Deregulace signální transdukce cizorodými látkami (20.2.23) SCIENTIFIC FRONTIERS IN DEVELOPMENTAL TOXICOLOGY AND RISK ASSESSMENT edited hy William Slikker, Jr. Louis IN. Chang J. Procházková MOLECULAR AND BIOCHEMICAL TOXICOLOGY FlfTH EDITION ROBERT C. SMAfiT AUD EBNEST HODGSON WILEY AOP koncept • "Adverse Outcome Pathway" • princip zhromažďovaní informací vedoucí k propojení znalostí, které popisují mechanismus účinku určité chemické látky s praktickým stanovením rizika a nastavením regulačních norem • komponenty AOP: • MIE - molecular initiating event o KE- key event í> AO- adverse outcome o MO A - mode of action Carusi, 2018, Sci Total Env AOP koncept Predicttáty of measurement for AO decreases Time between exposure and effect increases Toxicity Pathways : fReoeplor/ligarid 1 Interaction DNA ending Prolein Oiidafen KE KE [Protein Production Altered Signaling ^Altered Physiology Disrupted Homeostasis Altered Function Regulatory {Apical) Endpointe AO Structure Recruitmem Extinction Impaired Devetoprnern Impaired Reproduction a ST High Throughput Screening Assays Ecological Studies^ pidemiological Studies o Mechanistic {EcoJTox ice logy Clinical Dáta Molecular Epidemiology 3 Deregulace signální transdukce • různé úhly pohledu: 0 dle stádia zralosti organismu (vyvíjející se vs. dospělý vs. stárnoucí) 1 dle tkáně Qátra, nervový systém, gastrointestinální trakt, plíce ...) o dle délky časového okna působení toxické látky (akutní vs. chronická expozice) * dle typu a povahy toxické látky (kovy, organické látky, částice ...) Deregulace signální transdukce během vývoje_ o Citlivost plodu vůči působení cizorodých látek se liší v průběhu jeho vývoje o během organogeneze orgány vykazují své specifické „okno" citlivosti Deregulace signální transdukce během vývoje 862 25 Molecular Mechanisms of Developmental Toxicity > to c o to 4— o CD D) CD Q c O "■5 N |— Functional maturation Embryonic period Fetal period Figure 25.1 Sensitivity of the developing mammalian fetus to structural defects by xenobiotics over the course of gestation. Source: Wilson, J. G. (1973) Environment and Birth Defects. Academic Press, New York. Reproduced with permission of Academic Press. Deregulace signální transdukce v pozdním věku c> stárnutí významně ovlivňuje citlivost organismu vůči xenobiotikům í> oslabení orgánových bariér (střevo, BBB, kůže atp.) o xenobiotika mohou indukovat chronický zánět a přispívat k aberantní stimulaci imunitního systému í> bioakumulace environmentálních polutantů roste s věkem Deregulace signální transdukce v pozdním věku Functional Exposomics Risher, 2010, Rev Environ Contam Toxicol Tanner, 2020, Int J Hyg Environ Health Zhang,2021, Environ. Sci. Technol. Lett. Toxicita v kontextu fyziologie O charakteru signálni disrupce rozhoduje do značné míry intenzita a způsob metabolizace xenobiotika a tkáň ve které k expozici došlo Xenobiotika mohou spouštět nežádoucí V toxicitu pouze v určitém stádiu vývoje organismu \ disrupcí specifické signalizace r ■* » Dávka xenobiotika se rovněž významně podílí na určení typu a rozsahu signální disrupce Toxicita v kontextu fyziologie 1 * o xenobiotika mohou cílit na disrupci specifické dráhy či buněčného děje í nebo naopak způsobovat spíše necílenou signálni disrupci, jejiž povaha je dána mj. body uvedenými výše Toxicita v kontextu fyziologie př. vizualizace uložení transportéru xenobiotik Toxicita na morfologické úrovni buňky * expozice xenobiotikům může ve zdravé buňce navozovat reverzibilní či ireverzibilní morfologické změny, které vedou k buněčné dysfunkci, příp. smrti (a) Nucleus Lysosome Endoplasmic reticulum (ER) (b) Mitochondrion Membrane blebs Cell swelling Clumping of nuclear chromatin Autophagy by lysosomes ER swelling Aggregation of intramembranous particles — Dispersion of ribosomes Mitochondrial swelling - Small densities (c) Rupture of lysosomes and autolysis Nuclear pyknosis or Lysis of ER Defects in cell membrane Myelin figures Mitochondrial swelling Large densities Deregulace signální transdukce xenobiotiky povrchové receptory - EGFR, Wnt, N M DAR 0 přenašeči signálu z povrchu buňky- G proteiny 0 MAPK/p38, MAPK/ERK 0 SRC, m TOR 0 JAK/STAT, NFkB Ca2+signalizace o deregulace buněčné komunikace o regulátory transkripce - HIF1a, AP1, p53 * jaderné receptory, lipidy, apoptóza, autofagie & oxidatívni stres - prof. J. Vondráček Cytoskelet jako regulátor signalizace The Cytoskeleton Controls Signaling cytoskelet reguluje sílu, lokalizaci, délku trvání a terminaci signálu Mechanotransduction: (b) Plasma membrane: focal adhesions microdomain formation Cytoskelet jako buněčný cíl xenobiotik o xenobiotika ovlivňující dynamiku cytoskeletu deregulují signální transdukci na mnoha úrovních o cytoskelet představuje vnitrobuněčné lešení klíčové mj. pro dělení buněk a jejich motilitu, pro transport organel a jejich funkci o př. mitochondrie - role cytoskeletu v apoptóze zprostředkované mitochondriemi, jejich dynamika a biogeneze o translokace organel po cytoskeletální síti -endoplazmatické retikulum, váčky Cytoskelet jako regulátor signalizace A Sliding ' TAC Cunom Balogy Gurel, 2014, Current Biology Cytoskelet jako regulátor signalizace tm í) Mitochondrial a po ptosis VDACl Cytochrome c Actin cytoskeleton and ABPs \ INF2 ^ SpirelC *Sfe« F-actin I G->rtin J, Myosin I Mitochondrial dynamics Fission machinery Fusion machinery Drpl Y Drpl oligomers Drpl receptor? (Flil, Mi049>S3, Mff) Qynamin Mitochondrial biogenesis Nucleoid NADH dehydrogenase (complex I) II Succinate dehydrogenase (complex 11} , Coenzyme Q-cytochrome c reductase (complex III) $$gß Cytochrome c oxEd&se (complex IV) ATP synthase (compfex V) Ubiquinone or Coenzyme Cl(CoQ! Cytochrome c O C lllescas, 2021, Frontiers in Cell and Developmental Biology (Z KONTEXT! S62 25 Molecular Mechanisms of Developmental Toxicity |— Functional maturation - ETnaryonic period ~][ Fatal period Figure 25.1 Sensitivity of the developing mammalian fetus to structural defects by xenobiotics over the course of gestation. Source: Wilson, J.G. [1973) Environment and Birth Defects. Academic Press, New York. Reproduced with permission of Academic Press\ NUCLEUS NUCLEAR ENVELOPE NUCLEOLUS CHROMATIN NUCLEAR POPE __ SMOOTH ENDOPLASMIC RETICULUM plasma membrane — mitochondrion MICROTUBULE CYTOPLASM Mitochondrial dp opt ails Aain-LyLuikflletůriandABPS fallMhoiwirisI blojanesli ;,-,mln V Cp J' mi* R11 Microtubule Iff 1 "I ■! ca' ^Ě>j£> Mlcrotubule- ^•Iriaa.veSTlMlQQ c, ""^^AclrveSTIMI ef Příklady různých kategorií xenobiotik Léčiva - androgennní agens, některá ATB (tetracyklíny), protinádorová léčiva, antikonvulsiva... o Environmentálni polutanty - PCBs, PAHs, těžké kovy, PFAS... Návykové látky - kokain, alkohol, ketamin... Vývojová toxicita - deregulace signalizace Period During Development Signaling Pathway Used Early development (before organogenesis and 1. Wingless-Int pathway cytodifferentiation) and later (during growth 2. Transforming Growth Factor |3 (receptor and tissue renewal) serine and threonine kinase) pathway 3. Hedgehog pathway 4. Receptor tryrosine kinase (small G proteins) pathway 5. Note h-De h a pathway 6. Cytokine receptor (cytoplasmic tyrosine kinases) pathway (STAT pathway) Middle and late development (during 7. lnterleukin-1-Toll Nuclear Factor-Kappa B organogenesis and cytodifferentiation) and pathway later (during growth and tissue renewal) 8. Nuclear hormone receptor pathway 9. Apoptosis pathway 10. Receptor phosphotyrosine phosphatase pathway Larval and adult physiology (after cell types 11. Receptor g u an y late cyclase pathway h a ve d if f e re n t i a ted) 12. Nitric oxide receptor pathway 13. G-protein coupled receptor (large G proteins) pathway 14. In teg r in pathway 15. Cadherin pathway 16. Gap junction pathway 17. Ligand-gated cation channel pathway Léčivo - Thalidomid o embryotoxicita - nedovyvinuté končetiny - 1957 - lék Contergan (Grunenthal) o inhibice angiogeneze, indukce sedace a periferální neuropatie o imunomodulátor, protizánětlivý efekt o protinádorová léčba - mnohočetný myelom Mellin. 1962. N EnaIJMed Franks, 2004, The Lancet - Thalidomid Therapontos, 2009, PNAS Deregulace NF-kB a HIF1a signalizace pr. thalidomide Iriterleukin lß or TN Fa Inhibition Metabolite Oxydation by ^ CYP2C19 / r Thalidomide Figure 3: Mechanisms by which thalidomide modulates immune responses and angiogenesis Mellin. 1962. N EnalJ Med Franks. 2004. The Lancet AOP koncept v praxi Proposed AOP\ embryonic vascular disruption VDCs Hypoxia (lo2, fROS) HlFla.AhR Angioblasts IVasculogenesis jBlood islands Angiogenic switch VEGF, FGF Notch-DII4 signals Endothelial cells iCytoskeletal cycle lAngiogenic sprouts ......► Chemokine pathway CCL2, CXCL10, II-1.TNF-« ECM interactions uPAR, PAI-1, MMPs, Intg ......> Vessel remodeling TGF-p, TIE2, PDGFB Macrophage cells jCell motility iGrowth factor release Mural cells ICell recruitment (.Vesselstabilization —V— Placenta Nutrient exchange Altered physiology Impaired blood flow Embryo-fetus Altered hemodynamics Impaired growth Dysmorphogenesis Altered differentiation Newborn Lowbirth weight functional deficit Malformation Lethality Population Developmental health consequences VCAM^I; Type: Assay ■CCL2; Type: Assay ■ CXCL10; Type: Assay ■ IL1a; Type: Assay ■ TNFa; Type: Assay ■ CASP8;Type: Assay ■ MMP2; Type: Assay ■ MMP9; Type: Assay ■ uPAR; Type: Assay ■ uPA; Type: Assay ■ PAi-1: Type: Assay ■ TDXA2; Type: Assay - FGFR1; Type: Assay - VEGFR1; Type: Assay ■ VEGFR2; Type: Assay ■ VEGFR3; Type: Assay n - HIF1 a; Type: Assay ■ - AHR; Type: Assay I ■ EPHAT; Type: Assay m - EPHA2; Type: Assay b - EPHB1; Type: Assay M ■ ETA;Type:Assay m -77e2; Type: Assay ■ ■ TGFb; Type: Assay Key —^. Established mechanistic linkage with quantitative or semiquantitative data - - *■ Plausible linkage with limited data _». Empirical linkage based on quantitative exposure—response data , . ^. Predictive model linkages based on quantitative concentration-response data Hypothetical linkage Assay linked to Toxcasl Těžké kovy - př. Olovo O Dosažení vyšší hladiny olova v těle v důsledku chronické expozice - měsíce, roky í> Prachové částice ve starých budovách, průmysl (barvy, renovace, baterie) * Významně negativnější dopad otravy u dětí do 6 let věku o Orgánové deposity - CNS, ledviny, krev, játra, kosti/zuby * Buněčně specifické signální disrupce í> mimikuje ionty železa a vápníku Metrvka'2018'IJMS Sinah. 2018. Chem Res Toxicol WHO Caito. 2017. Adv Neurobiol Indukce oxidativního stresu o př. olovo Cosmetics and Toys Soil dust and ground water ^>=> Lead < Dermal contact Inhalation, Ingestion RO< HO; HOCI- Bioaccumulation Mr Generation of free radicals Oxidative Stress or 'OH RO; Neurodegeneration Effects Anemia Liver and Kidney damage DNA damage Mitigation of toxicity Phytochemicals Deregulace Wnt signalizace a G-proteinů př. olovo mmmMmmimmimmnmm Neurotoxicity Disruption of LTP causing learning, memory, and psychiatric disorders Cell membrane Activated PKC Copyright © motifolio.com 5199 Deregulace Ca2+ signalizace a aktivace AP1 př. olovo Neurodegenerative Diseases Deregulace synaptické receptorové signalizace 1 * it* I > př. specifický mechanismus vývojové neurotoxicity olova í> vazba olova na receptory glutamátu (NMDAR) vede ke snížení fluxu vápníku do postsynaptického neuronu > snížená hladina vápníku má za následek oslabení CREB a MeCP2 transaktivace, snížení exprese jejich cílových genů (Bdnf), které regulují uvolňování neurotransmitérů v synaptických váčcích Presynaptic neuron Glutamate • • m Caí+ • • O . NMDAR TrkB receptors o Ptŕ* BDNF release o podobně fungují disrupce navozené anestetiky např. ketamin Cell body w, f Phosphatases |_Nucleus CREB phosphorylation pS421 MeCP2 Bdnf \ _|proBDNF I) Golgí Hu, 2014, Plos One Neurotoxicity of Metals, 2017, Advances in Neurobiology Deregulace Wnt/b-catenin signalizace př. deregulace synaptogeneze developmental ní expozicí olovem Hu. 2014. Plos One Day 14 Day 21 Polutanty - PCBs 3 2 3' 2' 5 6 5' 6' c> Různé zdroje kontaminace jdou ruku v ruce s různě dlouhou dobou expozice Ač výroba zakázána, stále přítomny v prostředí o Různý dopad expozice dle délky trvání, dávky a stáří organismu Polutanty - PCBs c> Orgánové deposity - tuková tkáň, játra, kůže c> Signální disrupce specifické pro buněčný typ a typ kongeneru (209) c> PCBs dioxinového (DL-PCB) a nedioxinového typu (NDL-PCB) ATSDR WHO EPA Way man. 2012. Environ Health Perspect Ca2+ homeostáza vs. apoptóza C> spuštění signalizace pro programovanou buněčnou smrt přes deregulaci homeostázy Ca2+ iontů 0 DNT expozice Aroclorl254 a detekce apoptózy Yang, 2010, Curr Neuro 3 " A1234 Orh^g/d 100 A12S4 img-kg.'d) Ca2+ homeostáza vs. apoptóza Apoptosis H NUOrtft L-typ* Ca2-i Mrjnnelí (ERf Mnochonrlriji ■ IŕiMVlOl IripfiuJfíHůlO ť«älHDľ fl Ryanodine rocculor iRyH] H Mb! eiigtl Animation Inhihiimft AhR, EGFR, MAPK signalizace o př. DL-PCBs a PAHs aktivujících AhR DLC CYP4Fa AhR, EGFR, MAPK signalizace DMSO o aktivace AhR c> suprese EGFR o aktivace MAPK CO *-» V) o O) o X LU 0 1 5 10 15 30 2.5 mM B[a]P [min] 0 1 2 3 i 5 2,5 piM B[a]P [h] EGF PCB126 0 1 5 10 16 30 1 mM PCB126 [min] PERK1/2 tERKI/2 cf-Tubulin TCDD B[a]P b-i 4- 3- 2- 1 - i i i i r 0 12 3 4 5 1 [jM PCB126 [h] Vogeley, 2022, Env Int Aktivace AhR a deregulace Wnt signalizace 48 hr Old Larvae Mathew, 2009, Biochem Pharm Aktivace AhR a deregulace Wnt signalizace o disrupce tkáňové regenerace (A) R-Spondin1 I Wnt signaling (B) Mis-expression of target genes Impairment of Regeneration Mathew, 2009, Biochem Pharm Indukce TGFbeta/SMAD3 signalizace a fibrozy * nefrotoxicita PCB138 | exposure | Feed normally | II Uric acid homeostasis Synthesis^ Excretiony Uric acidy PND3 PND21 7 months Sacrificed III Mitochondrial a <^ dysfunction per- a poly- fluoroalkylované látky-př. PFOA, PFOS O oblečení, nábytek, obaly, nepřilnavé povrchy, kuchyňské náčiní... O karcinogény (testes, slinivka, játra, štítná žláza) > PFOA-aktivace PPARalpha O PFOS - disrupce beta-oxidace mastných kyselin CDC American cancer society Zeng. 2019. Env Int r—f—r—r—f—r—r—f- \/ \/ \/ \/ ,o /c\ /c\ // c c c c F F F F F F \/ \/ \/ K .c ^ A A A // F F F F F F O ^OH A A A F F F F F F OH Epigenetické změny, aktivace AP1 a p53 * př. karcinogenní účinek PFAS Pierozan, 2020, Arch Tox PF OA PFOS Exposed coll* Migration and Invasion f b-integrinjr^ ] E-cadherin i I Gcciudinl Proliferation Víceúrovňová indukce zánětu PFOS PFOS PFOS PFOS irtflitn niatíiry response Wang, 2022, IJMS Infiltrace buněk IS í> př. indukce infiltrace makrofágů do tkáně jejuna exponované PFOS PFOS 0 mg/kg PFOS 1 mg/kg PFOS 10 mg/kg Léčivo - Paclitaxel o inhibuje depolymerizaci mikrotubulů o následkem je zástava cyklu * deregulace signálních drah např. p53 • Lim, 2022, Paclitaxel • Andre, 2002, FEBS Lett • Shi, 2017, Cancer Chem Pharm Leeivo - Paclitaxel Paclilaxel im-> / T Poivuwrized MT Low conccnlralitJEr Inhibit depolymcriftalitm &. suppress MT dynamics High concentration: Increase MT numbers & mass, musing massive MT | g j damage r ^ (VII GO Gl cycle G2 Multinucleated cells [X'polymertMtkni — AhuiTuni L-xil Replication 1 Arrest I_I ApOplOSis • Lim, 2022, Paclitaxel • Andre. 2002, FEBS Lett • Shi. 2017, Cancer Chem Pharm Aktivace IL6, TLR, AP1 signalizace př. paclitaxel I PacNiaxel (Taxol} (low cone) v pharmacological i \ \ \ v - (high cone.)* Superpiwmacoiogica! JNK STAT SP600125-1 [ , c-Jun i l 1 \ STAT AP1 Assayed by STAT reporter assay Assayed by API reporter assay Assayed by NF-kB reporter assay -Celí membráně independent pathway 1 I I i :-^ X 1 I" 1 Transcriptional regulation \ \ transcrip tionat factor Nuclear envelop Wang, 2006, Oncogene spojeni Gap junction Adherens junction Tight junction Pradhan-Sundd, 2019 Inhibice komunikace GJ Cuäl Cjrtr-"*" Pericentral zone Mid lobular zónu Periportal zone 9 CaJř.C**1.Ci(*y- í>-ryln phi v-'p v' 0 př. NDL-PCBs vehicle PCB 126 PCB 153 ■-..raí-:*!*í,'J,*,i'*|l 50 /tM, lh 50 jiM, lh Manuel_Hernóndez-Guerra, 2019, JHepato Machala, 2003, Tox Sei Deregulace komunikace TJ př. Blood-brain barrier Bethsholtz, 2014, Nature Deregulace komunikace TJ Control Day 4 Day7 PCB126 1 cm cm "B.OxlO5 -6.0x10= -4.0x10= ^20x10= phoíofis/sec/cm3/ Vehicle PCB153 FCBMB PCB1J6 o př. PCBs Clamfin-S PCB153 10 um Seelbach, 2010, Env Health Persp Deregulace komunikace TJ 0 př. nanočástice s navázanými polutanty na povrchu a prostup přes BBB Disrupce mezibunecne komunikace AJ, GJ » pr. AhR ligand Benzo[a]pyrene (BaP) P-P13K I P-Akt I GSK30 t B.iP 1 6PDE tm ß-catenin ] >......CHIH99021 .....9iDflct2 ß-catenin I GJIC ; Cx4J degradation GF10920JX......< PKC T Cx43 phosphorylation Cytosol • Nucleus ■ # Cx43 T Won, 2021, Cell Biol Toxicol Pevné částice (PM) O př. dysfunkce epiteliální bariéry plic indukovaná pevnými částicemi produkovanými různými zdroji airway deregulace mezibuněčných spojů, EGFR/ERK a AhR signalizace, indukce oxidativního stresu, prozánětlivé odpovědi rovňová deregulace signalizace Aghapour, 2022, Eur Respir Rev 80 Nanočástice (NP) * 100 nm a méně 0 průmysl, lékařství * nanočástice kovu/oxidu kovu (př. Mn, Au, Ag, Si02, Zn02, Ti02, C) o akumulace v tkáních - př. plíce, gastrointestinální trakt, nervový systém * indukce oxidativního stresu, interference mitochondriální activity atp. Nanočástice (NP) 1 * J Inorganic nanoparticles # Ag nanopartide Carbon nanoparticles Quantum dot Grapnone sheet Single-walled carbon nanotube Lipid nanoparticles Liposome So' d liposome Figure 27.1 Examples of engineered nanoparticles. / 2_ ip>) • _ Transport Írom lung Uver Kidney NPs excreted taurtno Ftgurt 27.2 Nanopartlde tranjport acrosi the alveolar epithelium of the lung following inhalation exposure to enter the circulation and accumulate In various organs. (Sourer. Adapted and redrawn from KreyHng et «1. (2010). Not. Biotectmot. 2« 12). 127S-1276.) Terapeutické NP O př. Abraxane - stabilizace léčiva při průchodu krevním recistem nab-Paclitaxe! nanoparticle Cross section Albumin Paclitaxel Fig. 6.1 Schematic representation of a nab-pac\i\axe\ nanoparticle. Albumin-bound paclitaxel nanoparticle has a mean particle size of 130 nm. The interaction between albumin and paclitaxel is non-covalent. The cross-section view shows that a layer of albumin molecules with a certain level of cross-linking forms the nanoparticle surface, which surrounds a hydrophobic core containing amorphous and noncrystalline paclitaxel Desai, 2016, Albumine in Medicine Indukce oxidativního stresu a apoptózy 0 př. terapeutická nanočástice EGF-LipoAgNPs Skorá, 2022, TAAP Santos, 2021, Int J Pharm Terapeutické NP O př. NPs jako terapeutické „batůžky" proti-nádorových T-buněk 0 vs. nechtěná interakce NP se složkami IS - imunotoxicita (makrofágy, APC, žírné buňky lymfocyty) Smith, 2014, Tox Sei Mitchell, 2020, Nature Rev Environmentálni NP k INDUSTRIAL i> PROCESSES NATURAL PROCESSES Artificially produced nanomaterials (e.g. Ag nanopartides in shampoo) Accidentally formed nanomaterials >.f). i moke- p-articl*! froiti combustions and fire I Naturally produced nanomaterials I1AIN APPLICATIONS Medical Food Drug Delivery System Technology Etc... released to the environment (e.g. Yiľu!**J O široké spektrum NP = široké spektrum signálních deregulací ♦ př. ROX, zánět (TLRs, lipidy), endocytóza ("efekt trójského koně"), EGFR, VEGFR, ER stres, Ca2+ signalizace Martinez, 2021, Materials ER stres př. nanočástice menld nanoparticJes glucoss regulation"} Khan, 2020, Molecules Li, 2022, Sei Total Env Shrnutí kvizem >> mezi nejčastěji deregulované signální transdukce Cizorodými látkami patří: 0 doplň příklady drah 1. signalizace ionty () 2. signalizace spojená s oxidativním stresem a poškozením DNA Q 3. deregulace receptorové signalizace () 4. deregulace buněčného dělení () 5. deregulace mezibuněčné komunikace () 6. deregulace signalizace vedoucí k zánětu () 7. signalizace jadernými receptory Obrazový rejstřík diskutovaných signálních drah EGFR signalizace Gaidar, 2009 EGF. TGF-a. or other ligands Membrane* tethered ligands EGFR or other—j family members ' ml OR i 9 '~~~~~~(0h) -p>-Tyrosine S kinase i^k ™ domain ~ MAPK STAT Signaling A Survival Transcription Proliferation Evasion of apoptosis V Sustained angiogenesis Resistance to antigrowth signals Invasion and metastasis Self-sufficiency in growth signals Hallmarks of Cancer Wnt signalizace IL-6/JAK-STAT signalizace il-6 ClS. SOCS. Md-1. APPs. TlMP-1. Pim-1. c-Myc. cytokinee. TFs. etc. TGFbeta/SMAD signaling Tecalco-Cruz, 2018 Skli Smač7 Co-regulators^ Imaaí35maď3j Smaúl (BCD.® (Dl íB5BE3-- Pax6 pS3 Stall Mas Myc Elk-1 CHOP MEF2 ATF-2 ETS1 iL JJ.- ^ RARa (HWOm) ( H.stow H3 ER91 ^ Cell Signaling Technology [ _ _ Cytokine Production "-* Trsnscnpoon-» XApoplo», etc MAPK/ERK kinazy Gj-Coupfed Receptor Gs-Couplfrd Receptor * V 1 ip, V—N \ ! C;lMKII,-IV (§)©(§) ® @ Focal Adhesions Cat ecriolarru nes Hetensdimar -h(ksa Cell Signaling Technology Tunw igeneas Progrmsiwi of Cell Cycle Signální dráha SRC kinázy mTOR signalizace /-* Growth factors, CyioKirwn, ůtc J AMP ATP AICAH Qlucow, Amino Ac«te Cell Signaling Technology C* Growth mBNA Spfecino JAK/STAT signalizace Cytokine/Growth fsctor Hu, 2021 NF-kB signalizace TKFR1 b TCR Cytoplasm TRADD clAP TRAF2 RIP1 TRAPS A20 CARMA1 P ,„ BO10 MALT1 "» TRAF6 l* '---Uk Jh--' ut, C IL-ÍR] J-=l \ TJ RAP i iwyoee I i TRIF RIP1 TRAF6 PRAK4 - P P MTRADD^ FAOQ RIP1 Pro-caspase 6 RIP3 TAB2ŕ3 TAK1 Ti IRAK1 TRAF6 .d L* u* TAB2/3-' RIP1 ■'í NEMO IKKc; TAB20 TAKÍ _J ■jti TAKÍ i* ÜB Uta Endosome IKK|< ■ p - k-Ba p50 p65 I p65 I «88» Proteasome Nucleus _y pSO p65 Gene expression Yu, 2020 Signalizace HIF1a Cell Signaling Technology SOFl * PGF Normoxla [ i OJ Hypoxia [ i OJ Succciat» 1 ,VT;Tm fljjj Pyuwssa 1-WG ů 1 / I ® © + J I i AhR signalizace Proteosomal degradation ICell proliferation i Sternness and regenerative programme T Differentiation Target gene Stockinger, 2021 flight junctions r__j (e.g. Claudios, ZO-1) ^-5 p53 signalizace ONA damage, hypoxia ^NAPK ATM (^AŤŤT) +P CBP p300 SET7/9 PCAf PMRT5 TipHJ SUM01 3 CPKN1A TP 5313 CDC25C GADD45a PCNA 14-3-3* Cell cycle arte si arF) HI Ml Oncogene activation Cefaclor recnjiTment CHIP C0P1 ARF-BP1 WWP1 Senescence FAS SAX DR5 NOXA PUNA Apöptosis Hernandez Borrero, 2021 ER stres Metal exposure Misfolded proteins or alterations in ER homeostasis IRE1 U U U J PERK ATF6 3O00OOC IOCX5C IRE1 Splicing Vesicular transport xbp1 m RNA elF2a ER lumen .000000 Cytosol Golgi Translation Cleavage ™™™ TtlfTTTŕTTTTTTTŤTrT^^ 1 / Nucleus ATF4 \_ Park, 2017 Proadaptive responses Chaperones ERAD proteins Antioxidant proteins Proapoptotic responses CHOP BCL-2 and BCL-X1 BIM J Homeostasis Cell death