (a prarodiče), a to matku nebo otce
• riziko pro potomka 0,50 (pokud by byli oba rodiče postižení pak 0,75, ale
to je vzácné)
• familiární hypercholesterolemie (1/500),
• myotonická svalová dystrofie (1/1000)
• Huntingtonova chorea (1/3000)
Huntingtonova chorea
• fatální neurologické onemocnění s nástupem v dospělosti,
projevující se jako demence s extrapyramidovou poruchou
motoriky
• v genu pro huntingtin je repetitivní sekvence (CAG)n, která kóduje
úsek bílkoviny tvořený zbytky glutaminu (polyglutaminový úsek,
polyglutamine tract)
• za normálních okolností mají lidé méně než 20 trinukleotidů CAG
a tedy i glutaminů v huntingtinu, kde tyto tvoří důležitou doménu
pro interakce s jinými proteiny
• pokud se však mutací toto množství zvětší nad 30 glutaminů,
protein nepracuje správně s výsledným progresivním odumíráním
neuronů v nucleus caudatus
• choroby
Huntingtonova choroba
• trinukleotidová expanze
ancestral mutant
DNA …TAC-GTC-… …TAC-(GTC-GTC-GTC)20-GTC-…
mRNA …-AUG-CAG-… …-AUG-(CAG-CAG-CAG)20-CAG-…
AA …-met-gln-… …-met-(gln-gln-gln)20-gln-…
Genetická uniformita
Science.1983 Jul 29;221(4609):459-62.
The cheetah is depauperate in genetic variation.
O´Brien SJ, Wildt DE, Goldman D, Merril CR, Bush M.
• A sample of 55 South African cheetahs (Acinonyx jubatus jubatus) from two
geographically isolated populations in South Africa were found to be genetically
monomorphic at each of 47 allozyme (allelic isozyme) loci. Two-dimensional gel
electrophoresis of 155 abundant soluble proteins from cheetah fibroblasts also
revealed a low frequency of polymorphism (average heterozygosity, 0.013). Both
estimates are dramatically lower than levels of variation reported in other cats
and mammals in general. The extreme monomorphism may be a consequence of a
demographic contraction of the cheetah (a population bottleneck) in association
with a reduced rate of increase in the recent natural history of this endangered
species.
Monogenní nemoci - AR
• u heterozygotů s 1 mutovanou alelou stačí produkt k udržení
normální funkce
• velmi často enzymové defekty
• postižen je mutovaný homozygot (popř. sourozenci), heterozygotní
rodiče jsou přenašeči (asymptomatičtí) - riziko 0,50  0,50 = 0,25
• frekvence přenašečů nemoci v populaci >>> frekvence nemocných
• nejčastější AR nemocí u bělochů je cystická fibróza (f
nemocných 1/2000, f přenašečů 1/22)
• konsanguinita (příbuzní rodiče) a geneticky izolované populace
(např. Aškenazi židé – Tay-Sachsova choroba )
Monogenní nemoci - AR
• manifestní onemocnění u heterozygota je důsledkem:
o haploinsuficience - pro normální funkci je potřeba >50 % aktivního
genového produktu
o dominantě negativního efektu - syntéza abnormálního proteinu,
který “soutěží” s normálním a ovlivňuje fenotyp
o zesílení funkce (“gain-of-function”) - mutací je posílena přirozená
vlastnost proteinu
o ztráty heterozygotnosti (loss-of-heterozigosity, LOH) v
somatické buňce - např. familiární predispozice k nádorům v
důsledku mutací v supresorových genech (např. retinoblastom)
Cystická fibróza
• v zakavkazské populaci s incidencí 1: 3000 živě narozených dětí a
frekvencí přenašečů 1:25
• onemocnění multiorgánové, zasahuje různé orgány, plíce, pankreas,
trávící trakt, reprodukční orgány
• více než 30 mutací, které způsobují toto onemocnění
Důvody k vyšetření jsou:
• podezření na klinické onemocnění
• příbuzenský vztah rodičů
• opakované potraty
• léčená neplodnost
Cystická fibróza
• základní fyziologický defekt při tomto onemocnění je porucha v transportu
iontů chlóru, sodíku a vody přes apikální membránu specializovaných
epiteliálních buněk, který je regulován chloridovým kanálem (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator Protein = CFTR)
Cystická fibróza
Cystická fibróza
• deleční mutací genu produkujícího protein CFTR (chloridový ABC
transportér na buň. membráně) → nefunkční protein
• delece 3 bp v pozici 1652 až 1655 v exonu 10 (delece phe v kodonu
508)
ancestral mutant
DNA -TAG-AAA-CCA- -TAA-CCAmRNA
-AUC-UUU-GGU- -AUU-GGUAA
-ile-phe-gly- -ile-gly-
Metody léčby
Symptomatická
• substituční terapie - dodání proteinu, který je v daném
organismu defektní nebo zcela chybí (př. enzymopatie
hemofilie - dodání faktoru VIII)
• karenční terapie - vyloučení nebo omezení složky potravy,
která v důsledku defektu enzymu není odbourávaná (př.
fenylketonurie - potrava bez phe)
Kauzální
• genová terapie - náhrada mutovaného, nefunkčního genu
standardními, funkčními geny
Genová terapie
• zahrnuje všechny postupy, které využívají přenosu
genetického materiálu do buněk pacienta k léčebným
účelům
• metodologie GT je uplatnitelná tam, kde je známa
molekulární podstata nemoci
• vzhledem k tomu, že poznatků o patogenezi chorobných
stavů na molekulární úrovni přibývá, rozšiřuje se i okruh
indikací pro GT
• v nejbližších letech změní zásadním způsobem léčbu mnoha
lidských nemocí
Genová terapie
Využití při léčbě
• vrozených chorob – korekce abnormality (nemoci monogenní i
polygenní)
• i získaných chorob - jakákoliv manipulace s DNA, která příznivě
ovlivní průběh nemoci (zhoubné nádory, léčba kardiovaskulárních
a metabolických chorob, degenerativních nervových onemocnění,
AIDS, v transplantační medicína)
Principy
• nahrazení nefčního genu fčním (homologní rekombinace)
• oprava nefčního genu (cílené mutace)
• přenesení nového genu (terapeutický gen)
Genová terapie
Postup při genové terapii
• vytvoření genetické informace určené pro transport do
buněk
• vytipování cílových buněk
• vpravení vektoru (vektory = nosiče pro vpravení genetické
informace do cílových buněk)
Vlastnosti ideálního vektoru
• průnik do velkého počtu cílových buněk
• přenos genu v transkripčně aktivním stavu
• netoxický pro cílové buňky
• plazmidy, virové částice, liposomy
Genová terapie
Virové vektory
• interakce s receptory na povrchu cílových buněk
• vybavení regulačními elementy zajišťujícími účinnou expresi
transgenů
• integrace transgenu do buněčného genomu
• náročnější příprava (mimo jiné se musí se zbavit všech
virových genů, aby nebyly infekční)
• malý rozměr částic
• vyšší biologická rizika (hrozí nebezpečí rekombinace a vzniku
viru schopných replikace)
• nejčastěji používané virové vektory – retroviry (dělící se
bb.), adenoviry (začlení se i do nedělících se bb.), poxviry,
adeno-asociované viry (AAV) a herpetické viry
Genová terapie
Co je třeba znát před začátkem genové terapie?
• kompletní informace o defektním genu - umístění,
mechanizmus patologického účinku
• znalost přesné sekvence zdravého genu
• volba vhodného vektoru, vytipování cílových buněk
• souhlas pacienta
Genová terapie
• opravu, vložení, vyřazení genu lze provádět in vivo a ex vivo
• odběr bb. z pacienta -> kultivace in vitro> modifikace DNA
-> selekce -> proliferace selektovaných bb. -> přenos zpět
do pacienta
• geny lze do genomu začlenit v časné embryogenezi (léčba v
zárodečné linii)
• gen může být začleněn pouze do somatických bb., které
jsou nejvíce poškozené (v tomto případě se geneticky
opravená DNA nepředává následujícím generacím potomků)
Genová terapie
Monogenně podmíněná onemocnění teoreticky vhodná pro
genovou terapii
• Parkinsonova choroba (gen pro dopamin -> do bb. subst.
nigra)
• cystická fibróza (gen CFTR -> epitel v plicích, pankreatu
aj.)
• fenylketonurie (gen pro phenylalanin hydroxylázu - >
hepatocyty)
• hemofilie A, B (gen pro faktor VIII a IX -> hepatocyty)
• Duchennova svalová dystrofie (gen pro dystrophin -> svaly)
• α-,β-talasemie (gen pro α-,β-globin -> ery)
• srpkovitá anémie (gen pro β-globin -> ery)
Genová terapie
Cystická fibróza
• genová terapie i v prenatálním období
Monogenní nemoci - X-vázané
• ženy 3 genotypy, muži pouze 2
• X-vázané nemoci se manifestují u všech mužů, kteří zdědili
mutaci, a pouze u homozygotních žen
• hemofilie A
• Duchenneova muskulární dystrofie
• Wiskott-Aldrichův syndrom (imunodeficience)
Duchennova svalová dystrofie
• „frameshift“ mutace = posun
čtecího rámce v genu pro
protein dystrofin
ancestral mutant
DNA -CAC-TGT -CAC-TTG-T..mRNA
-GUG-ACA- -GUG-AAC-A..AA
-val-thr- -val-asn-
Duchennova
svalová
dystrofie
Komplexní nemoci
• multifaktoriální, multigenní
• roli hrají kombinace určitých genů a určitých faktorů zevního prostředí
• v klinické praxi často kolísá názor na výsledky genetických studií, které se
snaží odhalit genetický podklad komplexních nemocí, od neodůvodněného
očekávání nad nalezenými geny velkého účinku až po velkou skepsi
vzhledem k existenci genetického podkladu v populaci četných nemocí
(nad 1 %), jako je v kardiologii např. esenciální hypertenze
• pokud choroba má prokazatelně familiární výskyt, musíme očekávat podíl
genetického podkladu na její manifestaci
• své genetické pozadí mají i tak relativně vzdálené proximální fenotypy,
jako je např. kvalita života u nemocných s chronickým kardiovaskulárním
onemocněním
Každá choroba má nějaké genetické pozadí, jehož podíl na manifestaci
dané choroby je různý.
Komplexní nemoci
• neúplná penetrance patologického fenotypu
o u určité části osob, přestože zdědí nevýhodný genotyp (zde ve smyslu
souboru vícero genů) se patologický fenotyp nerozvine
• existence fenokopií
o patologický fenotyp může být přítomen u lidí, kteří nejsou nosiči
zmíněného genotypu
• genetickou heterogenitou (lokusovou a alelickou)
o klinický obraz není specifický, ale může se rozvinout v důsledku záměn v
genech ležících na různých lokusech (= lokusová heterogenita), v
jednotlivých genech může být přitom vícero mutací či polymorfizmů (=
alelická heterogenita)
• polygenní dědičností
o predispozice k rozvoji patologického fenotypu se zvyšuje pouze při
simultánním výskytu určitého souboru alel
• vysokou populační frekvencí alel zodpovědných za rozvoj patologického
fenotypu
o každá jednotlivá predisponující alela pravděpodobně není sama o sobě
výrazně patogenní
• spolupůsobením dalších mechanizmů přenosu
o mitochondriální dědičnost, imprinting
Komplexní choroby
• choroby, na jejichž vzniku a progresi
se podílí „komplex“ genetických,
epigenetických a vnějších faktorů
o fenotyp nevykazuje klasickou
mendelistickou dominantní či
recesivní dědičnost jako důsledek
změn v jediném lokusu (tzv.
jednolokusových)
• predisponující “geny” zvyšují
pravděpodobnost onemocnění, ale
nedeterminuje jednoznačně jeho
přítomnost
o je nutné spolupůsobení negenetických
faktorů (prostředí) = dieta, fyzická
aktivita, kouření, …. a interakcí genů
mezi sebou
• nejčastější komplexní nemoci
o diabetes (1. i 2. typu)
o dyslipidémie
o esenciální hypertenze
o alergie
Komplexní nemoci
Obezita – Hypotéza typu „thrifty genotype“
• V současné populaci jsou selektovány alely, které favorizují přírůstek váhy
a skladování tuků, aby byl zajištěn dostatek živin pro častá období
nedostatku potravy.
• Při konstantně vysoké nabídce potravy a poklesu fyzické aktivity tato
predispozice vede k pandemii obezity v rozvinutých zemích.
Genetické studie
• Základní debata nad genetickým podkladem nemocí logicky začíná
od strategie výběru tzv. kandidátních genů. Tato otázka je
podstatně jednodušší u mendelisticky děděných nemocí, kde se
změněná funkce jednoho genu snadněji identifikuje.
• Celogenomové asociační studie (GWAS = Genome-Wide
Association Study) vyhledávají polymorfizmus jednotlivých
nukleotidů nebo běžné genové variace, které se typicky chovají
jako ukazatelé genových oblastí s malým efektem u stoupajícího
rizika nemocí.
• Dalším významným momentem je výběr statistické metodologie,
která zhodnotí sílu asociace genů s chorobami. Možnosti jsou
v zásadě dvě: linkage (vazebná) analýza a asociační studie.
K detekci specifických genetických oblastí a genů, které se
účastní v transmisi nemoci, je v principu možné použít obě
metody.
Genetické studie
Kandidátní geny
• s intermediálním fenotypem
• s klinickou manifestací nemoci
• s klinickou závažností nemoci
• s odpovídavostí nemoci na léčbu
Linkage (vazebná) analýza
• testuje kosegregaci genového markeru a fenotypu nemoci v rodině
• marker a nemoc se v dané rodině mají vždy vyskytovat spolu
Genetické studie
Asociační studie
• vyšetřují souvýskyt markeru a nemoci na populační úrovni, tj. u
nepříbuzných jedinců, obvykle srovnáním frekvencí markerů u
nepříbuzných nemocných a kontrolních subjektů (studie case-control)
• statistickou sílu asociace je možno dále zvýšit obohacením o další kritéria,
jako např.:
o klinické subtypy nemoci (studie case-case)
o závažnost nemoci
o časný začátek nemoci
o rizikové faktory pro nemoc včetně pohlaví
o vhodné biologické znaky (např. plasmatické hladiny cytokinů při asociaci
genetických polymorfizmů v cytokinových genech; studie genotyp-fenotyp).
Klinická genetika
• zabývá se diagnostikou, léčením a prevencí genetických nemocí
• genetické poradenství
• vrozené vady - poruchy utváření orgánů, které vznikly v období
nitroděložního života, i poruchy funkční (např. duševní opoždění) a poruchy
na úrovni biochemické a molekulární (např. vrozené vady metabolizmu)
Skupina Příčina Zastoupení
Primárně (geneticky)
chromozomální
aberace
10 %
monogenní dědičnost 20 %
Sekundárně (prostředí) léky, infekce, záření 5 %
porodní poranění 12 %
infekce po narození 7 %
Neznámé
(multifaktoriální)
geny + prostředí 46 %
Klinická genetika
Prenatální diagnostika
• zahrnuje vyšetřovací postupy směřující k
vyhledávání statisticky významné odchylky ve
struktuře nebo funkci, která přesahuje hranice
fenotypové variability
• umožňuje v závažných případech ukončení
gravidity, u dalších je možno v předstihu
plánovat optimální perinatální péči
Rizikové faktory:
• věk matky v době porodu je vyšší jak 35 let
nebo součet věku rodičů nad 70 let
• pozitivní biochemický screening z krve matky
• ultrazvukový nález, který zvyšuje riziko
přítomnosti chromozomální aberace
(nahromadění tekutiny v podkoží, nepřítomnost
nosní kůstky, srdeční vada plodu aj.)
• přítomnost chromozomální aberace v rodině
Klinická genetika
Vyšetření karyotypu plodu
• invazivní metody - amniocentéza, biopsie choriových
klků, kordocentéza
• cytogenetické vyšetření - karyotypizace
• FISH – fluoresceční hybridizace in situ
o vazba denaturované sDNA se specifickou sondou
• AmnioPCR – genetické vyšetření plodu
o porovnání DNA markerů matky i plodu → stanovení
počtu jednotlivých chromozomů u plodu
o výsledek je následně potvrzen klasickým
cytogenetickým vyšetřením
o k dispozici je v současné době vyšetření 21.
chromozomu - amnioPCR, nebo sada vyšetřující
chromozomy 13, 18, 21, X a Y - tzv. multiamnioPCR.
Klinická genetika
Stanovení pohlaví plodu
• volné fetální DNA kolující v krvi matky
• neinvazivní s přesností ~98 %
• od 10. týdne těhotenství
• DNA plodu z venózní krve matky
• z klinického hlediska je určení pohlaví plodu důležité v případě rizika
nějaké genetické choroby vázané na určité pohlaví (např. hemofilie)
Preimplantační diagnostika
• metodu časné prenatální diagnostiky, která je vázána na techniky umělého
oplodnění, za účelem minimalizace chyby genetického vyšetření je třeba
k oplozování vajíček použít metody intracytoplazmatické injekce spermie
• buňky pro genetické vyšetření jsou odebírány z embrya nejčastěji ve
stadiu 8 buněk nebo blastocysty
Postnatální diagnostika
• např. trombofilie, celiakie, cystická fibróza…
DNA fingerprinting
Lidský genom
Lidský genom
Klinická genetika
Celiakie
• celoživotní autoimunitní onemocnění způsobené nesnášenlivostí lepku
(glutenu)
• lepek mění povrch sliznice tenkého střeva, mizí zde mikroklky a klky,
povrch tenkého střeva snižuje, s tím se zmenšuje jeho schopnost trávení a
vstřebávání živin
• příznaky: průjem, plynatost, křeče, pokles hmotnosti nebo únava, anémie
z nedostatku železa, zvracení, snížená chuť k jídlu, osteoporóza, zvýšená
kazivost zubů, bolesti kloubů, deprese
• od dětství, nebo později - po zátěži (nemoc, těhotenství)
• bezlepková dieta
Celiakie
Celiakie
Diagnostika
• stanovení autoprotilátek k tkáňové transglutamináze v krevním séru
• při pozitivním výsledku je indikována biopsie sliznice dvanáctníku u
nemocného, který konzumuje stravu s obsahem lepku
Cílený screening
• pro osoby s rizikovými chorobami
• s podezřelými nebo nespecifickými symptomy
• s autoimunními chorobami asociovanými s celiakií (T1DM…)
• u příbuzných jedinců s celiakií
Celiakie
• AD s neúplnou penetrancí
• Genetické vyšetření predispozičních HLA alel II. třídy kódujících
o heterodimer DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201 nebo
DQA1*02:01/DQB1*02:02)
o a heterodimer DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302)
• Heterodimer HLA-DQ2 se vyskytuje asi u 95 % pacientů s celiakií (jen
ve 20 % u kontrolních osob)
• Riziko pro jednotlivce spojené s přítomností heterodimeru HLA-DQ2 je
50× zvýšeno oproti průměrnému riziku v populaci.
• Menšina pacientů, kteří jsou HLA-DQ2 negativní, bývají pozitivní na HLADQ8,
často ještě ve spojení s alelou HLA-DRB1*04.
• Genetické vyšetření má vysokou negativní prediktivní hodnotu,
nepřítomnost predispozičních alel DQ2/DQ8 téměř s jistotou (99%)
vylučuje diagnózu celiakie.
• Oproti sérologickému vyšetření protilátek vykazuje menší výskyt falešně
negativních výsledků, zejména u dětí mladších 2 let a u pacientů na
bezlepkové dietě.
Poruchy metabolizmu
• Bílkoviny
• Sacharidy
• Tuky
• Makronutrienty
• Vitamíny a stopové prvky
• Poruchy výživy
• Poruchy příjmu potravy
Poruchy MTB
• porucha rovnováhy mezi tvorbou, vstřebáváním, ukládáním a
vylučováním určitých látek v organismu a zvýší se produkce
odpadních metabolitů
• přes 700 popsaných chorob
• etiologie - nejčastěji nedostatek některého enzymu, dysfunkcí
transportního proteinu či poruchou jiného proteinu souvisejícího
s některou MTB dráhou
• dědičnost - AR, GR, GD, mt
• klinika – nespecifická vs. specifická (př. zápach zpocených nohou
u pacientů s izovalerovou acidurií)
Patogeneze DPM
• DPM jsou choroby vznikající na molekulární
úrovni
• Příčinou DPM je změna genetické informace
(genu, DNA)→chybný přepis do
mRNA→chybná syntéza proteinu→protein o
změněné struktuře
• 1 gen kóduje syntézu 1 molekuly proteinu
Klasifikace DPM
1. Podle rychlosti nástupu klinických
příznaků
2. Podle jednotlivých metabolickcýh
systémů
3. Podle subcelulární lokalizace
změněného proteinu
4. Podle analytické metodiky používané
pro průkaz DPM
1. Podle rychlosti nástupu klinických
příznaků – onemocnění:
• Akutní metabolická
• S intermitentním průběhem
• Chronicky progredující
Akutní metabolická onemocnění
• Začátek: obvykle v časném novorozeneckém či
raném kojenecké období
• Projevy: respirační selhání, sepse, křeče,
poruchy vědomí, protrahovaná žloutenka,
rozvíjející se RDS či DIC atd.
• Příklady: poruchy metabolismu AMK,
galaktózy, ureageneze, organických kyselin,
βoxidace mastných kyselin
Metabolická onemocnění s chronickým
průběhem
• Charakteristika: střídání bezpříznakových
období s atakami, které se typicky objevují
po zátěži např. změna výživy (bílkovinná
zátěž), horečnaté období (zvýšená
energetická potřeba organismu v průběhu
katabolismu)…
• Příklady: pozdní formy deficitu OTC
(ornitintranskarbamyláza), některé
poruchy β oxidace MK
Chronicky progredující metabolická
onemocnění
• Charakteristika: zpočátku normální
psychomotorický vývoj se po určitém
období zastavuje případně dochází k
jeho regresi
• Příklady: střádavá onemocnění
(mukopolysacharidózy,
neurodegenerativní onemocnění…)
2. Podle jednotlivých metabolických
systémů – poruchy metabolismu
• aminokyselin
• sacharidů
• lipidů
• purinů a pyrimidinů
• vysokomolekulárních látek
• barviv atd.
3. Podle subcelulární lokalizace
změněného proteinu – DPM:
• cytosolové
• mitochondriální
• lysozomální
• peroxisomální
• Golgiho aparátu
• iontových kanálů atd.
Klinika DPM
• Projevy DPM – v kterémkoliv věku od
narození až do dospělosti
• Manifestace – pestrá, od mírných
chronicky probíhajících forem až po
akutní život ohrožující stavy
• Závažnost se odvíjí od stupně postižení
změněného proteinu ( např. aktivita
enzymu 0-20%)
Laboratorní nespecifické nálezy
• Acidóza ( např. laktátová při deficitu PDH)
• Alkalóza ( např. deficit OTC)
• Hypoglykémie
• Hyperamonémie
• Hypoketóza (s hypoglykémií u poruch βoxidace)
• Hyperketóza (u některých org. Acidurií)
• Hypourikémie/hyperurikémie (porucha met.purinů)
• Hypocholesterolémie/hypercholesterolémie
(deficit 7-dehydrocholesterolu tzv. Smith-LemliOpitzův
sy)
Laboratorní diagnostika DPM
1. Na úrovni metabolitů
2. Na úrovni enzymů
3. Na molekulární úrovni
1. Diagnostika na úrovni
metabolitů
• Charakteristika: prokazujeme změněnou
koncentraci nějakého metabolitu (substrát,
produkt, abnormní metabolit). Nejstarší,
nejjednodušší, nejrozšířenější.
• Užití: všude tam, kde defektním proteinem
je enzym či trasportní protein → v místě
metabolického bloku dochází k hromadění
substrátu a nedostatku produktu, případně k
tvorbě jiných metabolitů v důsledku aktivace
alternativních metabolických drah
• Materiál: sérum či plazma, moč, likvor, plná
krev v podobě suché krevní skvrny na
filtračním papírku
1. Diagnostika na úrovni metabolitů
• Vyšetřované metabolity: AMK, sacharidy,
oligosacharidy, glykosaminoglykany, puriny,
pyrymidiny,lipidy, steroidy atd.
• Používané laboratorní techniky:
chromatografie - papírová
- tenkovrstvá
- kapalinová (iontoměničová, vysokoúčinná
HPLC)
- plynová (s hmotnostní spektrometrií GC/MS)
elektromigrační techniky
- elekrtroforéza
- kapilární elektroforéza
tandemová hmotnostní spektrometrie MS/MS
2. Diagnostika na úrovni enzymů
• Charakteristika: prokazujeme sníženou aktivitu
postiženého enzymu. Vyšetření je náročnější
(ekonomicky nákladnější, často větší zátěž pro
pacienta – odběr materiálu).
• Užití: v prenatální diagnostice, pro potvrzení
příslušné DPM, obvykle mu předchází vyšetření
na úrovni metabolitů
• Materiál: leukocyty, erytrocyty a trombocyty
izolované z periferní krve, sérum nebo plazma,
kultura kožních fibroblastů, tkáň ze svalové či
jaterní biopsie
3. Diagnostika na molekulární úrovni
• Charakteristika: diagnostika na úrovni DNA
prokazuje přímo defektní gen. Ekonomicky
nejnákladnější, indikovat uvážlivě
• Užití: k definitivnímu potvrzení diagnózy tam,
kde tak nelze jednoznačně učinit na základě
vyšetření metabolitů či enzymů, dále v
genetickém poradenství
• Materiál: leukocyty z periferní krve, buňky z
plodové vody získané amniocentézou, buňky
choriových klků získané biopsií placenty
Léčba DPM
1. Na úrovni metabolitu
2. Na úrovni enzymu
3. Na buněčné úrovni
• Jediná kauzální léčba – na buněčné úrovni.
• Léčba symptomatická a podpůrná – zmírňuje
projevy, neodstraňuje příčinu.
1. Léčba na úrovni metabolitu
a) Omezení příjmu či vzniku toxických metabolitů
(např. dieta u PKU, galaktosémie, prevence
katabolismu u aminoacidopatií, org.acidurií)
b) Odstranění toxických metabolitů ( peritoneální
dialýza, hemodialýza,výměnná transfúze) a
využití alternativních metabolických drah (např.
podávání benzoátu u hyperamonémií)
c) Podávání metabolických inhibitorů ( např.
allopurinol při hyperurikémii )
d) Náhrada deficitních produktů ( např. argininu u
poruch močovinového cyklu, tyrosinu u PKU)
2. Léčba na úrovni enzymu
a) Aktivace enzymu dodávkou koenzymů ve
farmakologických dávkách ( např.
pyridoxinu u deficitu cystathionin β-
synázy)
b) Dodávka deficitního enzymu přímo –
enzymoterapie ( např. u Gaucherovy či
Fabryho choroby, některých typů
mukopolysachyridóz či glykogenóz)
3. Léčba na buněčné úrovni
• Genová terapie s virovými či nevirovými
vektory (zatím u žádné DPM není užívána
rutinně, má svá úskalí)
• Zvláštní postavení v léčbě pak zaujímá
transplantace orgánů a tkání ( např.
jater u tyrosinémie, ledvin u cystinózy,
kostní dřeně u adrenaleukodystrofie)
Příklady nejznámějších DPM
• Poruchy metabolismu AMK
• Organické acidurie
• Poruchy metabolismu sacharidů
• Poruchy metabolismu lipoproteinů
• Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů
• Poruchy metabolismu vysokomol. látek
AMK
incidence postižený enzym
hyperfenylalaninemie 1:6500 (ČR), 1:13 000 (svět)
fenylalaninhydroxyláza
(98 %), tetrahydrobiopterin
(2 %)
tyrozinemie I 1:100 000 (svět) fumarylacetoacetáthydroláza
tyrozinemie II vzácná tyrozinaminotransferáza
tyrozinemie III vzácná 4-hydroxyfenylpyruvát
dioxygenáza
alkaptonurie 1:100 000 - 1:1 000 000 (svět), 1:19 000 (Slovensko) homogentisát-1,2-dioxygenáza
homocystinurie 1-9:1 000 000 (svět) cystationin ß-syntáza
cystinurie 1:7000 (USA) defekt renálního transportu
některých aminokyselin
nemoc javorového sirupu 1:185 000 dehydrogenáza větvených
alfaketokyselin
izovalerová acidemie 1:230 000 (svět) isovaleryl-CoA dehydrogenáza
glutarová acidurie 1:40 000 (běloši) glutaryl-CoA dehydrogenáza
metylmalonová acidurie vzácná metylmalonyl-CoA mutáza
propionová acidemie vzácná propionyl-CoA karboxyláza
poruchy cyklu močoviny 1:30 000 (svět)
Aromatické AMK – schéma přeměny
Hyperfenylalaninémie/ fenylketonurie
• Charakteristika: nedostatečná přeměna Phe
na Tyr
• Příčina:
1) Deficit fenylalaninhydroxylázy
2) Porucha metabolismu koenzymu
tetrahydrobiopterinu
• Výskyt: asi 1:10 000, patří mezi nejčastější
DPM
• Existuje novorozenecký screening- u nás od
r. 1975 celoplošně – Guthrieho test
Odběr krve na novorozenecký
screening
Klinika, diagnostika a terapie PKU
• Klinika: u neléčených PMR, epilepsie, ekzém,
nízké IQ. Postižené děti-světlé vlasy, modré
oči, bledá pokožka, typický je zápach moči po
myšině.
• Diagnóza: potvrzena kvantitativním
stanovením Phe ze séra, lze potvrdit
vyšetřením na molekulární úrovni
• Terapie: dietní – omezení příjmu Phe
(vynechání přirozených bílkovin, náhrada
směsmi esenciálních AMK bez Phe). Terapie
celoživotní, do 15 let přísná, stejně tak u žen v
prekoncepčním období a v těhotenství
Hypertyrosinémie
• Charakteristika: heterogenní skupina
dědičných onemocnění, u kterých vázne
přeměna tyrosinu
• Příčina: deficit fumarylacetoacetázy (typI)
nebo tyrosinaminotransferázy (typII)
• Klinika u typu I:
a) akutní forma-u kojenců- zvracení, poruchy
růstu, žloutenka, hypoglykémie,koagulopatie,
sepse, vitamin D rezistentní rachitis
b) chronická forma-děti školního věkuzvětšení
jater, poruchy růstu, tubulární
dysfunkce, Ca jater
Hypertyrosinémie
• Diagnostika:vysoká hladina Tyr v krvi, vysoký
AFP, v moči tyrosylurie, průkaz metabolitu
sukcinylacetonu. Je možná diagnostika na
molekulární úrovni
• Terapie:dieta s omezením Phe a Tyr málo
úspěšná, podává se preparát NTBC, který
inhibicí fenylpyruvátdioxygenázy zabraňuje
tvorbě toxických produktů. Transplantace
jater indikována.
Alkaptonurie
• Charakteristika:nedostat.přeměna Phe a Tyr
• Příčina:deficit homogentisátdioxygenázy v
ledvinách a játrech → hromadí se kyselina
homogentisová a její polymer ochronotický
pigment zejména v pojivových tkáních
(ochronóza)
• Výskyt: relativně vzácná, na Slovensku
častá, asi 1:19 000, nejvyšší incidence na
světě
• Diagnostika: průkaz kys.homogentisové v
moči,klinika,diagnostika na molekulární úrovni
je možná
Alkaptonurie
• Klinika: závisí na věku pacienta, od narození
tmavá barva moče, později projevy ukládání
ochronotického pigmentu do sklér, chrupavek
ušních a kloubních, zelenomodré zbarvení
podpaží, ušního mazu. Nejzávažnější je
artropatie.
• Terapie: není známá, jen omezení přísunu
bílkovin, šetření kloubního aparátu
AMK s rozvětveným uhlíkatým
řetězcem
Leucinóza=nemoc javorového sirupu=MSUD
• Příčina: deficit dekarboxylázového systému
větvených AMK (valin, leucin,
izoleucin)→hromadění jejich oxokyselin v
organismu
• Klinika:krátce po narození metabolická acidóza,
letargie, křeče, kóma. Typický zápach moče po
javorovém sirupu, karamelu, Maggi koření
• Diagnostika: vysoká hladina Leu,Val, Isoleu v
séru i moči, kde rovněž přítomen alloisoleucin
• Terapie: symptomatická úprava vnitřního
prostředí, chronicky omezení přísunu bílkovin s
adekvátní náhradou AMK bez Leu,Val, Isoleu
Poruchy AMK močovinového cyklu
Charakteristika: skupina několika DPM,
společným
projevem je zvýšená hladina amoniaku v důsledku
jeho sníženého odbourávání či zvýšené produkce
→ ireparabilní poškození mozku
• Hyperamonémie typ I
• Hyperamonémie typ 2
• Citrulinémie
• Argininjantarová acidurie
• Hyperornitinémie
• Hyperamonémie z deficitu resyntézy NH3
AMK močovinového cyklu
Hyperamonémie typ I
• Příčina: deficit karbamoylfosfátsyntetázy
• Klinika. Akutní příznaky intoxikace amoniakem,
zvracení, porucha vědomí, příznaky se objevují
krátce po narození, zhoršení po začátku
kojení(přísun bílkovin)
• Terapie: intenzivní, úprava vnitřního
prostředí, omezení přísunu bílkovin, dialýza k
odstranění amoniaku, detoxikace podáním
benzoanu sodného
• Dědičnost: AR
Hyperamonémie typ II
• Příčina:deficit
ornitinkarbamoylfosfátsyntetázy (OTC)
• Klinika: obdobně jako u typu I (akutní průběh
jen u chlapců, dívky jsou heterozygotkymohou
mít neurol. příznaky)
• Dědičnost: GR
• Diagnostika: hyperamonémie, v moči vysoká
koncentrace kyseliny orotové, v likvoru vysoký
glutamin
Citrulinémie
• Příčina: deficit argininsukcinátsyntetázy
• Diagnostika: zvýšený amoniak, v séru i moči
zvýšený citrulin
• Klinika: závisí na stupni postižení, průběh
akutní až chronický, projevuje se odmítáním
stravy, poruchy svalového tonu, křeče, koma
• Dědičnost: AR
• Terapie: identická jako v předchozích
případech, omezení bílkovin
Organické acidurie
• Charakteristika: skupina těžkých DPM s
obvykle akutním průběhem, provázené
metabolickou acidózou
• Patogeneze: porucha metabolismu AMK,
mastných kyselin či sacharidů v důsledku
snížené aktivity některého z enzymů
event.kofaktoru enzymu, v důsledku chybné
funkce respiračního řetězce či
elektrotransportních systémů→akumulace
organických kyselin v organismu
• Klinika: neurologické příznaky ( poruchy
vědomí, křeče, změny svalového tonu),
poruchy vnitřního
prostředí(metabolic.acidóza, hypoglykémie)
Dikarboxylová acidurie
• Příčina: deficit enzymu acyl-CoA
dehydrogenáz o středně dlouhých
řetězcích, který se účastní β oxidace
mastných kyselin→nedostatečná tvorba
ketolátek v játrech jako alternativního
zdroje energie pro mozek, kosterní a
srdeční sval při nedostatku glukosy
• Klinika: spavost, letargie, křeče,
bezvědomí, zvětšená játra, obvykle v
atakách při vyčerpání zásob glukosy (
hladovění, infekce, horečka)
• Laboratorní diagnostika: hypoglykémie pod
2,5 mmol/l bez ketózy!, vysoké hladiny
dikarboxylových kyselin v krvi i moči
Methylmalonová acidurie
(ketotická hyperglycinémie)
• Příčina: deficit některého z enzymů
methylmalonyl-CoA-mutázy, methylmalonylCoA-racemázy,
deficit v syntéze
deoxyadenosylkobalaminu nebo
methylkobalaminu
• Klinika: závisí od tíže enzymatického
deficitu akutní u novorozenců či mírnější u
starších dětí, zvracení, PMR, poruchy
vědomí, ketonurie s těžkou acidózou, kóma,
anémie
• Diagnostika: v séru i moči methylmalonát,
3-hydroxybutyrát, 3-hydroxypropionát,
zvýšený glycin
Izovalerová acidurie
• vylučování karboxylových kyselin v moči
• neschopností organismu zpracovávat leu díky deficitu isovalerylCoA
dehydrogenázy
• projev – metabolická ketoacidóza → zápach zpocených nohou u
pacientů, dehydratace, neprospívání…
• léčba – prevence katabolických stavů, supl. gly a karnitin, dieta
• diagnostika – prenatální - analýzou isovalerylglycinu v amniové
tekutině a/nebo enzymatickou analýzou v choriových klcích
Poruchy metabolismu sacharidů
Galaktosémie
• Laktóza→galaktóza + glukóza
• Typy galaktosémie:
1.Z deficitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy
2.Z deficitu galaktokinázy
3.Z deficitu galaktózo-4-epimerázy
• Klinika: rozmanitá, od benigního průběhu u deficitu
epimerázy, přes kataraktu u deficitu galaktokinázy
až po život ohrožující formu u deficitu transferázy
( tzv.klasická galaktosémie). Přetrvávající
žloutenka po narození, zvracení, hypoglykémie…
• Diagnóza: TLC, potvrzení cíleným enzymatickým
vyšetřením v erytrocytech, DNA analýza možná
• Terapie: bezlaktózová a bezgalaktózová dieta(bez
mléka)
• Dědičnost: AR
Poruchy metabolismu fruktózy
• Typy:
1.Hereditární intolerance fruktózy z deficitu
aldolázy-závažné onemocnění GIT, hypoglykémie,
odpor k ovoci, anorexie, zástava růstu
2.Esencialní fruktosurie-benigní odchylka, není
hypoglykémie
3.Intolerance fruktózy z deficitu fruktóza-1,6difosfatázy-hypoglykémie,
laktátová acidóza
• Diagnostika: fruktosurie-pozitivní redukční!!!
zkouška na cukry ( ne na glukózu!), albuminurie,
hyperaminoacidurie
• Terapie: vyloučení fruktózy ze stravy
• Dědičnost: AR
Vyšetření sacharidů metodou TLC
Pozitivní nález fruktózy a
galaktózy v moči
Pozitivní nález galaktózy v séru i
moči
Glykogenózy
• Charakteristika: skupina asi 10 DPM, jimž je
společný deficit některého enzymu, který se
uplatňuje při syntéze či odbourávání glykogenu
• Typy:
GSD 1a- Gierke - jaterní
GSD 2 - Pompe-generalizovaná
GSD 3 - Cori-jaterní
GSD 4 - Anderson-generalizovaná
GSD 5 - McArdle-svalová
GSD 6 - Hers atd.-jaterní
• Diagnostika: vyšetření defektního enzymu po
svalové či jaterní biopsii, případně zátěžové testy
Glykogenózy
• Klinika: jaterní – hepatomegalie, hypoglykémie,
hyperlaktacidémie,dyslipidémie. Svalové-svalová
slabost, zvýšená únavnost,bolesti svalů, nejsou
hypoglykémie, není hyperlaktacidémie, je vyšší
CK, ALT, AST , s postižením myokardu –
hypertrofická kardiomyopatie
• Terapie: většinou jen symptomatická
• Dědičnost: AR, jen typ IX vázaná na X-
chromozom
Diabetes mellitus
• absolutní nebo relativní nedostatek inzulínu
• zvýšená koncentrace glukózy v krvi (hladina glykémie)
• T1DM, T2DM, gestační DM, LADA, MODY
• Sekundární komplikace DM – neuropatie, retinopatie, nefropatie,
vaskulární poruchy (poruchy mikro a makrocirkulace – diabetická
noha), parodontitida
T1DM (IDDM)
• polygenní autoimunitní choroba, absolutní nedostatek
inzulínu, juvenilní (v 15 letech)
• genetická predispozice kombinovaná s: virová infekce,
toxiny, stres (několik let, 5−10 % nepoznaných diabetiků)
• B-lymf označí svými protilátkami β-buňky slinivky břišní
jako cizorodou část těla (= autoantigen), čímž je
nastartována imunitní reakce. T-lymf, makrofágy a
cytokiny takto označené buňky bezhlavě ničí.
• insulitis (lymfocytová infiltrace ostrůvkových buněk,
zánět). Insulitida snižuje počet funkčních β-buněk v
pankreatických buňkách - poruchy syntézy a sekrece
inzulínu.
T2DM (NIDDM)
• multifaktoriální choroba – dědičné predispozice a faktory
vnějšího prostředí (obezita, stres…)
• kombinace inzulínové rezistence a relativního nedostatku inzulínu
(abnormální inzulínové receptory, protilátky proti inzulínu)
• rezistence na působení inzulínu: snížený počet plazmatických
membránových receptorů na cílových buňkách, postrecepční
blokáda nitrobuněčného metabolizmu glukózy (snížený počet
receptorů, snížená afinita; snížená aktivita komplexu; abnormální
převod signálu nebo abnormální fosforylační reakce pro
nadměrnou tvorbu TNF-α).
• postupná ztráta schopnosti β-buněk reagovat na glukózu,
rezistencí na inzulín, dysregulace produkce glukózy v játrech
T1DM T2DM
Věk obvykle pod 30 obvykle nad 30
Častost (% všech diabetiků) 10−20 % 80−90 %
Vznik symptomů akutní nebo subakutní pomalý
Obezita není obvyklá velmi častá
Vyvolávající faktory
změněná imunitní reakce po
virové infekci
obezita, těhotenství,
stres
Obsah pankreatického insulinu nepřítomen nebo stopy nízký, normální, vysoký
Glukagon v plasmě
vysoký, ale potlačitelný
insulinem
vysoký, ale rezistentní
na insulin
Protilátky proti pankreatickým
ostrůvkům
přítomny u 85 % případů méně než u 5 %
Primární rezistence na insulin minimální obvykle výrazná
Odpověď na léčení insulinem +++ + až Odpověď
na dietní léčbu
samotnou
nepatrná
vždy přítomna, ale
různého stupně
Odpověď na léčbu perorálními
antidiabetiky
nepřítomná přítomná
Obvyklé akutní komplikace ketoacidóza hyperosmolární kóma
Sdružení s HLA ano ne
Dědičné poruchy metabolismu lipoproteinů
• Charakteristika: vznik v důsledku zvýšené
syntézy nebo sníženého odbourávání
liporpteinových částic
• Typy: dříve klasifikace dle Fredricksona,
dnes členění na
1.Familiární hypercholesterolémie
2.Familiární defekt apolipoproteinu 100B
3. Polygenní hypercholesterolémie
4.Familiární smíšená hyperlipidémie
5.Familiární hypertriacyglycerolémie
• Incidence: vysoká (1:400)
• Dědičnost: převážně AD, proto tak časté
Familiární hypercholesterolémie
• Charakteristika: v důsledku deficitního LDL
receptoru izolované zvýšení celkového
cholesterolu bez zvýšení TGL. Hodnoty TCh 7-
10mmol/l u heterozygotů, u homozygotů přes
20 mmol/l.
• Klinika: velmi časné aterosklerotické změny,
šlachové a kožní xantomy, arcus lipoides
cornae, ICHS, IM v mládí u homozygotů, u
heterozygotů do 50 let.
• Diagnostika: klinika, biochemické vyšetření
tukového spektra, molekulárně genetické
vyšetření
• Terapie: nízkocholesterolová dieta, statiny
Poruchy metabolismu purinů a
pyrimidinů
• Charakteristika: heterogenní skupina
onemocnění popsaná teprve v nedávné době,
příčinou deficit některého z enzymů
purinového či pyrimidinového metabolismu
• Klinika: různorodá, projevy neurologické,
imunohematologické, metabolické, průběh
akutní, intermitentní až chronický,
závažnost benigní až život ohrožující
• Diagnostika: hladina kyseliny močové v krvi
a moči, hematologické vyš. (megaloblastová
anémie), vyšetření purinových a
pyrimidinových metabolitů v krvi a moči
metodou HPLC, stanovení aktivity
dotčených enzymů v erytrocytech či
leukocytech, u některých možné
molekulárně genetické vyšetření
Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů-
pokračování
• Typy: příklady
1.Leschův-Nyhanův sy-deficit hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy-dnavý
syndrom, urolitiáza
2.Deficit adenosindeaminázy-sy těžkého kombinovaného
imunodeficitu
3.Deficit xantinoxidázy-xantinurie, moč. kameny
4.Orotové acidurie-PMR, těžká hypochromní anémie
• Léčba: symptomatická, podávání allopurinolu snižuje
následky vysoké hladiny kyseliny močové (dnavý
syndrom), dieta s nízkým obsahem purinů (masové
vývary, vnitřnosti, černý čaj, Maggi koření…)
Poruchy metabolismu
vysokomolekulárních látek
• Charakteristika: nesourodá skupina chorob
vzniklých v důsledku deficitu některého z
lysozomálních enzymů, resp. jejich aktivátorů
či inhibitorů s následným hromaděním
typických metabolitů→střádání→střádavé
choroby=tesaurismózy
• Typy:
1.Mukopolysacharidózy
2.Oligosacharidózy
3.Gangliosidózy atd.
Mukopolysacharidózy
• Klinika: po relativně dlouhém bezpříznakovém
období se objevuje kraniofaciální dysmorfie,
PMR,
hepatosplenomegalie,kardiomyopatie,poruchy
růstu, poruchy chování atd.
• Charakteristika: dochází ke střádání
glykosaminoglykanů=mukopolysacharidů
(chondroitinsulfát,heparansulfát,dermatan-
sulfát,keratansulfát).
• Diagnostika: zvýšené vylučování GAG v moči,
elektroforétou vyšetříme spektrum GAG,
definitivní dg. založena na průkazu enzymového
deficitu v leukocytech či fibroblastech, u
některých typů možná molekulárně genetická
diagnostika
Další DPM
• DPM mitochondriálního metabolismu
( mitochondrie dodávají buňkám energii činností cca
50 enzymů – nejdůležitější pyruvátdehydrogenázový
komplex, enzymy respiračního řetězce a cyklu
trikarboxylových kyselin)-deficit →nedostatečný
energetický metabolismus
• DPM peroxisomu ( např. Zellwegerův sy-deficit
βoxidace velmi dlouhých MK=VLCFA)
• DPM mědi, zinku, železa ( např.Wilsonova
choroba-hepatolentikulární degenerace-v krvi nízká
hladina Cu a ceruloplasminu, vylučování Cu močí
vysoké, ukládání mědi v jatrech a pak prakticky všude
v org.)
Vitamíny rozpustné v tucích
Název DDD Zdroj Význam Projevy nedostatku
Vitamin A (retinol,
axeroftol)
1,8 až 2
mg
mléčný tuk, žloutek, játra,
rybí tuk i maso, zdrojem
provitamínů (karotenů) je
barevná zelenina (mrkev)
zajišťuje vidění - tvoří oční purpur,
podílí se na tvorbě bílkovin v kůži a ve
sliznicích
šeroslepost až slepota, rohovatění kůže a sliznice,
ucpávání vývodů žláz, postižení skloviny a
zuboviny
Vitamin D
(vitamin anti-
rachitický)
0,15 mg
rybí tuk, v malém množství
vzniká v kůži po ozáření UV
paprsky, banány
podílí se na řízení metabolismu Ca a P
v těle
organismus ztrácí Ca a P, a snaží se jej nahradit z
kostí - za vývoje vzniká křivice, v dospělostí
měknutí kostí, ovlivňuje plod matky
Vitamin E
(tokoferol)
5 - 30 mg) obilné klíčky
podporuje činnost pohlavních žláz a
správný průběh těhotenství
některé gestační poruchy
Vitamin K (vitamin
antihemor-
rhagický)
1 mg
listová zelenina, kvasnice, v
tlustém střevě je tvořen
činností mikroorganismů
(Bakterium coli)
oxidoredutasa, významný pro tvorbu
protisrážlivé látky protrombinu
krvácení do tkání a tělesných dutin, krvácení
mozku může být příčinnou smrti
Vitamíny rozpustné ve vodě
Název DDD Zdroj Význam Projevy nedostatku
Vitamin B1 (thiamin,
aneurin)
1,5 mg
obiloviny (zejm. klíčky),
játra, vepřové maso
zasahuje především do metabolismu
cukrů, zejména v centrálním nervstvu
a ve svalech, podporuje činnost
trávicího ústrojí
zvýšená únava, sklon ke křečím svalstva, srdeční
a trávicí poruchy, dispozice k zánětům nervů až
onemocnění beri-beri
Vitamin B2
(riboflavin,
laktoflavin)
1,8 mg mléka, maso, kvasnice
jako účinná složka žlutého dýchacího
fermentu je v každé buňce, kde se
účastní oxidací živin
zardělost a palčivost jazyka, zduření rtů, bolavé
ústní koutky, poruchy sliznice hrtanu a hltanu
Vitamin B5 (kyselina
pantotenová)
7 - 10 mg
játra, kvasnice, hrách, maso,
ryby, mléko, vejce
má účast v oxireduktasách a umožňuje
syntézu bílkovin, jako koenzym A má
centrální postavení v metabolismu
různé degenerace, u člověka pálení chodidel
Vitamin B6
(pyridoxin)
2 mg
kvasnice, obilné klíčky, maso,
mléko, luštěniny
podporuje účinek vitaminů B2 a B1
pomalé hojení zánětů, zhoršená regenerace
sliznic
Kyselina nikotinová
(vitamin PP, niacin)
15 - 20 mg
játra, ledviny, maso,
kvasnice, houby
klíčová pro syntézu ribonukleových
kyselin a bílkovin
záněty kůže, celková sešlost, poškození mozku
Kyselina listová
(folová)
0,5 - 1 mg listová zelenina, játra
zasahuje do metabolismu aminokyselin,
je nutná pro tvorbu červených krvinek
chudokrevnost
Vitamin B12
(kobalami)
1 mg játra, maso, činnost bakterií nutný pro udržení normální krvetvorby perniciosní anémie
Vitamin C (kyselina
askorbová)
50 - 70 mg syrové ovoce a zelenina
katalyzuje oxidaci živin, udržuje dobrý
stav vaziva a chrupavek, podporuje
tvorbu protilátek
únava, snížená odolnost proti nakažlivým
nemocem, krvácení, vypadávání zubů, při
avitaminose smrtelné onemocnění - kurděje
Biotin (vitamin H)
0,15 - 0,3
mg
kvasnice, játra, ledviny, k
úhradě přispívá biosyntéza
ve střevě
je ve všech živočišných buňkách,
podporuje jejich růst a dělení
záněty kůže, atrofie papil jazyka, únavnost,
deprese, svalové bolesti, nechutenství
GMO produkující vitamíny
GM rostliny s „přidanou hodnotou“
"Zlatá rýže" (zrna rýže žlutou barvu )
rýže obsahující beta-karoten -výchozí látka pro tvorbu vitamínu A
1999 - švýcarští a němečtí vědci
Výhody : Levná a výnosná tvorba plodiny, která napomáhá lidskému
zdraví.
Betakaroten - působí antioxidačně, chrání tělní buňky, sliznice a kůži,
ochrana před UV zářením.,
obrana proti nádorům, infekčním chorobám, dně a překyselení
organismu,
nezbytný pro správnou funkci zraku.
Nová zlatá rýže - původní zlatá rýže -1,6 mikrogramu provitaminu A/1
gram rýže
nyní - 37 mikrogramů provitaminu.
Arabidopsis thaliana - zvýšení obsahu vitaminu C o 100 %.
"Chemické továrny"
GM mikroorganismy produkující vitamíny B2 a B12, E , A, C
Výhody: rychlý růst, nenároční kultivace, " environmentally friendly" (minimum
energie a odpadu, větší výtěžky)
Makronutrienty
Mikronutrienty
Poruchy příjmu potravy
• hladovění/hyponutricie
• Malnutricie – kwashiorkor a marasmus
• kachexie
• psychická onemocnění
- mentální anorexie
- bulimiie (přejídání a následné
vyzvracení potravy)
- záchvatová přejídání (přejídání
způsobené stresem)
• obezita
energetická rezerva (tuk) u štíhlého člověka
(tj.tuk pod 20% na cca 2-3 měsíce
biochemická charakteristika hladovění:
-glukagon + (pokles sekrece inzulínu)
- vyčerpání zásob jaterního gykogenu za 12-14h
- vzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, glukokortikoidů
- zvýšená glukoneogeneze
-zvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (metabolická acidóza)
-bílkoviny se relativně šetří, pokud je normální fyzická aktivita