8 Klin Onkol 2020; 33(1): 8– 10
PŘEHLED
Nežádoucí účinky a efekt imunoterapie
Side Effects and Efficacy of Immunotherapy
Fiala O.1,2
, Šorejs O.1,2
, Šustr J.1
, Fínek J.1
1 
Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň
2 
Biomedicínské centrum LF UK v Plzni
Souhrn
Východiska: Moderní imunoterapie založená na tzv. checkpoint inhibitorech představuje inovativní
léčbu, která se již běžně uplatňuje v léčbě řady malignit a u mnoha dalších je cílem
různě pokročilého klinického výzkumu. Nejčastěji jsou zde využívány monoklonální protilátky
proti CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) a PD-1 (programmed cell death-1) nebo
PD-L1 (programmed cell death-1 ligand). Specifikem této léčby jsou nežádoucí účinky, které
se svým charakterem blíží autoimunitním onemocněním. V poslední době narůstají důkazy
o tom, že výskyt ně­kte­rých nežádoucích účinků imunoterapie je asociován s příznivým efektem
této léčby. Cíl: Cílem této přehledové práce bylo sumarizovat dosavadní poznatky o asociaci
výskytu nežádoucích účinků checkpoint inhibitorů s efektem této léčby. Závěr: Souvislost mezi
efektem imunoterapie a výskytem nežádoucích účinků byla zjištěna v řadě studií. Nejlépe byla
dokumentována u pacientů s maligním melanomem, nemalobuněčným karcinomem plic a renálním
karcinomem. Většina publikovaných studií je limitovaná relativně nízkým množstvím
pacientů a retrospektivním designem. Stále zde tedy zůstává velké množství nezodpovězených
otázek.
Klíčová slova
imunoterapie – checkpoint inhibitory – nežádoucí účinky – efekt
Summary
Background: Modern immunotherapy based on immune checkpoint inhibitors is an innovative
treatment, which is already used in the treatment of a number of malignancies, and many
other checkpoint inhibitors have been investigated in clinical trials. Monoclonal antibodies
against CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) and PD-1 (programmed cell death-1) or
PD-L1 (programmed cell death-1 ligand) are the most commonly used agents. The side effects
of these treat­ments are similar in nature to those of autoimmune diseases. Recently, increasing
evidence has indicated that some adverse effects of immunotherapy are associated with the
beneficial effect of this treatment. Purpose: The aim of this review was to summarize current
knowledge of the association between the adverse effects of checkpoint inhibitors and the
outcomes of patients treated with this therapy. Conclusion: The association between the effect
of immunotherapy and the occurrence of adverse reactions has been identified in a number
of studies. It has been best documented in patients with malignant melanoma, non-small
cell lung cancer, and renal cell carcinoma. Many studies published so far are limited by the
relatively low number of patients and their retrospective design, leaving many questions still
unanswered.
Key words
immunotherapy – checkpoint inhibitors – side effects – efficacy
Práce byla podpořena Národním programem
udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaným
MŠMT ČR; projektem„Centrum klinické a experimentální
jaterní chirurgie, UNCE/MED/006“
poskytovaným MŠMT ČR; programem rozvoje
vědních oborů Univerzity Karlovy (Progres
Q39); projektem „Aplikace moderních technologií
v medicíně a průmyslu“ reg. č.: CZ.02.
1.01/0.0/0.0/17_048/0007280 financovaného
z EFRR.
This work was supported by the National Sustainability
Program I (NPU I) Nr. LO1503 provided by
the Ministry of EducationYouth and Sports of the
Czech Republic and by the Charles University Research
Fund (Progres Q39) and by the European
Regional Development Fund-Project„Application
of Modern Technologies in Medicine and Industry”(No.
CZ.02.1.01/0.0/0.0/17_048/0007280).
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem
studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential
conflicts of interest concerning drugs, products,
or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do
bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript
met the ICMJE recommendation for biomedical
papers.

doc. MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D.
Onkologická a radioterapeutická
klinika
LF UK a FN Plzeň
alej Svobody 80
304 60 Plzeň-Lochotín
e-mail: fialao@fnplzen.cz
Obdrženo/Submitted: 3. 11. 2019
Přijato/Accepted: 8. 12. 2019
doi: 10.14735/amko20208
Nežádoucí účinky a efekt imunoterapie
Klin Onkol 2020; 33(1): 8– 10 9
Úvod
Moderní imunoterapie založená na
blokádě kontrolních bodů imunity,
tzv. checkpoint inhibitorech (immune
checkpoint inhibitor – ICI), představuje
inovativní léčbu, která v současné době
doslova hýbe světem onkologie. Nejčastěji
jsou zde zkoumány monoklonální
protilátky proti CTLA-4 (cytotoxic
T-lymphocyte antigen-4) a  PD-1  (programmed
cell death-1) nebo PD-L1 (programmed
cell death-1  ligand). V  současné
době máme k dispozici již celou
řadu těchto preparátů, které v klinických
studiích prokázaly svou účinnost u různých
malignit. Mnohé z nich již nalezly
své pevné místo v běžné klinické praxi,
jiné jsou zatím v různě pokročilé fázi klinického
zkoušení. Mezi dia­gnózy, kde se
léčba ICI již dobře etablovala a je běžně
využívána i v našich podmínkách, patří
zejména maligní melanom, nemalobuněčný
karcinom plic a renální karcinom.
Z dalších malignit, u kterých tato léčba
prokázala účinnost nebo probíhají klinické
studie s nadějnými výsledky, lze
uvést např. uroteliální karcinom, malobuněčný
karcinom plic, dlaždicobuněčný
karcinom hlavy a krku, karcinom
žaludku, karcinom prsu, také ně­kte­ré hematoonkologické
malignity mimo solidní
nádory. Na rozdíl od chemoterapie
nebo cílené léčby má imunoterapie někte­rá
specifika, co se týče charakteru léčebné
odpovědi a nežádoucích účinků.
Překonání imunotolerance vůči nádoru
může být provázeno nežádoucím porušením
imunotolerance vůči „normálním
tkáním“. Důsledkem toho je pak vznik
nežádoucích účinků, které se svým charakterem
blíží autoimunitním onemocněním
(immune related adverse effect –
irAE). Tyto irAE jsou pro imunoterapii do
značné míry typické. Obecně je možné
je rozdělit na orgánově specifické a orgánově
nespecifické nebo podle doby
výskytu na časné a pozdní. Nežádoucí
účinky mohou vést k poškození jakéhokoliv
orgánu, vč. kůže, střev, jater, ledvin,
očí, endokrinních žláz, srdce, svalů,
centrálního nebo periferního nervového
systému.
V poslední době narůstají důkazy
o tom, že výskyt ně­kte­rých irAE je asociován
s příznivým efektem terapie a ve
výsledku s přežitím takto léčených pacientů.
Tento efekt je zatím nejlépe zdokumentován
u  pacientů s  maligním
melanomem, nemalobuněčným karcinomem
plic (non-small cell lung cancer
– NSCLC) a renálním karcinomem, tedy
u dia­gnóz, kde jsou s imunoterapií největší
zkušenosti.
Maligní melanom
Souvislost mezi irAE a  účinností ICI
byla poprvé popsána u pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastatickým
maligním melanomem, ačkoliv
publikovaná data týkající se léčby ipilimumabem
a  PD-1  inhibitory nejsou
zcela konzistentní.
První retrospektivní analýza pacientů
léčených ipilimumabem (n = 56), kterou
publikovali Attia et al, ukázala, že u 36 %
pacientů s irAE stupně 3–4 byla zaznamenána
léčebná odpověď, oproti tomu
u pacientů bez nebo s nízkým stupněm
irAE bylo dosaženo léčebné odpovědi
jen u 5 % [1]. Tyto výsledky následně potvrdila
kombinovaná analýza dvou klinických
studií (n = 139), která ukázala, že
irAE libovolného stupně u pacientů léčených
ipilimumabem byly významně spojené
s  pravděpodobností léčebné odpovědi
(p = 0,0004), a bylo pozorováno
výrazně delší trvání dosažené odpovědi
u pacientů s irAE stupně 3–4 oproti pacientům
s irAE nízkého stupně (34 vs.
11 měsíců) [2]. Studie dále ukázala, že tr-
váníléčebnéodpovědinebylonegativně
ovlivněno nutností užívání vysokých
dávek kortikosteroidů k řešení nežádoucích
účinků [2]. Ně­kte­ré studie ukázaly
význam zejména kožních irAE. Významnou
asociaci přežití pacientů a vzniku vitiliga
ukazují výsledky metaanalýzy studií
u pacientů léčených ipilimumabem,
kde bylo vitiligo spojeno s delším přežitím
bez progrese (progression-free survival
– PFS) i celkovým přežitím (overall
survival – OS) (HR 0,51; p = 0,005 a HR
0,25; p = 0,003) [3]. V minulosti byly podobné
výsledky zaznamenány u  pacientů
s melanomem léčených vysoce
dávkovaným interferonem nebo vysoce
dávkovaným interleukinem 2 [4,5]. Dalším
typem irAE, jehož výskyt je popisován
v  souvislosti s  příznivým efektem
imunoterapie, je endokrinopatie, nejčastěji
v podobě hypopituitarizmu nebo hypotyreózy.
Fujisawa et al pozorovali signifikantní
asociaci výskytu endokrinních
irAE s OS u pacientů (n = 60) léčených
ipilimumabem (HR 0,22; p = 0,015) [6].
Analýza dat bezpečnosti nivolumabu
získaných ze čtyř prospektivních klinických
studií (n = 576) ukázala vyšší dosažení
léčebné odpovědi (overall response
rate – ORR) u pacientů se zaznamenanými
irAE jakéhokoliv stupně (48,6 vs.
17,8 %; p < 0,0001) [7]. Další analýza pacientů
léčených nivolumabem ukázala,
že pouze kožní irAE v  podobě exantému
a  vitiliga byly signifikantně asociovány
s OS (p = 0,0004 a p = 0,028) [8].
Maeda et al pozorovali významnou asociaci
výskytu endokrinních irAE s dosažením
kontroly nemoci (disease control
rate – DCR) (84,6 vs. 37,5 %; p = 0,004)
u pacientů (n = 69) léčených nivolumabem,
byl zde pozorován i trend delšího
PFS [9].
Analýza prospektivně sbíraných dat
holandských pacientů léčených pembrolizumabem
(n = 147) ukázala vyšší
DCR u pacientů s irAE jakéhokoliv stupně
(75,0 vs. 17,9 %; p = 0,02), nejlepších výsledků
dosahovali pacienti s irAE vyššího
stupně, u nich bylo zjištěno i delší PFS
a OS oproti pacientům bez irAE [10].
Nemalobuněčný karcinom plic
U pacientů s pokročilým a metastatic-
kýmNSCLCbylasouvislostirAEs efektem
léčby ICI dokumentována zejména při
léčbě anti-PD-1 a anti-PD-L1 inhibitory.
Souvislost efektu léčby nivolumabem
s irAE u NSCLC (n = 40) poprvé dokumentovali
Hasan Ali et al, kteří popsali
asociaci léčebné odpovědi s kožní
toxicitou  [11]. Retrospektivní analýza
pacientů léčených nivolumabem
(n  =  134) ukázala vyšší ORR (52,3  vs.
27,9 %; p = 0,02) a delší PFS (HR 0,542;
p = 0,04) i OS (HR 0,285; p = 0,003) u pacientů
s irAE. Jednalo se o landmark analýzu
po 6 týdnech léčby (tj. byli zahrnuti
pouze pacienti s minimální dobou expozice
6 týdnů) [12]. Co se týče typu irAE,
kožní irAE byly spojeny s PFS (HR 0,476;
p = 0,03) i OS (HR 0,209; p = 0,003), endokrinní
irAE ukázaly souvislost jen s PFS
(HR 0,237; p = 0,02) [12]. Následně byly
publikovány dvě větší retrospektivní studie.
Ricciuti et al ukázali v analýze pacientů
léčených nivolumabem (n = 195)
vyšší ORR (43,5 vs. 10,0 %; p < 0,0001)
10
Nežádoucí účinky a efekt imunoterapie
Klin Onkol 2020; 33(1): 8– 10
3. Teulings HE, Limpens J, Jansen SN et al. Vitiligo-like depigmentation
in patients with stage III–IV melanoma receiving
immunotherapy and its association with survival:
a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2015;
33(7): 773–781. doi: 10.1200/ JCO.2014.57.4756.
4. Gogas H, Ioannovich J, Dafni U et al. Prognostic significante
of autoimmunity during treatment of melanoma
with interferon. N Engl J Med 2006; 354(7): 709–718. doi:
10.1056/ NEJMoa053007.
5. Boasberg PD, Hoon DS, Piro LD et al. Enhanced survival
associated with vitiligo expression during maintenance
bio­therapy for metastatic melanoma. J Invest Dermatol
2006; 126(12): 2658–2663. doi: 10.1038/ sj.jid.5700545.
6. Fujisawa Y, Yoshino K, Otsuka A et al. Retrospective
study of advanced melanoma patients treated with ipilimumab
after nivolumab: analysis of 60 Japanese patients.
J Dermatol Sci 2018; 89(1): 60–66. doi: 10.1016/ 
j.jdermsci.2017.10.009.
7. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety profile of
nivolumab monotherapy: a pooled analysis of patients
with advanced melanoma. J Clin Oncol 2017; 35(7): 785–
792. doi: 10.1200/ JCO.2015.66.1389.
8. Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H et al. Nivolumab in
resected and unresectable metastatic melanoma: characteristics
of immune-related adverse events and association
with outcomes. Clin Cancer Res 2016; 22(4): 886–894.
doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-15-1136.
9. Maeda T, Yoshino K, Nagai K et al. Development of endocrine
immune-related adverse events and improved
survival in advanced melanoma patients treated with
nivolumab monotherapy. Eur J Cancer 2019; 115: 13–16.
doi: 10.1016/ j.ejca.2019.04.005.
10. Bisschop C, Wind TT, Blank CU et al. Association between
pembrolizumab-related adverse events and treatment
outcome in advanced melanoma: results from the
Dutch expanded access program. J Immunother 2019;
42(6): 208–214. doi: 10.1097/ CJI.0000000000000271.
11. Hasan Ali O, Diem S, Markert E et al. Characterization
of nivolumab-associated skin reactions in patients with
metastatic non-small cell lung cancer. Oncoimmunology
2016; 5(11): e1231292. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.
1231292.
12. Haratani K, Hayashi H, Chiba Y et al. Association of immune-related
adverse events with nivolumab efficacy in
nonesmall-cell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4(3): 374–
378. doi: 10.1001/ jamaoncol.2017.2925.
13. Ricciuti B, Genova C, De Giglio A et al. Impact of immune-related
adverse events on survival in patients
with advanced non-small cell lung cancer treated with
nivolumab: long-term outcomes from a multi-institutional
analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145(2): 479–
485. doi: 10.1007/ s00432-018-2805-3.
14. Grangeon M, Tomasini P, Chaleat S et al. Association
between immune-related adverse events and efficacy of
immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer.
Clin Lung Cancer 2019; 20(3): 201–207. doi: 10.1016/ 
j.cllc.2018.10.002.
15. Ishihara H, Takagi T, Kondo T at al. Association between
immune-related adverse events and prognosis in
patients with metastatic renal cell carcinoma treated with
nivolumab. Urol Oncol 2019; 37(6): 355.e21–355.e29. doi:
10.1016/ j.urolonc.2019.03.003.
16. Verzoni E, Cartenì G, Cortesi E et al. Real-world efficacy
and safety of nivolumab in previously-treated metastatic
renal cell carcinoma, and association between immunerelated
adverse events and survival: the Italian expanded
access program. J Immunother Cancer 2019; 7(1): 99. doi:
10.1186/ s40425-019-0579-z.
signifikantně korelovalo pouze s  irAE
stupně 1–2 oproti pacientům s vyšším
stupněm (p = 0,0124) [15]. Co se týče
typu irAE, signifikantní asociace s PFS
a  OS byla prokázána pouze pro kožní
toxicitu (p  =  0,011)  [15]. Výsledky následně
publikované retrospektivní studie
(n = 389) potvrdily signifikantní asociaci
výskytu irAE s  OS, verifikovanou
vícerozměrným Coxovým modelem
(HR 0,57; p = 0,002) [16].V landmark analýze
OS v 6 týdnech od zahájení léčby
přetrvávala signifikantní asociace s irAE
(p = 0,006). Při analýze ročního OS nebyl
pozorován signifikantní rozdíl mezi irAE
stupně 1–2 a stupně 3–4 (60,9 vs. 79,6 %;
p = 0,19) ani mezi časným (do 6 týdnů
od zahájení) a pozdním (nad 6 týdnů od
zahájení) výskytem irAE (78,7 vs. 85,2 %;
p = 0,34) [16].
Závěr
Zpráv poukazujících na souvislost irAE
s efektem léčby ICI postupně přibývá.
Většina publikovaných prací pochází
z posledních několika let. Jedná se tedy
o téma v současné době velmi aktuální.
Řada doposud publikovaných studií je limitovaná
relativně nízkým počtem pacientů.
Retrospektivní studie jsou většinou
zatíženy nepřesným zpětným
hodnocením toxicity, která nemusí být
přesně zanesena v dokumentaci, a často
tak dochází k podhodnocení, zejména
nežádoucích účinků nižšího stupně.
Stále zde tedy zůstává velké množství
nezodpovězených otázek. Detailní porozumění
asociaci mezi irAE a efektem
léčby ICI může mít, mimo jiné, význam
v klinicky problematických situacích, kdy
je obtížné rozlišit pseudoprogresi a reálnou
progresi nálezu.
Literatura
1. Attia P, Phan GQ, Maker AV et al. Autoimmunity correlates
with tumor regression in patients with metastatic
melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte
antigen-4. J Clin Oncol 2005; 23(25): 6043–6053. doi:
10.1200/ JCO.2005.06.205.
2. Downey SG, Klapper JA, Smith FO et al. Prognostic
factors related to clinical response in patients with
metastatic melanoma treated by CTL-associated anti­
gen-4 blockade. Clin Cancer Res 2007; 13(22): 6681–6688.
doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-07-0187.
a DCR (70,5 vs. 18,1%; p < 0,0001), i delší
PFS a OS (HR 0,41; p < 0,0001 a HR 0,33;
p < 0,0001) u pacientů s irAE oproti pacientům
bez nich  [13]. Coxův vícerozměrný
model ukázal jako nezávislé faktory
pro PFS: jakékoliv irAE (HR  0,48;
p  <  0,0001), plicní irAE (HR  0,56;
p  =  0,038), gastrointestinální irAE
(HR  0,52; p  =  0,021), endokrinní irAE
(HR 0,59; p = 0,011) a kožní irAE (HR 0,57;
p = 0,031); nezávislé faktory pro OS byly:
jakékoliv irAE (HR 0,38; p < 0,0001), plicní
irAE (HR 0,46; p = 0,022), gastrointestinální
irAE (HR 0,50; p = 0,045), endokrinní
irAE (HR  0,45; p  =  0,001) a  kožní irAE
(HR 0,80; p = 0,043) [13]. Výsledky studie
rovněž ukázaly delší PFS i OS pacientů
s ≥ 2 typy irAE oproti pacientům s 1 irAE
oproti pacientům bez irAE (PFS 8,5 vs.
4,6 vs. 2,0 měsíce; p < 0,0001; OS 26,8 vs.
11,9 vs. 4,0 měsíce; p < 0,0001) [13]. Souvislost
výskytu irAE s efektem léčby anti-
-PD-1  (nivolumab, pembrolizumab)
a  anti-PD-L1(atezolizumab) inhibitory
(n = 270) byla recentně potvrzena retrospektivní
studií, kterou publikovali
Grangeon et al [14]. Výsledky této studie
ukázaly asociaci mezi výskytem irAE
a ORR (22,9 vs. 5,7 %; p < 0,0001), DCR
(72,4 vs. 36,7 % p < 0,001), PFS (HR 0,42;
p < 0,001) i OS (HR 0,29; p < 0,001) [14].
Studie rovněž potvrdila asociaci vzniku
hypotyreózy s PFS (HR 0,56; p = 0,005)
i OS (HR 0,46; p = 0,01) [14].
Renální karcinom
U pacientů s metastickým renálním karcinomem
je důkazů o  souvislosti irAE
s efektem léčby ICI dosud relativně málo.
Byly publikovány dvě retrospektivní analýzy
pacientů léčených nivolumabem.
První studie provedená Ishiharou et al
(n = 47)ukázalavyššíORR(60,9 vs.12,5 %;
p = 0,0006) a delší PFS (p < 0,0001) i OS
(p = 0,0072) u pacientů s irAE [15]. Coxův
vícerozměrný model potvrdil výskyt
irAE jako nezávislého faktoru pro PFS
(HR 0,25; p = 0,0009), analýza OS nebyla
provedena [15]. PFS bylo delší jak u pacientů
s irAE stupně 1–2 (p = 0,0024), tak
u pacientů s irAE stupně ≥ 3 (p = 0,0023)
v  porovnání s  pacienty bez irAE; OS