Protinádorová léčiva III FarmChem09 •„Cílená“ protinádorová terapie - nízkomolekulární léky • Fotodynamická terapie •Borová neutronová záchytová terapie •Inhibice angiogenese a metastázování •Inhibice metabolismu nádorových buněk •Blokování přenosu signálů k buněčnému dělení •Inhibice kinas ovlivňujících růst a průběh dělení nádorových buněk •Inhibice prenylace •Inhibice telomerasy •Indukce apoptózy •Inhibice proteasomu •Ovlivnění nežádoucích epigenetických změn v buňkách •Překonávání rezistence nádorových buněk •Nákladovost terapie protinádorovými léčivy • Cílená protinádorová terapie •Nesoustřeďuje se pouze na omezování růstu rychle se dělících buněk, ale na subtilnější rozdíly mezi nádorovými a normálními buňkami •K rozpoznávání takových rozdílů využívá cílená terapie nové poznatky biochemie, molekulární biologie a genetiky •Mezi cílená léčiva patří jak nízkomolekulární sloučeniny, tak i specifické biopolymery (FarmChem 10) •Cílená léčiva působí selektivněji než „klasická“ cytostatika, zcela selektivní však nejsou a stále mají některé nežádoucí vedlejší účinky • Fotodynamická terapie (FDT) •Využívá fotosenzibilizátory, které se kumulují v nádorových buňkách. •Při ozáření fotosenzibilizátoru světlem o vhodné vlnové délce vzniká singletový kyslík a volné radikály, které nádorovou buňku s fotosenzibilizátorem usmrtí •Kumulaci fotosenzibilizátorů v nádorech lze využít v terapii i diagnostice •Výhoda FDT: zasaženy jen ozářené buňky se senzibilizátorem •Nevýhody FDT: světlo proniká jen do malé hloubky tkáně • → hledány fotosenzibilizátory aktivované hlouběji pronikajícím zářením (IR) • ozářit lze jen povrchové nádory a nádory orgánů, k nimž lze zavést světlovody • kožní nádory, nádory močového měchýře, jícnu, ale i časná stadia nádorů plic • nádorové buňky jsou hypooxické • → vznik kyslíkatých radikálů je i v přítomnosti fotosenzibilizátoru omezený • řada povrchových nádorů může být odstraněna chirurgickým zásahem • → FDT může ale mít lepší kosmetický efekt •Hlavní zástupci fotosenzibilizátorů: • • • • •Další fotosenzibilizátory: ftalocyaniny, chloriny, hypericin, některé komplexy kovů • • • • • • • • • Borová neutronová záchytová terapie •Využívá se kumulace sloučenin boru v nádorech mozku –4-boronofenylalanin, Na sůl merkaptododekaboranu (Na2B12H11SH), Na sůl dekahydro- dekaboranu (Na2B10H10) •Při pohlcení neutronu jádrem 10B vzniká izotop 11B, který se rozpadá na 9Li. •Rozpad je provázen vznikem částic α s krátkým doletem, které ničí jen buňky obsahující bor • • • • • • • • • •Výhoda: krátká doba léčby • 30 minut ozařování + 3 dny hospitalizace •Nevýhoda: ozařování zdrojem neutronů • zdroje neutronů (reaktor nebo lineární urychlovač, • v němž neutrony vznikají ostřelování Li nebo Be • protony) nejsou běžně dostupným zařízením • • Angiogenese (vznik nových cév a krevních kapilár) a její blokování • • • • • • • • • • • • • • •Zábrana angiogenese narušuje zásobování nádorových buněk živinami a kyslíkem a tím brzdí růst nádoru Mechanismy angiogenese a možnosti jeho ovlivnění • • • • • • • • • • • • • • • • • •P. Klener, Angiogeneze jako součást nádorového „ekosystému“ a možnosti jejího ovlivnění, Klin. Onkol., 23 (1): 14-20, (2010) Možnosti blokování angiogenese •Přirozené antiangiogenní bílkoviny izolované z chrupavek, v nichž chybí cévy : angiostatin, endostatin – v terapii se neuplatnily, v Číně zkoušen endostar (modifikovaný rekombinantní endostatin), • u dříve populárního extraktu žraločích chrupavek nebyla prokázána účinnost •Blokování růstových faktorů (VEGF popř. i EGF), jejichž tvorbu stimulují hypoxií indukované faktory (HIF): monoklonální terapeutické protilátky (FarmChem10) •Blokování receptorů pro růstové faktory (VEGFR, EGFR) a vnitrobuněčného přenosu signálu od těchto receptorů: nintedanib, inhibitory tyrosinových proteinkinas •Inhibitory angiogenese s imunomodulačním účinkem: imody (imunomodulační imidy) – thalidomid, lenalidomid, pomalidomid (FarmChem08) •Nízkomolekulární inhibitory angiogenese s neznámým mechanismem účinku: plísňové metabolity (fumagilin, eponemycin), antibiotika (minocyklin, neomycin), skvalamin, kombretastatiny, kontortrorstatin, 2-methoxyestradiol (metabolit estradiolu) Inhibitory matricových metaloproteinas (MMP) MMP jsou enzymy obsahující Zn, které odbourávají extracelulární matrici (kostru tkání). Inhibice MMP blokuje vznik metastáz i angiogenesi Inhibitory MMP: marimastat, prinomastat, batimastat – nadměrné vedlejší účinky Inhibitory integrinů Integriny se podílejí na adhezi buněk v tkáních, mají charakter receptorů, jejich agonisty jsou bílkoviny extracelulární matrice → kontaktní inhibice. V nádorových buňkách je normální inhibiční funkce integrinů narušena Zkoušeny: cilengitid = cyklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-methylVal); protilátka volociximab Inhibitory indolamin-2,3-dioxygenasy 1 (IDO1) Brzdí angiogenesi a metastázování, brání likvidaci nádorovými buněk imunitním systémem organismu IDO1 odbourává tryptofan na kynurenin. Je aktivována v nádorových buňkách. Aktivita IDO1 je příčinou selhávání protinádorové chemoterapie a imunoterapie Inhibitory IDO1 v klinických zkouškách: indoximod, navoximod, epakadostat Inhibitory metabolismu nádorových buněk Nádorové buňky jsou hypoxické – nemají dostatek kyslíku Nezískávají energii aerobními procesy, ale i při dostatku O2 anaerobní glykolýzou („Warburgův efekt“), kdy z 1 molekuly glukosy vzniká kys. mléčná a jen 2(!)ATP Inhibitory glykolýzy: kyselina 3-brompyrohroznová, kyselina dichloroctová, metformin Inhibitory isocitrátdehydrogenasy: enasidenib, ivosidenib Nádorové buňky mají zvýšenou spotřebu glutaminu Inhibitory metabolismu glutaminu: benzylserin, γ-glutamyl-p-nitroanilid, 6-diazo-5-oxo-L-norleucin Blokování přenosu signálů k angiogenesi, buněčnému růstu a dělení prostřednictvím receptorových tyrosinkinas • •Ligandy receptorů spřažených s tyrosinovými kinasami – nejčastěji růstové faktory (VEGF, EGF, PDGF, TGF, IGF) •Interakce růstového faktoru s receptorem vyvolává dimerizaci receptoru, čímž je v buňce aktivována receptorová tyrosinkinasa. •Ta fosforyluje další bílkoviny a tím zahájí přenos signálů k růstu a dělení do jádra buňky • podle: A. Gschwind, O.M. Fischer, A. Ullrich, The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nature Reviews Cancer 4, 361-370 (2004) Buněčná signalizace • • • • • • • • • Schéma • • • • • • • • • • • •Základní schéma buněčných signalizačních drah podle Wikipedie - předávání signálů k buněčnému růstu a dělení i buněčné smrti • https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b0/Signal_transduction_pathways.svg/550px-Si gnal_transduction_pathways.svg.png Inhibice tyrosinkinasy, která spouští signál k buněčnému dělení •V 80. letech minulého století bylo dokázáno, že chromosomální abnormalita, tzv. filadelfský chromosom, má souvislost s chronickou myeloidní leukemií • (struktura TK kódované fúzním genem abl-bcr tehdy ještě známá nebyla) • • • • • • • •Gen abl kóduje tyrosinkinasu, která buňce předává od receptoru signál k dělení Při přesunu genu abl z chromosomu 9 na chromosom 22 ke genu bcr vznikne fúzní gen abl-bcr filadelfského chromosomu. Ten kóduje tyrosinkinasu, která zůstává trvale aktivní, i když není aktivována interakcí buněčného receptoru s růstovým faktorem Návrh a vývoj imatinibu Ilustrace racionálního přístupu k VaV léčiva •Pracovníci firmy Novartis J. Zimmerman a E. Buchdungerová dostali za úkol připravit inhibitor tyrosinkinasy kódované fúzním genem abl-bcr, který by mohl být podáván orálně •Při studiu inhibitorů tyrosinkinas (TKI) byl identifikován „pyrimidin A“, který enzym sice inhiboval, ale měl jen malou aktivitu a byl toxický. •Toxicita svědčila o tom, že pyrimidin A inhibuje i další TKI. Mohl ale být použit jako vodítko pro návrh inhibitorů s vyšší aktivitou a nižšími vedlejšími účinky • • • • •V letech 1990-1992 bylo modifikací vodítkové látky připraveno na 400 inhibitorů, z nichž nejlepší vlastnosti měl imatinib. • viz doprovodný text Inhibitory kinasy BCR-ABL Interakce imatinibu ve vazebném místě tyrosinkinasy abl • Mechanismus účinku imatinibu • První generace inhibitorů tyrosinových proteinkinas (2001-2004) • • • •Imatinib mesylát – nejprve (2001) schválen pro léčbu chronické myeloidní leukemie, pak • pro léčbu gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST), nyní celkem 10 indikací •– zpočátku velmi účinný, ale pak někdy ztrácí účinnost (fúzní gen abl-bcr může dále mutovat, některé mutace vedou k rezistenci nádorových buněk s mutovaným genem) •Gefitinib – inhibuje receptory pro epidermální růstový faktor EGFR (na některých nádorových buňkách je nadměrný počet receptorů nebo enzymy spřažené s receptorem mají v důsledku mutací zvýšenou aktivitu ® i slabý signál od EGF spouští buněčné dělení). Schválen (2002) pro léčbu nádorů plic s aktivujícími mutacemi EGFR •Erlotinib – inhibuje rovněž EGFR – schválen (2004) pro léčbu nádorů plic a (2005) pankreatu • • Kinom – soubor 512 různých proteinkinas Inhibitory proteinkinas se uplatňují zejména v protinádorové terapii, ale i některých neonkologických indikacích Inhibitory proteinkinas druhé generace – překonávání rezistence na imatinib, zvýšení účinnosti, rozšíření spektra inhibovaných enzymů • • • • • • • •Inhibitory tyrosinových proteinkinas – koncovka –tinib •Inhibitory serin/threoninových proteinkinas – pouze -nib • Některé další inhibitory proteinkinas povolených nebo klinicky zkoušených inhibitorů – 243, v preklinických fázích vývoje přes 600 dalších inhibitorů! • Buněčný cyklus • • • • • • • • •G1 fáze: růst buňky, kontrola a opravy DNA, příprava na další dělení nebo přechod do klidového stavu (G0) – doba 10-12 hodin •S fáze – syntetická: replikace DNA, vytvoření páru sesterských chromatid zdvojením chromosomů – 6 až 8 hodin •G2 fáze: zdvojování buněčných organel a tvorba struktur potřebných pro dělení – 2-4 h •M fáze – mitotická: dochází k buněčnému dělení (4 dílčí fáze: profáze, metafáze, anafáze, telofáze) – 1-2 h Regulace buněčného cyklu Průběh buněčného cyklu je řízen cykliny, bílkovinami, které aktivují cyklindependentní kinasy (CDK). Ty fosforylují a tím aktivují další enzymy řídící buněčné dělení. Inhibice CDK může růst a dělení buněk zastavit Inhibitory cyklindependentních kinas Inhibitory cyklindependentních kinas Jako lék „sirotek“ pro léčbu akutní myeloidní leukemie byl povolen: alvociklib (Tolero Pharmaceuticals, 2014) Pro léčbu nádorů prsu povoleny inhibitory cdk 4 a 6: palbociklib (Ibrance, Pfizer, 2015), ribociklib (Kisquali, Novartis, 2017) a abemaciklib (Verzenio, Eli Lilly, 2017); používají se v kombinaci s letrozolem nebo fulvestrantem • Blokování dalších kinas řídících dělení buněk (inhibice Plk, AURKA, blokování signalizační dráhy PI3K/Akt/mTOR) •Kinasa m-TOR řídí tvorbu cyklinu D1 a tím ovlivňuje aktivitu cdk4 a 6, ovlivňuje i produkci VEGF v hypoxických nádorových buňkách • Inhibitory kinasy m-TOR: deriváty rapamycinu, sapanisertib •Kinasa Plk řídí přechod z fáze G2 do mitotické fáze • Inhibitory: rigosertib, midostaurin •Kinasa Aurora A (AURKA) řídí při mitose oddělení chromatid • Inhibitor: alisertib • • • • • • •Fosfoinositid-3-kinasa (PI3K) a kinasa Akt se účastní přenosu signálů k dělení • Inhibitory PI3K: idalalisib, kopanlisib, buparlisib, alpelisib, daktolisib • Inhibitory kinasy Akt: miltefosin (Farm08), ipatasertib Inhibitory signalizační dráhy „hedgehog“ •signalizační dráha hh je důležitá pro vývoj embrya, v dospělém organismu ovlivňuje proliferaci kmenových buněk i kancerogenesi •Inhibitory: vismodegib, sonidegib, taladegib, saridegib (vývoj ukončen) • • • • •Inhibitory prenylace produktu onkogenu ras Bílkoviny regulující růst a dělení buněk obsahují v aktivním stavu GTP. Protein kódovaný protoonkogenem ras hydrolyzuje GTP na GDP a tím regulační bílkoviny deaktivuje. Mutací protoonkogenu vznikají onkogeny, jejichž produkty nemohou GTP štěpit → buňky dostávají trvale signály k dělení. Účinnost ras je podmíněna přichycením na buněčnou membránu. To umožňuje prenylace ras – navázání 3-4 isoprenoidních řetězců pomocí enzymu farnesyltransferasy → inhibice farnesyltransferasy potlačuje účinek onkoproteinu ras •Inhibitory farnesyltransferasy: tipifarnib, lonafarnib. •Uvolnění ras z ukotvení v buněčné membráně: salirasib • • • • • • Telomery • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • – •Telomery – opakující se sekvence TTAGGG (8 – 14 tis. párů bází) na konci chromosomů •Při každém buněčném dělení se telomery zkracují o 25-200 párů bází •Zkrácení na kritickou hodnotu (Hayflickův limit) aktivuje proteiny kódované tumorsupresorovými geny p53 a pRB ® buňka přitom dostává signál k zastavení dělení a apoptóze •Na koncích telomerů jsou „G-kvadruplexy“ tvořené nukleotidy guaninu propojenými vodíkovými můstky •Telomery mohou být prodlouženy působením enzymu telomerasy. Ten není v normálních buňkách dospělého organismu aktivní, ale je aktivní v převážné většině nádorových buněk •Předpoklad účinku telomerasy: rozvolnění kvadruplexů • Þ stabilizace kvadruplexů – zábrana účinku telomerasy Blokování telomerasy •Telomerasa • – na RNA závislá reverzní transkriptasa • prodlužující telomery • – aktivní v embryonálních buňkách • – při dospívání organismu aktivita mizí • – enzym je aktivní v nádorových buň- • kách (v ~ 86% buněk lidských nádorů) • – buňka s aktivní telomerasou se stává • „nesmrtelnou“ • Inhibice telomerasy •– zábrana prodlužování telomerů • Þ nádorové buňky ztrácí „nesmrtelnost“ •Látky blokující telomerasu •– potenciální protinádorová léčiva •– několik inhibitorů klinicky zkoušeno •ale: možnost vzniku rezistence •– prodlužování telomer bez telomerázy •– (prodlužování telomer studováno • jako možnost zastavení stárnutí) – – Zdroj: Wikipedia • • Zamezení účinku telomerasy • – blokování RNA složky enzymu (komplementární oligonukleotidy) • – inhibice katalytické podjednotky telomerasy TERT • TERT = telomerasová reverzní transkriptasa • – zábrana rozvolnění G-kvadruplexů na koncích chromosomů • telomerasa nemůže prodloužit konce chromosomů s G-kvadruplexy • → látky stabilizující G-kvadruplexy inhibují aktivitu telomerasy – –Imetelstat – modifikovaný oligonukleotid tvořený 13 bázemi, poměrně úspěšně zkoušený – (cukerná složka: 3´-amino-3´-deoxyribosa, thiofosfátové vazby) – v březnu 2014 klinické zkoušky imetelstatu zastaveny pro poruchy funkce jater některých pacientů, – na podzim 2014 povoleno jejich pokračování –Telomestatin – makrocyklická látka produkovaná Streptomyces anulatum –Další potenciální inhibitory telomerasy – látky blokující tvorbu ribosomální RNA • podmínka tvorby rRNA stejná jako u telomerasy: rozvolnění G-kvadruplexů v templátu • Þ mohou bránit i prodlužování telomer • oligonukleotid AS1411 – 26 bází, bohatý na guanin, sám vytváří kvadruplexy • látky s planární strukturou: kvarfloxin (CX-3543) – fluorovaný derivát chinolonu • • Induktory apoptózy •Buněčná smrt – nekróza – při poškození buňky vnějšími faktory • – apoptóza – naprogramovaná likvidace nepotřebných buněk nebo • buněk s neopravitelnými poruchami •Indukce apoptózy – přirozené (vnitrobuněčné) signály– poškození DNA, zkrácení telomer, • aktivace p53, narušení funkce mitochondrií, buněčný stres, … –signály z vnějšího prostředí – agonisté „receptorů smrti“ – –caspasa = na cysteinu závislá aspartátem řízená proteasa – (cysteine-dependent aspartate-directed protease) –ER stress – stres endoplasmatického retikula (ER = systém měchýřků a kanálků poblíž jádra buňky, na něž z vnější strany přiléhají ribosomy a kde se syntetizují a modifikují bílkoviny) –ROS – reaktivní kyslíkaté látky •PIDDosome – bílkovinný komplex s „doménou smrti“, jehož vznik indukuje protein p53 – BID, BAX, BAK – bílkoviny účastnící se regulace apoptózy – tBID – zkrácená (aktivní) forma BID – PUMA – modulátor apoptózy, jehož tvorbu stimuluje – protein p53 – MOMP – permeabilizace vnější membrány mitochondrií • 715703-fig1 Induktory apoptózy –TNF, TRAIL, monoklonální protilátky, As2O3 –Indukce apoptózy doprovodným účinkem některých cytostatik –Nová léčiva: –Prostřednictvím proteinů tepelného šoku hsp70 a hsp90 působí: – alvespimycin, ganetespib, liminespib, onalespib, elesklomol, minnelid –Indukce apoptózy inhibicí proteinu Bcl-2: venetoklax – – – – – – – –Gamitriniby – inhibitory hsp90 nasměrované na mitochondrie: – – – – – Gamitrinib G4 (TBDPS = 8-terc.butyldifenylsilyl skupina) – • „Syntetická letalita“ • „Syntetická letalita“ – inhibice enzymů regulujících replikaci a opravujících chyby vznikající DNA. Neopravitelné poškození DNA → APOPTÓZA •Enzymy opravující DNA: topoisomerasy, PARP – poly(adenosindifosforiboso)- polymerasa (vystřihuje z DNA nesprávné báze), DNA ligasy, kinasy CHEK1 a CHEK2 (checkpoint kinases, kinasy kontrolních bodů buněčného cyklu) •Inhibitory topoisomeras – FarmChem08 •PARP = Inhibice PARP – hromadění zlomů v jednom řetězci DNA → po replikaci zlomy v obou řetězcích DNA. Dvouřetězcové zlomy opravují proteiny kódované tumorsupresorovými geny BRCA1 a 2. V některých nádorech jsou geny BRCA1 a/nebo BRCA2 poškozené mutacemi a nemohou proto poškozenou DNA opravit •Inhibitory PARP: olaparib (Lynparza, AstraZeneca, 2014), rukaparib (Rubraca, Clovis Oncology , 2014), niraparib (Zejula, Tesaro, 2017), talazoparib (Talzenna, Medivation, 2018) – léčba nádorů prsu, vaječníků, zkoušky u nádorů prostaty • • • • • • • • •Inhibitory dalších regulačních a reparačních enzymů - zatím ve vývoji (mj. i CEITEC) Inhibitory proteasomu –Proteasom – komplex proteolytických enzymů, recykluje bílkoviny v buňce – štěpí bílkoviny označené navázáním polypeptidu ubikvitinu na oligopeptidy – mdm 2 – ubikvitinligasa (E3) – inaktivuje produkt tumorsupresorového genu p53 –Nádorové buňky produkují zvýšená množství bílkovin, které jim napomáhají při růstu a dělení nebo inhibují mechanismy vedoucí k buněčné smrti. –Inhibitory proteasomu pomáhají zastavit růst a obnovit buněčnou smrt nádorových buněk – – Ub – ubikvitin – oligopeptid se – 76 aminokyselinovými zbytky – navázání ubikvitinu – – „polibek smrti“ pro – nepotřebné bílkoviny • E1 – ubikvitin aktivující enzym • E2 – ubikvitin konjugující enzym • E3 – ubikvitinligasa • DUB – deubikvitinylující enzym Inhibitory proteasomu •analoga peptidů - boronátová analoga, oxirany •Povolené inhibitory: bortezomib (Velcade, Millenium, 2003), ixazomib citrát (Ninlaro, Takeda, 2015), karfilzomib (Kyprolis, Amgen, 2015) – vesměs pro léčbu mnohočetného myelomu • • • • • • •jiné látky –salinosporamid A s β-laktonovým kruhem • mikrobiální produkt (Salinispora tropica), jiný mechanismus inhibice •Blokování interakce specifické ubikvitinligasy mdm2 s tumorsupresorem p53 • nutlin 3a, idasanutin, MI-63 – zatím preklinický vývoj • • • • •Dokončení recyklace bílkovin •Oligopeptidy produkované proteasomy štěpí až na aminokyseliny enzym amidopeptidasa •Inhibice amidopeptidasy: klinicky byl zkoušen tosedostat, ale v r. 2013 zkoušky zastaveny • • • • • • Epigenetická regulace exprese • Geny se nemění, ale mění se jejich přístupnost Epigenetické změny •methylace cytosinů v DNA •modifikace histonů • Epi Ovlivňování epigenetických změn •Inhibice DNA-methyltransferas •- nukleosidy 5-azacytosinu, 5-fluoruracilu, 2-pyrimidinonu, hydralazin • • • • •Inhibitory histondeacetylasy •hydroxamové kyseliny, 2-aminoanilidy benzoových kyselin, depsipeptidy, mastné kyseliny •vorinostat (Zolinza, Merck, 2006), panobinostat (Farydak, Novartis, 2015), entinostat, mocetinostat, •belinostat (Beleodaq, Spectrum Pharmaceuticals, 2014) , epakadostat, romidepsin (Istodax, Fujisava, 2009) •Inhibitor histonmethylasy (lysin-N-methyltransferasy) •- tazemotostat, pinometostat • Překonávání rezistence nádorových buněk •Příčiny vzniku rezistence: •Genetická nestabilita (pokračující mutace genů v nádorových buňkách) řešení: vývoj nových léčiv pro nové onkomutanty (případ tyrosinkinas) •Metabolická inaktivace (např. redukce 5-FU dihydropyrimidindehydrogenasou) zábrana: uracil – přirozený substrát DPD, sorivudin – inhibitor DPD •Mnohočetná léková rezistence způsobená nadměrnou expresí glykoproteinu P (P-gp), který transportuje léčivo ven z buňky i proti koncentračnímu gradientu inhibitory P-gp: • 1. generace cyklosporin A, verapamil – vadí původní účinek • 2. generace: valspodar, birikodar – neosvědčily se • 3. generace: tarikvidar, zosukvidar, lanikvidar, elakridar – klinicky zkoušené Nákladovost terapie protinádorovými léčivy •Úspěšnost léčby nádorových onemocnění koreluje s výdaji na jejich léčení •Jedna z příčin: vysoké ceny nových protinádorových léčiv, zejména monoklonálních protilátek • trastuzumab – cena terapie: průměrně 590 tis. Kč na pacienta, bevacizumab: ~ 800 tis. Kč •Rok 2006: léky ATC skupiny L: 7,79 mld Kč (pokles proti předchozímu roku: 8,5%) • průměrná cena léků skupiny L: 3.047 Kč/balení (nárůst proti roku 2005: 4% •Rok 2007: léky ATC skupiny L: 9,1 mld Kč, nárůst 17,3% –ale: nárůst počtu balení jen 6,5% (zvýšení průměrné ceny o 10,4% na 3.365 Kč/bal) •Rok 2008: léky ATC skupiny L: 11,0 mld Kč (nárůst 21,3%) • průměrná cena léků: 4.640 Kč/bal (nárůst 37,9%, asi 6000 pacientů bylo léčeno novými léky) •Rok 2009: léky ATC skupiny L: 13,4 mld Kč (nárůst 21,2%) – poprvé před léky KVS –z toho L01: 6,3 mld. Kč, L02: 1,5 mld. Kč, L03: 2,4 mld. Kč, L03 –rituximab: 827 mil. Kč, trastuzumab: 807 mil. Kč, bevacizumab: 687 mil. Kč –průměrná cena léků skupiny L: 5.274 Kč/bal (nárůst 13,7%); podskupiny L01: 6.680 Kč/bal –Rok 2012: (po r. 2010 změněna metodika výpočtu spotřeby léčiv) – skupina L: 11,43 mld. Kč (změna metodiky), L01: 5,13 mld. Kč – rituximab 729 mil. Kč, trastuzumab 680 mil. Kč, bevacizumab 555 mil. Kč, imatinib 508 mil. Kč –Rok 2016: L: 15,016 mld. Kč, L01: 6,629 mld Kč, L02: 759 mil. Kč, L03: 2,413 mld. Kč, L04: 5,215 mld.Kč – trastuzumab 549 mil. Kč, bevacizumab 526 mil. Kč, rituximab 506 mil. Kč, imatinib 429 mil. Kč –Rok 2017: L: 18,78 mld Kč (nárůst 25,1%) –Rok 2018: L: 17,39 mld. Kč (pokles o 7,4%) • •Vzhledem k vysokým cenám moderních léčiv mohou snahy o zbrzdění růstu výdajů na zdravotnictví ohrozit terapii nádorových onemocnění ! Možnosti snížení nákladů na protinádorové léky bez výrazně negativního dopadu na pacienty •Racionální preskripce léčiv založená na: •lepším pochopení příčin onemocnění a mechanismů účinku jednotlivých léčiv •laboratorní diagnostice jako předpokladu personalizované terapie – zjišťování mutací genů, stanovení hladiny receptorů, enzymů a jiných cílových struktur Þ používání určitého léku jen u pacientů, u nichž bude předpoklad účinku (např. trastuzumab jen u pacientek s nádory prsu se zvýšeným počtem buněčných receptorů HER2) •volbě terapie podle stupně onemocnění (náhrada drahé léčby cytostatiky za paliativní terapii tam, kde není naděje na vyléčení) •farmakoekonomice (posouzení vztahů mezi náklady a přínosy různých způsobů léčby) •rozšiřujícím se zaváděním generik a bionapodobenin originálních „biologických“ léčiv • Farmakoekonomika protinádorové terapie •Farmakoekonomika srovnává náklady různých způsobů terapie. •Jednoduché srovnání nákladovosti, je-li přínosem: •snížení spotřeby léků, počtu návštěv u lékaře, počtu nutných diagnostických testů apod. •zkrácení doby hospitalizace •nahrazení hospitalizace ambulantní léčbou •snížení vedlejších účinků a tím i nákladů na podpůrnou léčbu •pokles počtu onemocnění (prevence) nebo recidiv • •Problémem je porovnání nákladů a přínosů, kterými je: •prodloužení doby života – význam pro onkologické pacienty •kvalita života (QALY – rok života standardní kvality) – k vyčíslení jsou používány přepočítávací koeficienty (např. koeficient u pacientky po 2 letech po chirurgickém odstranění nádoru prsu je 0,85, ale dojde-li k metastázování, pak klesne na 0,48) •základní hodnota QALY: v USA náklady na roční dialyzační léčbu, v ČR asi 1,4 mil. Kč, EU ~ 35 tis. € na 1 QALY • •Lékařská etika má mít přednost před farmakoekonomikou – ale lze jednoznačně určit, co ještě je a co už není etické?