Autoimunitní imunopatologické stavy •Minimálně 70 onemocnění a syndromů •Historie: •počátek minulého století – první popisy Paul Ehrlich „Horror autotoxicus“ •40. – 50. léta: autoprotilátky, indukce autotolerance •70. léta: HLA systém •80. – 90. léta: síť imunitního systému •90. léta: Th1 x Th2 •přelom tisíciletí: podtypy lymfocytů, rozvoj biologické léčby • •Kritéria autoimunitních nemocí: •určen autoantigen •průkaz autoprotilátek nebo klonů T lymfocytů •reprodukovatelnost in vitro, in vivo indukce tolerance Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 kontext rozpoznávání Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Rozpoznávání pomocí TCR Bartůňková a kol.: Imunodeficience, 2. vydání, Grada, 2007 Autoimunitní imunopatologické stavy imunopatologická reaktivita Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 •Polymorfismus HLA lokusů: •HLA-A: 372 •HLA-B: 661 •HLA-C: 3 •HLA-DRB: 1 408 • •Mechanismy asociace s HLA: •sousedství genů •HLA jako receptoty patogenů •nadbytečná exprese HLA •molekulární mimikry • •Asociace autoimunitních nemocí s HLA: •molekula HLA B27 – Bechtěrevova choroba •molekula HLA DR 2 – roztroušená skleróza •molekula HLA DR 3 – více různých autoimunitních nemocí •Molekula HLA DR4 – revmatoidní artritida, diabetes I. Genetické dispozice: Deregulovaná apoptóza •Apoptóza – fylogeneticky konzervovaný proces • •Kaskádovitá aktivace určitých genů, která vede v konečném důsledku k: • • - hydrolytickému štěpení cytoplazmatických molekul • - porušení integrity membrán • - zánik buňky cestou formování apoptotických tělísek • •Apoptóza má dvě základní fáze • •1. Signalizační fáze: • - proapoptotické podněty ( TNF a, mutace genů) • - protiapoptické podněty ( růstové faktory) • •2. Efektorová fáze: •aktivace dosud latentních proteináz, které štěpí bílkovinný řetězec strukturních i signálních proteinů - kaspázy • •Důležitá role vnější mitochondriální membrány. •DNA je štěpena endonukleasami na úseky cca 200 bazí. Příčiny apoptózy: •Genetické poškození •Infekce •Nádorové procesy •Metabolická a informační deprivace buněk a tkání •Vnější (fyzikální faktory) •Imunologická reakce – plánovitý zánik určitých typů buněk •Procesy ontogenetického vývoje jedince • •V procesu apoptózy jsou vytvářeny podmínky pro prolomení tolerance vlastních složek a následnou imunopatologickou reakci. •ACAMP – Apoptotic Cell Asssociated Molecular Pattern – unikátní vzory proteinů, cukrů i lipidů na površích apoptotických buněk, resp. apoptotických tělísek. •ACA – Apoptotic Cell Recepror – receptory na imunitních buňkách, které tyto vzory rozpoznávají •Imunologická reakce na tyto vzory vede k tvorbě autoprotilátek, které mohou pronikat do normálních buněk a vyhledat zde příslušné terče. Prokázáno u antinukleárních protilátek. Mohou i indukovat samotnou apoptózu. Infekční podněty, mirkobiální mimikry a šíření molekulárních terčů mikrobiální mimikry šíření molekulárních terčů Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 •Infekce může: •ovlivnit migrace buněk IS •zesílit kontext rozpoznávání •způsobit polyklonální aktivaci T lymfocytů •modulovat apoptózu • •Kontext rozpoznávání: kostimulační, akcesorní a adhezní interakce, doplněné o optimální cytokinové prostředí. •(Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus, Hradec Králové, 2004) • •Příklady: známé molekulární mimikry •Myosin srdeční svaloviny a protein M Streptococcus pyogenes •Myelinový bazický protein a hemaglutinin viru chřipky, dřeňový protein adenovirů, některé proteiny viru spalniček •Část molekuly HLA DR4 a hemolysin bakterie Proteus mirabilis • •4. Neuroendokrinní regulace •Vliv pohlaví: více ženy, vyšší reaktivita TH 1, většina autoimunitních nemocí TH 2. • • • •