Základy klinické onkologie MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ •Cíle přednášek • •Základní představa o klinických aspektech onkologie •Orientace v organizaci onkologické péče v ČR •Seznámení s diagnostickými a léčebnými metodami nejčastěji vyskytujících se nádorových onemocnění • •= usnadnění komunikace a porozumění v rámci spolupráce Rozpis přednášek klinická onkologie jaro 2019 – středa 17:00, campus -B11/305 •16.2.2022 Úvod do obecné onkologie, epidemiologie nádorů, skríning (Maistryszinová) •23.2.2022 Rozsah onemocnění v onkologii. Chemoterapie. (Maistryszinová) •2.3.2022 Cílená léčba v onkologii/ výzkum (Rak) •9.3.2022 Obecná radioterapie (modality, techniky) (Maistryszinová) •16.3.2022 Nádory prsu (Maistryszinová) •23.3.2022 Nádory trávicí trubice (Maistryszinová) •30.3.2022 Nádory hlavy a krku, paliativní péče (Maistryszinová) •6.4.2022 Nádory CNS (Kazda) •13.4.2022 Gynekologické malignity, nádory kůže (Maistryszinová) •20.4.2022 Dětská onkologie/ radioterapie u dětských nádorů (Maistryszinová) •27.4.2022 Nádory prostaty, nádory plic. (Rak) •4.5.2022 Alternativní metody v onkologii, výživa (Dymáčková) •11.5.2022 Dotazy, zkouškový test (Maistryszinová) •18.5.2022 Zkouškový test (Maistryszinová) • Epidemiologie nádorových onemocnění v ČR •Významná skupina civilizačních nemocí • •„Druhá“ nejčastější příčina úmrtí v populaci • •Výskyt v populaci stoupá úměrně rozvoji civilizace • Na mortalitě v ČR se podílí 26 % Aktuální situace v ČR V roce 2020 bylo v populaci České republiky zaznamenáno 129 289 úmrtí, což je přibližně o 17 000 úmrtí více než v roce předchozím. Vzestup o zhruba 13,1 % byl zaznamenán v celkovém počtu zemřelých. Střední délka života činila v roce 2020 u mužů 75,3 let, tedy o 1 rok méně než v roce předchozím, u žen její hodnota činila 81,4 let, tedy o 0,7 roku méně než v roce předchozím. Nejčastější příčinou smrti byly v ČR v roce 2020 i nadále u obou pohlaví nemoci oběhové soustavy. Ty se podílely na celkovém počtu úmrtí 36,5 % u mužů a 43,1 % u žen a zapříčinily v souhrnu více než 51 tis. případů úmrtí. Druhou nejčetnější příčinou jsou již dlouhodobě zhoubné novotvary. Na tuto příčinu zemřelo v roce 2020 zhruba 28 tis. osob, na celkovém počtu úmrtí se podílely 23,4 % u mužů a 19,9 % u žen. Třetí nejčastější skupinou příčin smrti byly nemoci dýchací soustavy, v jejichž důsledku zemřelo v roce 2020 více než 8,2 tis. osob, což je 7,0 % ze všech úmrtí u mužů a 5,8 % úmrtí u žen. www.uzis.cz, Zemřelí 2020 Pokles úmrtnosti na zhoubné novotvary u obou pohlaví www.uzis, Zemřelí 2020 www.uzis.cz, Zemřelí 2020 NOVOTVARY NEMOCI OBĚHOVÉ SOUSTAVY OSTATNÍ www.uzis.cz, Zemřelí 2020 Od věkové skupiny 30–34 let již u žen nad úmrtími na vnější příčiny převládal počet úmrtí na zhoubné novotvary, zatímco u mužů byly vnější příčiny hlavní příčinou úmrtí až do věkové skupiny 40–44 let. Nejvyšší podíl zemřelých na zhoubné novotvary se u mužů nachází ve věku 55–69 let, u žen je těžiště výskytu tohoto onemocnění posunuto do vyššího věku, po dosažení 75. roku věku výskyt novotvarů klesá. Podíl zemřelých na nemoci oběhové soustavy setrvale roste s věkem u obou pohlaví a od věku 55 let již převažují úmrtí v důsledku oběhové soustavy nad novotvary v případě mužů i žen. Epidemiologie - základní pojmy •Incidence, prevalence a mortalita • •Údaje mohou být vyjádřeny a)v absolutních počtech (za celou populaci či věkovou skupinu) •b) relativně, v počtu na 100 tisíc obyvatel v exponované či standardizované populaci • •Např. hrubá incidence, věkově standardizovaná incidence…. https://www.svod.cz/help/4-00-0.php V České republice ročně onemocní přibližně 378 dětí, se standardizovanou incidencí 181/1 000 000 dětí (k roku 2016). •Incidence = počet nově dg. případů onemocnění/ 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Mortalita = počet úmrtí / 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Prevalence = okamžitý ukazatel nemocnosti •tj. počet hlášených pacientů s danou dg. k určitému datu •(součet léčených a dispenzarizovaných s danou dg. po léčbě) Ročně onemocní v ČR přibližně 82 000 pacientů nádorovým onemocněním, zemře 27 000 (data k roku 2015) Ročně nově dg. k roku 2018 7700 pac s nádorem tlustého střeva 7500 pac s nádorem prostaty 7200 pac s nádorem prsu 6600 pac s nádorem plic 1000 pac s nádorem děložního čípku Nejčastějším zhoubným novotvarem v roce 2018 u mužů byl nádor prostaty, který tvořil 25,0 % všech nových nádorových onemocnění u mužů. Nejčastěji diagnostikovaným novotvarem u žen byl karcinom prsu, který představoval 26,5 % všech nových nádorových onemocnění u žen. Na druhém místě v nově diagnostikovaných onkologických onemocnění byl v roce 2018 u mužů i žen tumor tlustého střeva a konečníku, který celkově tvořil 12,4 % všech nových onemocnění. Na třetí příčce byl u obou pohlaví zhoubný novotvar průdušnice, průdušky a plíce představující 11,0 % všech nových onemocnění v roce 2018. www.uzis.cz, Novotvary 2018 www.uzis.cz, Novotvary 2018 prostata plíce kolorektum pankreas www.uzis.cz prso plíce gynekologické nádory kolorektum www.uzis.cz Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierovy křivky přežití Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierova křivka přežití pro děti s akutní lymfoblastickou leukemií Národní onkologický registr NOR ČR •Hlavní zdroj dat o epidemiologii zhoubných nádorů • •1977-2011 1,9 milionů záznamů • •Povinné hlášení každého novotvaru, kódy diagnóz dle Mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10, pro onkologii MKN-O-3 - C00-C97, D00-48, N87 dysplazie děložního hrdla • •http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn-mezinarodni-klasifikace-nemoci-pro-onkologii. images (5).jpg Rak na prsu Pojmenování zhoubných nádorů pochází údajně už od nejslavnějšího lékaře starověkého Řecka Hippokrata (460-370 př. Kr.) anebo nejpozději od stejné slavného lékaře Galéna, žijícího v letech 130 až 200 v říši římské. První nejspíše zavedl pojem karkinos, druhý pak cancer nebo onkos. A proč se tak vzácně shodli a proč se jejich název zachoval v desítkách variant v různých jazycích dodnes? Je více než pravděpodobné, že Hippokrates i Galenos zavedli uvedené pojmy na základě pozorování karcinomů prsu, které se vyznačují charakteristickým obrazem s tvrdým centrálním nádorem, z něhož pak do okolí vybíhají dlouhé výběžky podobné tenkým račím nohám a pronikají do okolní zdravé tkáně. Nádory prsu, které opravdu vzdáleně připomínají raka, tak vlastně daly název celé skupině zhoubných nádorů, včetně těch, u nichž bychom po podobě raka či kraba pátrali marně. Kominíci s nemocnými šourky Zbývá už tedy jen vysvětlit druhou část slov kancerogen, karcinogen či onkogen. Nenechte se zmást tím, že vám všechny připomínají gen jako základní jednotku dědičné informace – to platí pouze v případě onkogenů. Onkogen je vlastně zvláštní úsek jinak normálního chromozómu, který může za určitých okolností vyvolat maligní bujení. Přípona -gen ve slovech kancerogen či karcinogen však má poněkud jiný smysl, vycházející z řeckého gennan čili tvořit. Kancerogenní nebo karcinogenní jsou tedy látky, které jsou za určitých okolností schopny v organismu zhoubné čili maligní bujení vyvolat. Aktuální trendy ve vývoji incidence a mortality jednotlivých onkologických onemocnění dětského věku Banky biologického materiálu •Uchovávání zmražené nebo jinak zpracované tkáně a dalšího humánního biologického materiálu onkologických pacientů pro výzkum • •Komplexní síť i na nadnárodní úrovni Biobanking and biomolecular resources research infrastructure BBMRI • •pro účely translačního výzkumu v oblasti buněčné biologie, molekulární onkologie a aplikované molekulární onkologie Testování NK, proteinových analýzách Prognóza, predikce, léčba relapsu prso, sřeva, ledvina, melanom, gyn malignity Banka biologického materiálu MOÚ •Od založení BBM v roce 2000 byly veškeré vzorky archivovány v hlubokomrazicím zařízení při teplotě -80°C. V roce 2007 došlo k vybudování nových prostor určených pro BBM, umožňujících archivaci vzorků v parách kapalného dusíku při teplotě -160°C či za jiných specifických podmínek (-20°C, -80°C). •V současné době se banka biologického materiálu se skládá ze 2 základních modulů: •Long term storage modulu (LTS)a Short term storage modulu (STS). •LTS modul zahrnuje uložení tkání (primární nádorové tkáně, metastázy, tkáně nenádorové), krevních sér odebíraných při operacích, tkání uložených v RNA Lateru a genomové DNA. STS modul zahrnuje uložení krevních sér. •Nyní jsou v bance biologického materiálu v parách kapalného dusíku archivovány vzorky tkání cca od 10 680 pacientů (tj. více než 46 000 alikvotů tkání) a vzorky sér cca od 6 200 pacientů (tj. přes 18 000 alikvotů sér). K roku 2019 • Zdroj www.mou.cz Základy nádorové biologie •r. 2000 Hanahan a Weinberg definovali 6 vlastností maligního nádoru •podstatou kancerogenze jsou genetické a epigenetické změny •proces kancerogeneze je chápán jako vícestupňový komplexní děj • Genomová instabilita + klonální expanze • • neregulovaný růst tkáně s autonomní povahou, postrádající fyziologickou funkci v organizmu Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2811%2900127-9 Soběstačnost v produkci růstových singálů, necitlivost k signálům řídícím buněčný cyklus, neomezený replikační potenciál, poškození apoptóz, posílení angiogeneze, tvorba mts, Iniciace - promoce - konverze/transformace - progrese - metastázování •Nádorové onemocnění je způsobeno genetickou změnou na buněčné úrovni • •Vnější faktory – •životní styl, zevní prostředí, kouření, alkohol, strava, •kancerogenní látky, infekční agens, ionizující záření, UV záření • aktivace onkogenů, inaktivace nádorových supresorů • • věk – nejčastěji 6.-7. decenium • sporadické formy 70 % Hereditární- zárodečná mutace alely určitého genu, který je zděděná z předchozí generace a je ve všech somatických buňkách , k aktivaci je nutná další k vyřazení funkční alely cesotu somatické mutace, vznik dříve, AD s vysokou penetrací Familiární výskyt bez rozpoznané mutace- pouze část rodin má jednoznačně prokázanou monogenně vázanou dědičnou dispozici-náhodná mutace více genů s nízkoupenetrací genet. Vyšší vnímavost, koincidenc,e životní styl, Skupina Virus Typ nádoru Nenádorové onemocnění RNA viry Retroviry HTLV-I HTLV-II HIV-I, HIV-II T-leukémie dospělých T-trichocelulární leukémie Kaposiho sarkom, imunoblastikcý sarkom AIDS Pestiviry HCV hepatocelulární karcinom hepatitis C DNA viry Papovaviry HPV karcinom čípku (HPV 16,18) spinaliom (HPV 3) condylomata accuminata Herpesviry EB virus HH-8 Burkitův lymfom imunoblastický lymfom Hodgkinova choroba nasopharyngeální karcinom Kaposiho sarkom infekční mononukleóza Hepadnaviry HBV hepatocelulární karcinom hepatitis B •Vnitřní faktory – vrozené mutace - genetická predispozice, familiárně dědičné nádorové syndromy • spontánní mutace, genomová instabilita • 15-25 % familiární, 5-10 % nádorů je hereditárního původu • •Hereditární- zárodečná mutace alely určitého genu, který je zděděná z předchozí generace a je ve všech somatických buňkách , k aktivaci je nutná další k vyřazení funkční alely cestou somatické mutace, vznik dříve, AD s vysokou penetrací retinoblastom, Li-Fraumeni sy • •Familiární výskyt bez rozpoznané mutace- pouze část rodin má jednoznačně prokázanou monogenně vázanou dědičnou dispozici-náhodná mutace více genů s nízkou penetrací FAP • geneticky vyšší vnímavost, koincidence, životní styl rodiny • • Foretova.L, et al. Genetic Testing and Prevention of Hereditary Cancer at the MMCI – Over 10 Years of Experience. Klin Onkol 2010; 23(6): 388–400 •Onkogeny •Patologicky aktivovaný normální gen (protoonkogen) - zvýšená aktivita event. navýšení hladin produktu (onkoproteinu) •Protoonkogeny kontrolují růst, proliferaci a diferenciace buněk • •Nádorové supresory- gatekeepers – b. růst, caretakers opravy DNA •Inaktivace přispívá k procesu maligní transformace •Omezují buněčnou transformaci a proliferaci •ztráta heterozygotnosti LOH (loss of heterozygosity) • •Epigenetické změny - reverzibilní změny genové exprese •aberantní hypermetylace DNA vede k inaktivaci nádorových supresorů Mutace k onkogenech jsou dominantní a aktivační a stačí zasažení pouze jedné alely, somatické bb protoonkogny kontrolují růst, proliferaci, diferenciace Mutace v tmor supresorech je recesvní- obě alely Scan1.jpg Prediktivní markery efektu cílené (biologické)léčby Scan3.jpg Scan3.jpg •Mutace a genetická nestabilita •Mutace – bodové, delece, translokace, amplifikace •Opravné mechanismy, kontrolní body • při jejich selhání probíhá v normální buňce senescence nebo apoptóza • i)Destabilizace na úrovni opravných mechanismů- párování bazí mismatch repair MMR, base excision repair BER, … ii) ii)Destabilizace na úrovni chromozomální – chromosomální instabililita a aneuploidie •Nezávislost na růstových faktorech •Autokrinní signalizace- produkce vlastních růstových faktorů •Zvýšená exprese či strukturální změny receptorů pro růst. faktor •Poškození signalizačních kaskád – onkogen RAS • •Poškozená regulace buněčného cyklu •Cykliny/cyklin-dependentní kinázy CDK- fosforylace cílového proteinu •např. transkripční regulátor p53, nádorový supresor retinoblastomový protein RB •Amplifikace genů pro cyklin D •Neomezený replikační potenciál • https://is.muni.cz/do/rect/el/estud/prif/ps13/genotox/web/pages/05_imortalizace.html Lidská telomerická reverzibilní transkriptáza hTERT- telomerické sekvence de novo ALT alternativní prodlužování telomer- neomezená replikační schopnost chromozomy jsou zakončeny nekódujícími repetitivními sekvencemi označovanými jako telomery, jejichž ztráta neovlivňuje životaschopnost individuálních buněk, ale fungují jako evolučně vyvinutý „metr“, jehož postupné zkracování v buněčných cyklech vede ve výsledku ke ztrátě schopnosti se dále dělit. V rámci organizmu musí mít některé buňky zachovánu schopnost dělit se neomezeně – jedná se samozřejmě o buňky zárodečné a některé kmenové. Za tímto účelem tyto buňky exprimují enzym telomerázu neboli lidskou telomerickou reverzní transkriptázu (hTERT), jejíž součástí je vlastní RNA templát a která na telomerických zakončeních přidává repetitivně telomerické sekvence de novo. U somatických buněk je telomeráza nedetekovatelná. Nádorové buňky se chovají odlišně. Přibližně 90 % nádorů vykazuje vysokou expresi telomerázy, případně je schopno dosyntetizovat telomery tzv. alternativním prodlužováním telomer (ALT – alternative telomere lengthening), a tak získat neomezenou replikační schopnost a trvale proliferovat. •Poškozené mechanismy apoptózy •Vnitřní (rodina bcl-2) a vnější dráha (rodina TNF), kaspázy •Hlavní příčiny karcinogeneze - mutace nádorového supresoru p53 •Vnější - mutace receptoru fas, TRAIL • •Indukce angiogeneze • •Proangiogenní/antiangiogenní faktory angiogenní switch •i/ kyslík a živiny, endoteliální buňky stimulují růst nádor bb. •ii/ snažší přístup do cirkulace a metastazování • •Chaotická nádorová vaskulatura hypoxie Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2811%2900127-9 xx.jpg Angiogenesis (2010) 13:175–188 DOI 10.1007/s10456-010-9175-z •Invazivita a migrace •Zvyšující se heterogenita nádorové populace, vznik subklonů • •Metastatická kaskáda •migrace (ztráta adheze-E-kadherinu, epiteliálně mesenchymální tranzice, integriny podporující migraci, degradace extracelulární matrix matrixové metaloproteinázy ) •prostoupení stěny cév – intravazace (mikrotromby) •extravazace •metastatická kolonizace- mikromts, správné prostředí, selekce subklonů s lepší adaptací, opět angiogenní switch- mts •Nádorový zánět • •chronický zánět je predispozicí k rozvoji nádoru • •Mikrobiální infekce- Helicobacter pylori – ca žaludku, lymfomy • •Autoimunitní onemocnění – m.Crohn, colitis ulcerosa – ca kolorecta • •Nespecifické záněty- např. prostatitis- ca prostaty PREVENCE nádorových onemocnění •Primární prevence •- klade si za cíl pokles výskytu zhoubných nádorů -snižování až eliminace rizikových faktorů, které mají prokazatelný a přímý vliv na vznik nádorů -Systematické odstraňování a léčba prekanceróz-slizniční dysplazie, • polypy, dysplastické névy, léčba chronických lézí a zánětů - •Indikátorem úrovně primární prevence je vývoj incidence zhoubných nádorů •Boj proti kouření – mladiství a ženy především •Boj s alkoholismem- destiláty, chronické užívání •Ochrana kůže před nadměrnou expozicí slunečního záření •Eradikace infekce žaludku Heliobacter pylori •Očkování proti hepatitidám •Očkování proti papilomavirům HPV •Výchova ke zdravé výživě a zdravému životnímu stylu, sexuálního chování od dětství •Sekundární prevence • -je zaměřena na záchyt invazivního nádoru v co nejčasnějším, lokálně omezeném stadiu, vyléčitelné onemocnění •Indikátorem úrovně je poměr zachycených zhoubných nádorů v iniciálním stadiu k lokálně pokročilejším stadiím a vývoj úmrtnosti na zhoubné nádory •Screening rakoviny prsu •Screening kolorektálního karcinomu •Screening nádorů hrdla děložního •Kampaň a osvěta v rámci melanomového dne, záchyt dysplazií •Dispenzarizace jedinců se zvýšeným dědičným rizikem vzniku nádorů na základě rodinné anamnézy, onkogenetické konzultace, genetického testování •Preventivní onkologické prohlídky zohledňující věkově specifická rizika •Sekundární prevence • •Pilotní a cílené studie zaměřené na metodologii časného záchytu rakoviny prostaty •Pilotní a cílené studie zaměřené na metodologii časného záchytu rakoviny plic u rizikových skupin (horníci) •Pilotní studie zaměřené na diagnostiku nádorů jater (hepatitidy), žlučových cest, pankreatu a ledvin •Pilotní studie zaměřené na časnou diagnostiku nádorů u seniorů jako specifické skupiny s vysokým onkologickým rizikem a limitovanými možnostmi léčby • Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S59– 2S68 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S7– 2S18 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S69– 2S78 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S87– 2S97 Pro ZN tlustého střeva a konečníku, ZN prsu u žen a ZN hrdla děložního je v současné době v České republice zaveden screeningový program. U všech těchto diagnóz koresponduje jejich trend se zavedením příslušného screeningového programu. Kolorektální screeningový program byl do praxe zaveden v roce 2000. Metoda joinpoint regrese ukázala změnu trendu v roce 2002. Po tomto roce dochází ke stabilizaci až mírnému poklesu nově diagnostikovaných případů. Průměrná roční procentuální změna pro období po zavedení screeningu (2000–2018) byla zaznamenána −0,5 % (IS: −0,8 %; −0,1 %). Mamární screeningový program byl v České republice zahájen v roce 2002. Analýza pomocí joinpoint regrese odhalila změnu v trendu pro incidenci ZN prsu v roce 2007. Do tohoto roku docházelo k nárůstu nově diagnostikovaných případů o +2,9 % ročně (IS: + 2,4 %; +3,5 %), po roce 2007 již pouze o +1,2 % ročně (IS: +0,6 %; +1,8 %). Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningového programu (2002–2018) však stále značí statisticky významný průměrný nárůst o +1,7 % ročně (IS: +1,3 %; +2,2 %). Organizovaný cervikální screeningový program byl v ČR zaveden v roce 2008. Lehký pokles v trendu nově diagnostikovaných případů je pro ZN hrdla děložního patrný již o něco dříve, než došlo k zahájení screeningu. Po zavedení screeningového programu je však pokles trendu ještě výraznější. Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningu (2008–2018) ukazuje statisticky významný průměrný pokles o −3,2 % s každým rokem (IS: −4,1 %; −2,3 %). www.uzs.cz, Novotvary 2018 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S98– 2S105 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 ASC us atypické skvamozní buňky neurčeného významu atypical glandular cells not otherwise specified, AGC-NOS Low Grade Squamous Intraepithilial Lesion Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 •Terciární prevence -si klade za cíl zachytit případný návrat onkologického onemocnění po primární léčbě v bezpříznakovém období včas, tedy stále ještě v léčitelné podobě -povinnost označit zdravotnické zařízení a lékaře zodpovědné za dispenzarizaci onkologicky nemocného po primární léčbě -povinnost konzultace každého případu návratu choroby v jednou z 18 garantovaných onkologických center, ať je již očekávaný postup jakýkoliv -poskytovat onkologicky nemocným dispenzarizovaným s jedním typem nádoru preventivní vyšetření také pro časný záchyt jiných typů nádorů čili sekundární prevenci - -Kvarterní prevence-předcházení komplikacím u pokročilých a neléčitelných stadií nemoci - Preventivní vyšetření u praktického lékaře Samovyšetření prsou u žen a varlat u mužů images.png www.loono.cz Bez názvu.jpg Preventivní program www.mou.cz 3357963311_79aed43a11_z.jpg Děkuji za pozornost