Základy organické chemie Jaromír Litera k Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ alifatická substituce ô©l ..0 —C-X + Nu I ..© —C-Nu + X odstupující skupina nukleofil Odstupující skupina je konjugovanou bazí silné kyseliny: kyselina ^ Hl C/5 O CD C/5 B CO o HBr HCI O m HO-S m O h3o ch- -11 -9 -7 -3 0 konjugovaná báze 0 Br 0 £ o-s II o H20 ch3 Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ alifatická substituce konjugovaná kyselina pKa báze h20 14 0oh ch3ch2oh 16 ch3ch2c? nh3 38 gnh2 Dva základní mechanismy - Sn2 a SnI Jaromír Literák Základy organické chemie Bimolekulární nukleofilní substituce SN2 Součinný proces. E R. K. Trajektorie přiblížení nukleofilu - v ose vazby C-X 0 n Jaromír Literák Základy organické chemie Bimolekulární nukleofilní substituce SN2 Pokud probíhá S|\|2 na centru chirality, dochází k inverzi konfigurace (Waldenův zvrat) © O /Rl n Nu:^rX -" Nu^("R2 + X° R3 R3 Rychlostní rovnice - bimolekulární mechanismus dc(R-Nu) dc(R-X) , ,n ^ ,Kl v= \t =--^^ = /c.c(R-X).c(Nu ) v - rychlost reakce k - (bimolekulární) rychlostní konstanta, závisí na reaktivitě substrátu, nukleofilu, rozpouštědle, teplotě.. . Součin koncentrací c(R-X) • c(Nu~) je přímo úměrný pravděpodobnosti srážek molekul. Jaromír Literák Základy organické chemie Bimolekulární nukleofilní substituce SN2 V tranzitním stavu je atom uhlíku substrátu obklopen substituenty, nukleofilem a odstupující skupinou —> jeho energie (a tím i aktivační energie Ea spolu s rychlostní konstantou) silně závisejí na sterické náročnosti subtituentů. R-X + Nu0 .A > R-Nu + XG H2(J k/k0 k/k0 h3c h3c- 1 chch2ch2- 0,00000013 hac H2C—ch CH2- 1 >3 CH3CH2- 0,33 ch3ch2ch2- 0,013 ch- 0,0008 • aktivační energie prvního kroku je výrazně vyšší než aktivační energie druhé reakce - první krok je výrazně pomalejší než druhý, stává je krokem určujícím celkovou rychlost reakce. Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulárnŕ nukleofilnŕ substituce SM1 Rychlostní rovnice - monomolekulární mechanismus y=dc(R-Nu)=_dcp)=fc. dŕ dŕ v - rychlost reakce k - (monomolekulární) rychlostní konstanta, závisí na reaktivitě substrátu, rozpouštědle, teplotě. .. Reakční rychlost S|\|l nezávisí na koncentraci ani kvalitě nukleofilu. Velkou roli ale hraje stabilita karbokationtu. Ea2 > Eai R. K. Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulární nukleofilní substituce SM1 Elektrondonorní substituenty (1+ a/nebo M+ efekt) stabilizují sextetový atom uhlíku. Obecné pořadí stability karbokationtů: r r © h © h3c < methylkation © r-ch2 primární alkylkation sekundární a||y|kation alkylkation © h2c-oh hydroxymethylový kation r r4"r terciární alkylkation © ,ch2 benzylkation Pokud probíhá S|\|l na centru chirality, dochází k racemizaci (někdy nemusí být úplná - efekt iontového páru s X-). prázdný p orbital 1 A"R; - V_n2 + R2 ri3 I-13 Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulární nukleofilní substituce SM1 Karbokationty mohou v průběhu SnI podléhat přesmyku (Br CH3 CH3 H3CT X XH3 H3C^X^CH3 H3C CH3 H3C CH3 sekundární karbokation HoC ■ 0 CH3 Nu ó terciární karbokation CH3 CH3 H3C "*CH3 H3C Nu Podmínkou je, aby z méně stabilního kationtu vznikal karbokation stabilnější (sekundární —>* terciární). Jaromír Literák Základy organické chemie O tom, zda substrát reaguje mechanismem S|\|2 nebo S|\|l rozhoduje řada faktorů. Některé substráty mohou reagovat současně oběma mechanismy, jeden může převládnout v závislosti na povaze nukleofilu nebo podmínkách. 1. Struktura substrátu O) _o CD O co CD i_ H—i C/3 _o O >^ O H H-C-Br H SN2 O H3C H-C-Br H O H3C H-C-Br H3C O H3C H3C-C-Br D) O CD O CO CD C/5 _o .Ľ O >^ H H-C-Br / H sNi H3C H-C-Br H H3C H3C H-C-Br H3C-C-Br H3C H3C methyl 1° 2° 3° methyl 1° 2° 3° Jaromír Literák Základy organické chemie Hraniční substráty - sekundární alkyl, benzyl, allyl, alkoxymethyl x H3C CH3 sekundární substrát X allylový substrát benzylový substrát R* ,0. .X alkoxymethylový derivát Pouze Sn2 - fenacyl fenacylový substrát o p-^s/X R = alkyl, aryl, OR Pouze S|\|l - terciární alkyl CH- hhc- -x CH3 terciární substrát Jaromír Literák Základy organické chemie 2. Kvalita nukleofilu Nukleofilita - měřena jako rychlostní konstanta reakce S|\|2 se standardním substrátem (např. ChUBr). Kinetická charakteristika. R-X + Nu0 .A > R-Nu + XG H2O Rychlost S|\|l na koncentraci nukleofilu nebo jeho kvalitě nezávisí. Rychlost S|\|2 je na koncentraci nukleofilu nebo jeho kvalitě silně závislá —>• u hraničních substrátů může dojít k tak výraznému snížení rychlosti S|\|2, že reakce S|\|l se může stát rychlejší. slabé nukleofily FG H20 ROH dobré nukleofily I0 HS0 HO0 BrG H2S RO0 0 0 Cl RSH HC=C Jaromír Literák Základy organické chemie 3. Vliv rozpouštědla Polární protická rozpouštědla obsahují atom vodíku na elektronegativním atomu (0, N...) Polární aprotická rozpouštědla neobsahují atom vodíku na elektronegativním atomu. polární protické solventy H20 CH3OH H3C-COOH NH3 O H3C CH3 aceton polární aprotické solventy H3C-CEN O H3C CH3 H O X CH3 N, N-ó i m et hy I af o r m am id (DMF) dimethylsulfoxid acetonitril (DMSO) H3C O CH3 N-P-N H3C ^ f\| ^ CH3 H3C CH3 hexamethylfosforamid (HMPA) Jaromír Literák Základy organické chemie Polární aprotická solvatují dobře kation, hůře anion (nukleofil) —> menší solvatační zábrana S|\|2. i v, Vo(Na®)o=/ Polární protická solvatují dobře kation i anion (nukleofil) —>• větší solvatační zábrana nukleofilní substituci. h3c h3cv 6 PH3 rH h bN \o ďCH3 ■a H3° P o ch3CH3 h3c ch3 Polární protická rozpouštědla urychlují S|\|l, protože solvatují oba ionty, které vznikají jako meziprodukty. Jaromír Literák Základy organické chemie Shrnutí Optimální podmínky pro průběh nukleofilní substituce monomolekulárním nebo bimolekulárním mechanismem. SN2 sNi Substrát CH3- nebo 1° 3° Nukleofil Dobrý Nezáleží Odstupující skupina Dobrá Výborná Rozpouštědlo Polární aprotické Polární protické Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ substituce u alkoholů 0 :Br: C* H3C-QH AT 0.. H3C-Br + :OH Hydroxylová skupina je špatná odstupující skupina - OH je konjugovanou bází od slabé kyseliny H2O. :Br: H3C-QH ^^<^» H3C-Br + :oh Protonovaná -OH skupina však odstupuje jako H2O, konjugovaná báze silné kyseliny HsO+ - dobrá odstupující skupina. H3C-0H n. v---HLBr: 0.. :Br:- ©H H3Cep: H SN2 H3C-Br: + Q Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ substituce u alkoholů CH3 H3C-C-QH CH- C" hlci: 0.. :ci: CH3H HqC-Crd:^ H I ^ x CH3 H Sn1 :o: H 0.. :£': CH3 + Vk CH- Podobnou reakci pozorujeme u etherů: Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ substituce u alkoholů Jiný způsob aktivace -OH skupiny k odstoupení je převedení alkoholu na ester silné kyseliny: dobrá odstupující skupina O „ O CH3CH2OH + C\-S-\ ^CH3 —^ CH3CH2-0-S^ f pyridin n v—J n (- HCI) CH 3 O j—v o CH3CH2-0-S—^ ^CH3 + NaCN DMSQ » CH3CH2CN + Na O-S—^ ^>-CH3 ° SU2 O Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnř substituce u alkoholů K převedení alkoholu na halogenderivát lze užít HX nebo halogenidy anorganických kyselin: CH3CH2OH + HCI ZnC| ■ CH3CH2CI + H20 3H3C^^OH + pBr3 CH3 - 3 3 ^r^Br + H3PO3 CH3 + soci2 + S02 + HCI Jaromír Literák Základy organické chemie Nukleofilnŕ substituce u alkoholů Mechanismus zahrnuje aktivaci -OH skupiny a nukleofilní substituci Jaromír Literák Základy organické chemie Syntetické využití nukleofilní substituce R-X R'COONa , / O -► NaCN NaSH NaOH NaOR' NaX R'—^ ester O-R *- R-C=N nitril R-SH thiol R-OH alkohol - R-O-R' ether (X = CI, Br, I) R-X alkylhalogenid Jaromír Literák Základy organické chemie Methylace v živých organismech 0 ooc o o HO-P-O-P-O-P- '0 '0 '0 o O o OH OH 0 1 1 0 1 1 0 11 P-0 1 1 -P-0 -p- ó0 ó0 ^0 0 OOC J^H3 © 6 OH OH S-adenosylmethionin OH OH H noradrenalin adrenalin Jaromír Literák Základy organické chemie Doplňte atomům v molekulách volné elektronové páry. Doplňte zahnuté šipky popisující pohyb elektronových párů tak, aby odpovídaly mechanismu nukleofilní substituce. H@ H NH3 + CH3CH2-Br -► CH3CH2-N-H - ^ CH3CH2-N H © H Br H-Br •y Rešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Doplňte atomům v molekulách volné elektronové páry. Doplňte zahnuté šipky popisující pohyb elektronových párů tak, aby odpovídaly mechanismu nukleofilní substituce. .ch2-ci © ,CH2 Cl O* I H 0 H ©H ,CH2-0 H Cl 0 .CH2-OH H-CI ■v Rešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 3 Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá. CH3CH2-0 K + CH3CH2-I -» SN? Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 4 Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá CH3 Cl + HoO SN? Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 5 Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá n ri © © H3cr ^ + HsC-S Na SN? Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 6 Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá. O © O ■v Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Eliminace - příprava alkenů Cl H-C-CI i Cl báze -HCI H H Cl báze ►"H H -HCI Cl :c Cl (dichlorkarben) H H >=< H H 1,1-eliminace (a-eliminace) 1,2-eliminace ((3-eliminace) báze - HBr 1,4-eliminace (ô-eliminace) Eliminace HX, odstupující skupina má stejné vlastnosti jako v nukleofilních substitucích. 1,2-Eliminační reakcí vznikají nenasycené uhlovodíky - alkeny (alkyny. . .). Obvykle stabilita alkenu roste s počtem elektrondonorních substituentů (alkylů) na dvojné vazbě. Jaromír Literák Základy organické chemie Eliminace - příprava alkenů Stabilita alkenů - ukazatelem může být hydrogenační teplo. Stabilita cis- a žrans-isomerů alkenů - také spalné teplo: H3C^í\ch + 6 Q2 -4 H20 + 4 c02 AH° = -2682 kJ mol"1 3 r^CH3 I + 6 02 -4 H20 + 4 c02 AH° = -2686 kJ mol"1 Jaromír Literák Základy organické chemie Eliminace - příprava alkenů Základní mechanismy 1,2-eliminace: E1 H / pomalu h X 0 rychle bh E2 gb:-> / Lx pomalu -bh E1cB qb:-> / V rychle X bh Cx pomalu -X .0 Báze může být současně nukleofilem - nukleofilní substituce a eliminace jsou často konkurenčními reakcemi. Jaromír Literák Základy organické chemie Eliminace - příprava alkenů Bazicita versus nukleofilita Nukleofilita - rychlostní konstanta v Sn2 se standardním substrátem kinetická charakteristika. Bazicita - pozice acidobazické rovnováhy vyjádřená pomocí pKa -termodynamická charakteristika. Obecně neexistuje korelace mezi bazicitou a nukleofilitou. R-X + Nu0 .A > R-Nu + X® H2U pKa k/k0 CIO0 -10 0,0 H20 0,0 1 p H3C-C ^ +4,8 900 b0 -O0 +10 2.000 HO° +14,0 12.000 V / \ / k/ko I0 -10 120.000 Br0 -9 5.000 cP -7 1.100 F° +3 0,0 -o0 +10 2.000 -s0 +6,4 50.000.000 Jaromír Literák Základy organické chemie Eliminace - příprava alkenů Bazicita versus nukleofilita Pro stejný nukleofilní atom roste nukleofilita s rostoucí bazicitou (rostoucí hodnotou pKa konjugované kyseliny). Ve skupině roste nukleofilita s velikostí atomu (protonovým číslem) Pouze nukleofil Pouze báze 0 Cl ®SH H2S Br® RS® RSH I0 Cl NaH (zdroj hT) DBN DBU N ^ N Silná báze silný nukleofil e. OH 0 CHoO H3C H3C^-H3C 0 _0 CH3CH20 Slabá báze slabý nukleofil H20 CH3OH CH3CH2OH DBN - 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en Jaromír Literák Základy organické chemie Bimolekulární eliminace E2 Kinetická rovnice: v = k- c(B) • c(RX) Rozdílné sterické nároky E2 a Sn2: r. k. Jaromír Literák Základy organické chemie Regioselektivita E2 - u mechanismu E2 lze ovlivnit volbou báze: h,c- ch3 ch. báze Br 0 ch3ch20 h,c h3c-}-0 h3c © CH3CH2 ch3ch2-)—o CH3CH2 e h3c h3c ch3 >=\ + w 3 h3c ch3 71 % 28% 8% 29% 72% 92% Malá báze - eliminace podle Zajcevova pravidla, hlavním produktem je více substituovaný alken. Stericky náročná báze - eliminace podle Hofmannova pravidla, hlavním produktem je méně substituovaný alken. Bimolekulární eliminace E2 Stereoselektivita E2 - hlavním produktem je trans-a\ken: CH3 H3C-^Y^CH3 báZG » HgC^^CHa + H.C"*^ Br majoritní minoritní Eliminace E2 také vyžaduje antiperiplanární uspořádání H a X v tranzitním stavu —> stereospecificita reakce. Jaromír Literák Základy organické chemie Bimolekulární eliminace E2 Antiperiplanární uspořádání H a X v tranzitním stavu E2 (H) h X Výsledek antiperiplanárního uspořádání H a X v tranzitním stavu E2 Cl báze -HCI hlavní produkt H Cl HqC 3^ H báze E2 antiperiplanární orientace H a Cl Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulární eliminace El Kinetická rovnice: v = k-c(RX) Závislost reaktivity v El na struktuře substrátu: sekundární terciární karbokation karbokation Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulární eliminace El Regioselektivitu El nelze ovlivnit volbou báze - pravidelně převažuje produkt eliminace podle Zajcevova pravidla. HUČ- CH3 CH3 H2SO, H 80 °C © H CH3 CH< -H20 H2C CH3 ©Sef H H3C H -H H3C CH3 H3C CH3 y=/ . \—/ H3C + 90% 10% Stereoselektivita El - hlavním produktem je trans-a\ken H3C CH3 OH H2SO, AT 'CHa + HaC CH3 75% 25% Jaromír Literák Základy organické chemie Monomolekulární eliminace El Kysele katalyzovaná dehydratace spojená s přesmykem h3c ch3 © h3c-W —tL- h3c oh - H2° h3c ch3 h3c >=< ♦ ) h3c ch3 64% ch3 < ♦ ch3 h3c /. h3c^-^ h3c 33% 3% Nukleofilní substituce versus eliminace Pro dobrý nukleofil a dobrou bázi Ch^Ch^Bľ H3C H3C-)— Br H3C H3C H3C-)—Br HoC HoO bez pozorovatelné reakce HoO HoC E1 aSN1 CH3ONa E2 ^CH3 + H3C H3C-)—OH H3C HoC ^CH3 CD O cd CD C/5 O O O o o H3c H3c H3c H-c-Br H-c-Br H3c-c-Br H H3c H3c Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 7 Následující kysele katalyzovaná eiminace vody probíhá mechanismem El. Napište mechanismus reakce. •v Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 8 Napište produkt následující eliminace HBr. CH3ONa E2 Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie Příklad č. 9 Navrhněte, kterou bázi by bylo možno použít k provedení následující reakce. ■v Řešení: Jaromír Literák Základy organické chemie