Karel Souček E-mail: ksoucek@ibp.cz, tel.: 541 517 166 Nádory prostaty a prsu * https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/11/4/971 MLÉČNÁ ŽLÁZA * Soubor 15 – 20 tuboaveolárních žláz tvořící laloky - lobi * Každý vývod se rozvětvuje, sekreční oddíly - lobuly * Spolu s tukovou tkání a vazivovým stromatem je podkladem prsu * K plnému rozvoji dochází v průběhu těhotenství – laktace * Intenzivní proliferace alveolů na konci interlobulárních vývodů http://www.pathophys.org/wp-content/uploads/2012/12/breastnormal-copy.jpg Změny mléčné žlázy spojené s věkem * Prepuberta * Základ duktů vytvořen, lobuly zůstávají nevyvinuty * Puberta * Estrogen a progesteron produkovaný ovárii indukují větvení duktů a vývoj lobulů * Těhotenství * Progesteron a prolaktin indukují kompletní maturaci prsní žlázy * Zvýšení počtu a velikosti lobulů * Oxytocin indukuje proliferaci a diferenciaci myoepitelialních buněk * Po ukončení laktace dochází k apoptóze epitelu a atrofii lobulů * Menopausa * Lobulární a duktální atrofie * Zvýšení množství interlobulárního stromatu, fibrózní a tukové tkáně Karcinom prsu * Druhé nejčastější maligní onemocnění u žen * * * * * * * * * TNM klasifikace –TX – primární nádor nelze hodnotit –T0 – bez známek primárního nádoru –Tis – Kacinom in situ –T1 – nádor £ 2 cm –T2 – nádor > 2cm, £ 5cm –T3 – nádor > 5cm –T4 – nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením do stěny hrudní nebo kůže http://www.svod.cz/graph/?sessid=6rldcdg7mpc26dhovddjiivha0&typ=incmor&zobrazeni=graph&incidence=1& mortalita=1&vypocet=c&diag=C50,D05 Karcinom prsu – věková struktura a zastoupení klinických stádií http://www.svod.cz/graph/?sessid=6rldcdg7mpc26dhovddjiivha0&typ=alone_vek&zobrazeni=graph&vypocet=p &diag=C50,D05 http://www.svod.cz/graph/?sessid=6rldcdg7mpc26dhovddjiivha0&typ=stadia&zobrazeni=bar&vypocet=p&diag =C50,D05 Breast-Cancer Tumor-Size Distribution and Size-Specific Incidence among Women 40 Years of Age or Older in the United States, 1975–2012. http://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/2016/nejm_2016.375.iss ue-15/nejmoa1600249/20180329/images/img_xlarge/nejmoa1600249_f2.jpeg Karcinom prsu – rizikové faktory http://www.cpmc.org/services/cancer/breast/breast-cancer-risks.pdf Karcinom prsu – rizikové faktory * Hlavní rizikový faktor – pohlaví * 1 z 8-mi žen onemocnění invazivním adenokarcinomem prsu (USA, ~ 12%) * 1 z 1000 mužů Image result for breast cancer men Karcinom prsu – prognostické faktory * Exprese hormonálních receptorů v nádoru * Věk * Klinické stádium * Postižení axilárních uzlin * Exprese onkogenu HER2/Neu * Velikost primárního nádoru * Histologický typ nádoru a jeho grade * Vaskulární a lymfatická invaze * Molekulárně genetický profil nádoru –Oncotype (21 genů) –Mammaprint (70 genů) –PAM50 (Prosigna, 50 genů) Image result for breast lymphatic drainage Molekulární klasifikace nádorů pomocí profilování genové exprese http://genome-www.stanford.edu/breast_cancer/cell_line_review2001/images/figure2.jpg Klinické příznaky * Primární nádor může být zcela asymptomatický, jindy vede ke změnám prsu * Nejčastějším příznakem je hmatná rezistence v prsu nebo podpaží * Metastázování – plíce, játra, kosti * https://api.kramesstaywell.com/Content/6066ca30-310a-4170-b001-a4ab013d61fd/ucr-images-v1/Images/im age-of-clinical-signs-of-cancer-87797 http://www.pathophys.org/wp-content/uploads/2012/12/breastcancer-copy.png Léčebný postup * Chirurgický výkon * Pooperační systémová léčba –Hormonální adjuvantní léčba •Premenopauzální pacientky –Analoga Luteinizing-hormone-releasing hormone, LHRH –Tamoxifen (nesteroidní antiestrogen) •Postmenopauzální pacientky –Tamoxifen –Inhibitory aromatáz –Adjuvantní chemoterapie •Antracykliny (doxurubicin, epirubicin), taxany (docetaxel) –Adjuvantní biologická léčba •Transtuzumab – pacientky pozitivní na HER2 –Vedlejší účínky – neuregulin-1 – vliv na cardiomyocyty - cardiopatie * Pooperační radioterapie • HER2 jako cíl protinádorové léčby http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/15/6/1848/F1.large.jpg?width=800&height=60 0&carousel=1 HER2/neu * Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2, CD340 * Rodina epidermal growth factor receptor * Amplifikace u ~ 30% nádorů prsu The Lancet Oncology 2009 10, 1179-1187DOI: (10.1016/S1470-2045(09)70315-8) Vakcína proti rakovině prsu An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fendo-08-00270-g001.jpg Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 270. Published online 2017 Oct 13. doi: 10.3389/fendo.2017.00270 Imunoterapie v léčbě karcinomu prsu * NeuVax – HER2-derived peptide E75 * INO 1400 - virus-like replicon particle (VRP)-HER2 * hTERT DNA Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 270. Published online 2017 Oct 13. doi: 10.3389/fendo.2017.00270 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fendo-08-00270-g002.jpg http://epomedicine.com/wp-content/uploads/2015/12/gene-breast-cancer.jpg Related image BRCA Syntetická letalita Diseminace solidních nádorů Diseminace na nádorů prsu – TNBC vs. non-TNBC TNBC * 15-20% ze všech diagnostikovaných nádorů prsu * Heterogenní onemocnění, 4-6 molekulárních subtypů * Řada uvažovaných cílů pro terapii (proliferace, DDR, buněčný cyklus, přežívání * PROSTATA * parenchymatozní orgán, lumen žlázek je složeno v slizniční řasy (vystlány 1vrst.-dvouřadým kubickým až cyl. epitelem) * 30-50 rozvětvených tuboalveolární žlázek uložených ve vazivově-svalovém stromatu; vývody ústí na colliculus seminalis uretry * žlázky mají jako podklad fibromuskulární stroma * trojí lokalizace: slizniční , podslizniční, hlavní * sekret: hojně bílkovin, kapénky lipidů, kyselá fosfatáza (klin.významná), pH lehce kyselé, kyselina citronová, fibrinolyzin, prostaglandiny; ve vyšším věku konkrementy prostaty (corpora amylacea) * Související obrázek Prostata člověk vs. myš * Výsledek obrázku pro murine human prostate gland Schematic illustration of the anatomy of the human prostate (a) and mouse prostate (b) (adapted from McNeal [42] and Cunha et al. [43], resp.). Used with permission: Abate-Shen and Shen [2]. Prostata - člověk Členění prostaty člověka * Zóna centrální (C), periferní (P), přechodová (T), periutherální (PU), přední, nežlaznatá (A) * Třetí nejčastější nádorové onemocnění u mužů * Diagnostikován u 20% mužů, u 3% příčinou úmrtí (USA) * 95% - adenokarcinom * Heterogenní, multifokální charakter * Gleasonovo skóre – zohledňuje stupeň diferenciace * TNM klasifikace * TX – primární nádor nelze hodnotit * T0 – bez známek primárního nádoru * T1 – nezjistitelný klinicky, palpačně ani zobrazovací metodou * T2 nádor omezený na prostatu * T3 nádor se šíří přes pouzdro prostaty * NX, N0, N1 – zasažení regionálních mízních uzlin * MX, M1 – vzdálené metastázi * Stádia - I – IV (př. III – T3 N0 M0) Karcinom prostaty Image result for gleason score Zonální predispozice k onemocnění prostaty https://www.researchgate.net/profile/Siobhan_Sutcliffe/publication/6422150/figure/fig3/AS:281151857 020951@1444043234692/Figure-1-Zonal-predisposition-to-prostate-diseaseMost-cancer-lesions-occur-in- the.png Karcinom prostaty - incidence http://www.svod.cz/graph/?sessid=6rldcdg7mpc26dhovddjiivha0&typ=incmor&zobrazeni=graph&incidence=1& mortalita=1&vypocet=c&diag=C61 http://www.svod.cz/graph/?sessid=6rldcdg7mpc26dhovddjiivha0&typ=alone_vek&zobrazeni=graph&vypocet=p &pohl=m&diag=C61 * Riziko * Hladina DHT (etnický původ) * Věk * Rodinná anamnéza (15%, mutace BRCA1, BRCA2) * Stravovací návyky * Prognóza * TNM, Gleasonovo skóre, Prostate Specific Antigen (PSA) – nízké < 10ng/ml, vysoké > 20ng/ml * Klinické příznaky * 75% nádorů bez příznaku, krev v moči a ejakulátu, poruchy močení, metastázování do kostí * Diagnostika * Biopsie, PSA, sonografie, MRI, scintigrafie skeletu Karcinom prostaty – rizikové faktory, prognóza * Nemocní s velmi nízkým rizikem * Terapie v případě výhledu přežití > 20 let * jinak pouze observace * Nemocní s nízkým rizikem * v případě výhledu přežití do 10 let * observace * v případě výhledu přežití > 10 let * radikální prostatektomie * Radikální ozáření * Nemocní se středním rizikem * v případě výhledu přežití do 10 let * observace * v případě výhledu přežití > 10 let * radikální prostatektomie * Radikální ozáření * Krátkodobá androgen deprivation therapy (ADT) * Nemocní s vysokým rizikem * v případě výhledu přežití do 5 let * observace * v případě výhledu přežití > 5 let * radikální prostatektomie * Radikální ozáření * androgen deprivation therapy (ADT) * Léčebný postup https://media.springernature.com/full/springer-static/image/art%3A10.1186%2F1423-0127-18-63/MediaOb jects/12929_2011_Article_308_Fig5_HTML.jpg Muž (%) Varlata Nadledvinky Konverze ve tkáních Testosterone 95 <1 <5 5α-DHT 20 <1 80 Androstenedione 20 <1 90 DHEA 2 <1 98 DHEA-S <10 90 - Endocrinology: An Integrated Approach, Nussey S and Whitehead S., 2001. Hlavní místa syntézy mužských pohlavních hormonů: Image ch6fb6.jpg Biosyntéza androgenů Výsledek obrázku pro prostate hormonal function Alternativní onkogenní dráhy regulující postranslační modifikace AR Progrese karcinomu prostaty AR a jeho varianty An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ol-15-05-6063-g01.jpg AR, full length AR wild type; AR-V7, product of alternative splicing, CE; ARv567es, product of altered splicing, exon 5, 6 and 7 skipped during splicing; Q640X, AR with a nonsense mutation leading to a tr-AR of 640 aa; enzymatically cleaved by calpain. AR, androgen receptor; DBD, DNA-binding domain; LBD, ligand-binding domain; PCa, prostate cancer; CE, cryptic exon; tr-AR, truncated AR; AR-V, AR splice variants; NTD, N-terminal domain; HR, hinge region. Role AR-A7 v rozvoji rezistentního karcinomu prostaty An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is srep07654-f3.jpg An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is srep07654-f4.jpg * sipuleucel-T (Provenge) - vakcína pro léčbu karcinomu prostaty (od roku 2010) * Imunogen – prostatic specific phosphatase * Využití v terapii pokročilého onemocnění – rezistentního na anti-androgenní léčbu * 100 000 USD/patient * Další v testech – např. POSTVAC, rekombinantní poxvirus exprimující PSA Vakcína proti karcinomu prostaty Image result for Sipuleucel-T sipuleucel-T (Provenge) http://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/2010/nejm_2010.363.iss ue-5/nejmoa1001294/production/images/img_large/nejmoa1001294_f2.jpeg * Docetaxel (Taxotere) –Semi-syntetický analog paclitaxelu –Stabilizuje mikrotubuly –Benefit ~ 5 měsíců –rezistence * Cabazitaxel (Jevtana) • Chemoterapie pokročilého adenokarcinomu prostaty Cabazitaxel.png Docetaxel.svg Image result for cabazitaxel Image result for docetaxel Mechanismy docetaxelové rezistence * Nádory prsu –Hormonálně dependentní – lze relativně šetrně léčit –TNBC – neexistuje cílená léčba –Dlouhé období dormance –? mechanismus aktivace a vzniku makrometastáz –Zásadní otázky: •Jaké nádory léčit? –Lepší biomarkery a prediktory •Koho a jak často vyšetřovat mamogramem? •Jaké jsou skutečné možnosti imunoterapie? •Jaké jsou faktory rizika? • * Nádory prostaty –AR cílená terapie končí rozvojem rezistentního, metastazujícího onemocnění –Zásadní otázky: •Co způsobuje nádorové onemocnění prostaty? •Je testování hladiny PSA vhodnou metodou pro screening? •Je bezpečné neléčit nádory prostaty? •Je možná léčba pokročilého karcinomu prostaty? – Shrnutí