Mechanizmy účinku antimikrobiálních látek Update 2023 L.Pokludová, MU_CZ Primární efekt antimikrobiálních látek : •BAKTERIOSTATICKÝ : • tyto látky způsobí pouze zastavení množení bakterií, přičemž exponované bakterie nejsou usmrceny, není ovlivněno přirozené odumírání klidových forem bakterií • * antimetabolity sulfonamidy, trimetoprim, k.nalidixová, furantoin • * fce a nebo syntéza NK k. nalidixová, novobiocin, ansamyciny • * proteosyntéza makrolidy, linkosamidy, tetracyklin, chloramfenikol, pleuromutiliny Primární efekt antimikrobiálních látek : •BAKTERICIDNÍ: • tyto látky působí usmrcení bakteriálních buněk prostřednictvím různých mechanizmů • * syntéza buněčné stěny peniciliny, cefalosporiny, bacitracin, vankomycin, teikoplanin,imipenem, aztreonam • * permeabilita cytopl. membrány polymyxin, colistin • * inhibitory syntézy DNA gyrázy chinolony • * proteosyntéza aminoglykosidy Primární vs. sekundární efekt * Dle primárního efektu – baktericidní: * • - peniciliny a cefalosporiny účinkují jen na množící se bakterie, zvyšováním jejich koncentrace nelze stupňovat účinek až ke baktericiditě všech stádií. • - aminoglykosidy působí i na klidovou fázi bakterií , v určitých situacích zde lze hovořit o baktericiditě při zvyšování koncentrací - klinicky relevantní baktericidita, je-li usmrceno 99 % všech exponovaných bakterií • * Dle sekundárního efektu : • • Antibiotika s primárním účinkem bakteriostatickým mohou mít vlivem metabolického působení např. ve zvýšené koncentraci účinek baktericidní. MECHANISMY ÚČINKU ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK • * Inhibice syntézy buněčné stěny • * Poškození syntézy cytoplazmatické membrány • * Inhibice proteosyntézy • * Porucha syntézy nukleových kyselin • * Antagonismus a kompetitivní inhibice Mechanismy účinku ATM Inhibice syntézy buněčné stěny •Penicilíny, cefalosporiny, vankomycin, teikoplanin, •bacitracin, cykloserin, fosfomycin • * Rozdílné složení buněčných stěn eukaryot a prokaryot nmenší toxicita antibiotik na makroorganismus pacienta, neboť antibiotikum působí selektivně na narušení syntézy buněčné stěny bakterií • * Rozdílné složení stěny buněčné u grampozitivních a gramnegativních bakterií nG+ murein a kyselina teichoová a polysacharidy nG- murein a lipoproteiny a lipopolysacharidy n nÚčinkuje antibiotikum na oba typy bakterií nebo lépe na jeden typ ? n nOdpověď je i ve skutečnosti na jaké cílové místo v buněčné stěně přesně antibiotikum působí. • Inhibice syntézy buněčné stěny * Antibiotika s irreverzibilním baktericidním efektem působící na syntézu buněčné stěny • npeniciliny a cefalosporiny (b- laktamy) nvankomycin, teikoplanin, avoparcin (glykopeptidy) nbacitracin • * Antibiotikum s efektem kompetitivní inhibice n ncykloserin Syntéza buněčné stěny bakterie a místa zásahu některých antibiotik •„Farmakologie a toxikologie, Lullmann H.,Mohr K., Wehling M.,Grada publishing , 2002 inhibice b-s Peniciliny a cefalosporiny (b- laktamy) * * Zasahují do tvorby buněčné stěny prostřednictvím inhibice včleňování kyseliny glutamové, která umožňuje vznik síťovité struktury buněčné stěny a ovlivňuje její rigiditu. Vazba na transpeptidázy a na PBP. • * Jsou také schopny aktivovat autolytické enzymy, které řízeně katalyticky obměňují peptidoglykan, buňka pak následkem toho lyzuje. * * Ovlivňují pouze rostoucí a dělící se buňky * * Nekombinovat s většinou bakteriostatických antimikrobik, • např. s tetracykliny ! Peniciliny a cefalosporiny (b- laktamy) funkce PBP * Zásah b- laktamových antibiotik se projevuje v konečné fázi syntézy buněčné stěny, kdy se do hry dostávají enzymy, které umožňují zpevnění mureinu příčnými vazbami. * Jelikož mají schopnost vázat penicilin a ostatní b- laktámy označují se jako PBP = penicillin binding proteins. nSchopnost vazby je dána podobností struktury b- laktámového kruhu a D-alanyl-D-alanyl dipeptidu mureinu. nb- laktám se na PBP váže a dochází k acylaci a inaktivaci, buňka se nedělí a hyne. nVazba na PBP 3 má například za následek zábranu dělení buněk, tvorbu dlouhých vláken, která jsou pozorovatelná i v mikroskopických preparátech patologického materiálu, charakteristických při terapii penicilínových ATB v nižších koncentracích. nBuňky disponují několika druhy PBP, které jsou dle molekulové hmotnosti označovány čísly. nPBP grampozitivů nejsou citlivé k aztreonamu • * Peniciliny a cefalosporiny (b- laktamy) rozdělení PBP * * PBP malé molekulové hmotnosti njsou transpeptidázy nebo karboxypeptidázy nejsou citlivé k cefalosporinům n * PBP vyšší molekulové hmotnosti ntvoří zkřížené vazby v peptidoglykanu njsou kritické pro dělení buňky, ale i pro metabolismus Příklad : Mechanismus účinku cefpiromu (cefalosporin IV. generace) * Všechny cefalosporiny IV. generace mají jako společný znak amonio-cyklopenteno - pyridinovou skupinu s kladným nábojem, která jejich molekule dává vlastnosti zwitterionu tj. bipolárního iontu. * Molekula takového cefalosporinu proniká orientovaná kladným nábojem jako lovecká kulka záporně nabitým porinovým kanálkem ve stěně buňky gramnegativních mikrobů. Projde periplazmatickým prostorem, aniž je napadena betalaktamázami a mimořádně rychle se naváže na cílové PBP k nimž má vysokou afinitu. * Viz. schéma Mechanismus účinku cefpiromu Karbapenemy •Imipenem (včetně kombinace s Cilastatinem) •Meropenem, Ertapenem, Doripenem (všechny INJ) •Tebipenem pivoxil (PO podání) • •Systémová, život zachraňující – rezervní ATM •Inhibuje enzymy, které se podílejí na vytváření příčných vazeb mezi vlákny peptidoglykanu, •interakce s PBP 2 a 3, •nedochází k filamentaci bakterií a tak rozsáhlému uvolnění endotoxinů * Vankomycin a teikoplanin * Patří mezi glykopeptidová antibiotika, která interferují s konečnou fází syntézy buněčné stěny. • * Vážou se na D-ala-D-ala část prekurzoru stěnového pentapeptidu a tím zabraňují růstu buňky. • * Blokují přenos jednotlivých stavebních složek buněčné stěny shromažďovaných na lipoproteinovém nosiči • * Účinné pouze na G + koky Lipoglykopeptidy •Telavancin •Reprezentant ATB napříč skupinami (blok systézy buněčné stěny + narušení cytoplazmatické membrány a její fce • •Obdobně jako vankomycin: -narušení D-ala D-ala síťování buněčné stěny •ALE ještě -depolarizace a narušení funkce cytoplazmatické membrány • Bacitracin * * Inhibice defosforylace undecaprenyl fosfátu, který působí jako přenašeč komplexu N-acetylmuramyl-N-acetylglukosamin pentapeptidu do buněčné stěny. • * Účinný především na grampozitivy a patogenní neisserie. Fosfomycin * * Interferuje pravděpodobně se zabudováním fosfoenolpyruvátu do N-acetylmuramové kyseliny, která je potřebná pro výstavbu bakteriální buněčné stěny. Cykloserin * Strukturní analog D-alaninu jako stavební složky buněčné stěny • * Kompetitivní inhibitor enzymů účinkujících nna přeměnu L-alaninu na D-alanin nna spojení molekul D-ala-D-ala Poškození syntézy cytoplazmatické membrány • •Polypeptidy (colistin, polymyxin, tyrotricin) •Antimykotika polyenového charakteru • azolová • allylaminové thiokarbamáty • * U antibiotik této skupiny - irreversibilní baktericidní efekt • * Mechanismus účinku především prostřednictvím: • nnarušení bariéry (únik důležitých složek - aminokyselin, purinů a pyrimidinů) nnarušení osmotické stability bakteriální buňky, nv návaznosti také ovlivňuje syntézu NK a buněčné stěny Polypeptidy * * Působí na fosfolipidickou část cytoplazmatické membrány a narušují její propustnost (ztráta selektivní permeability a integrity)... Polymyxiny i účinek na LPS (viz schéma) • * Účinkují na membrány G- bakterií ( … ALE… viz další snímky) * * K dosažení baktericidního efektu není nutné, aby buňka byla ve stádiu růstu. Polymyxiny •Polymyxin B •Kolistin • a)Molekula polymyxinu se naváže na LPS a naruší integritu buněčné membrány (jak vnější tak vnitřní vrstvy) b) b)Může také dojít k narušení integrity tzv. „vesicle- vesicle“ kontaktem (vazba na fosfolipidovou složku, ztráta balance lipidů, narušení osmotické stability buňky. Polymyxiny a kolistin * primární účinek na cytoplazmatickou membránu - s ohledem na svoji povahu (především díky polaritě ) jsou schopny přímo vyvolat rozrušení cytoplazmatické membrány. * přestože je prozatím tento mechanizmus účinku považován za zásadní, se hovoří o dalších mechanizmech, které v důsledku vedou k usmrcení bakterie (baktericiditě) – účinek na respiraci, na ribozómy, na buněčné dělení, na sekreční mechanismy (tzv. mechanismus ExPortal … např u streptokoků … toto by bylo poměrně průlomové, pokud by se prokázalo, protože by to znamenalo, že polymyxiny mohou zasáhnout i grampozitivní koky Tyrotricin * Je tvořen dvěma polypeptidy - gramicidinem a tyrocidinem. * * Poškozuje buněčnou membránu bakterií vytvářením pórů. • * Účinek rozšířen i na G+ a houby. • * Nelze použít systémově pro hemolytické účinky => lokální použití. Polyeny • * Zasahují steroly přítomné pouze v membránách kvasinek a plísní, proto jsou selektivně účinné na tyto mikroorganismy. * Se steroly tvoří komplexy s detergentním účinkem, který vede k narušení a až efektu rozpuštění membrány. Azolová antimykotika * * Antimykotika, inhibující enzymy konečné fáze syntézy ergosterolu v cytoplazmatické membráně hub • * !!! Nekombinovat imidazoly a polyeny, zabranou syntézy sterolů imidazoly, totiž následně chybí receptory pro vazbu polyenů Allylaminové thiokarbamáty * • * výsledný pokles ergosterolu a akumulace squalenu narušuje membránové struktury a transport živin. Inhibice proteosyntézy •Aminoglykosidy, chloramfenikol, tetracykliny, •makrolidy a linkosamidy, kyselina fusidová • •oxazolidinony- linezolid a eperelinezolid * * Rozdílné složení ribozómů eukaryot a prokaryot : • nmenší toxicita antibiotik působících selektivně na narušení proteosyntézy bakterií, které mají ribozómy disociované do jednotek 50 S a 30 S (celkově 70 S) - u vyšších organismů jednotky 60 S a 40 S (celkově 80S) Inhibice proteosyntézy * Antibiotika s irreversibilním baktericidním efektem působící na proteosyntézu nAminoglykosidy n * Antibiotika s reversibilním bakteriostatickým efektem působící na proteosyntézu nChloramfenikol nTetracykliny nMakrolidy nLinkosamidy nMupirocin nKyselina fusidová n * Aminoglykosidy - I * • Např.:Streptomycin, kanamycin, neomycin, gentamicin, amikacin aj. • * Bakterie přijímají aminoglykosidy prostřednictvím aktivního transportního systému pro bazické oligopeptidy. • * Atakují 30 S ribozomální podjednotku, způsobují chybné čtení genetické informace a tím vznik defektních proteinů, vlivem chyby v jedné aminokyselině proteinové struktury => narušení schopnosti proteinu nabýt odpovídající konformaci nutnou pro jeho enzymatickou nebo strukturální funkci. • * Vlivem hromadění defektních proteinů v buňce pak dochází často i k poruchám permeability a respirace … proto jsou aminoglykosidy jako jediné ze skupiny atakující proteosyntézu baktericidní * * Zvyšování koncentrace aminoglykosidu vede k irreverzibilní baktericiditě. • * Pro vazbu na ribozomální podjednotku je nutná specifická bílkovina, která u rezistentních mutant chybí Aminoglykosidy - II * primárním mechanismem účinku: atak na ribozóm a tedy proteosyntézu (místo vazby je A-vazebné místo 16 S ribozomální RNA v rámci 30S podjedn ribozómu bakteriální buňky). * Důsledek I => chybná translace (nesprávně přečtené/přeložené kodony aminoacylové transferové RNA. * Důsledek II => jsou chybné proteiny (protože v rámci polypeptidového řetězce dojde k zařazení nesprávných aminokyselin) => např chybná konformace enzymu či jiného „funkčního či stavebního“ proteinu, až možnost funkčního selhání … včetně např. poškození vnější buněčné membrány (toto je tedy vlastně následek onoho primárního ataku na ribozóm a chybné proteosyntézy) a celkově potom ono narušení proteosyntézy a výsledné defektní proteiny vedou až k baktericiditě. * Mechanismus účinku streptomycinu * Streptomycin se pevně váže na fosfátovou „páteř“ 16S rRNA. Toto unikátní vazebné místo se nepřekrývá s místy jiných aminoglykosidů, které mají všeobecně více vazebných míst. Důsledkem toho změna v jediné AK v proteinu S12 vyvolá vysokou rezistenci ke streptomycinu, ale ne k ostatním aminoglykosidům. Amfenikoly •Chloramfenikol, florfenikol,thiamfenikol • * Stereospecifická vazba na 50 S podjednotku a účinek na enzym (peptidyltransferáza), který přenáší rostoucí řetězec AK. • * Konkrétně je blokováno napojení komplexu tRNA + nové aminokyseliny na prodlužující se peptidový řetězec. • * Nenarušuje tvorbu polyribozómů . • * V terapeutických dávkách zasahuje do metabolismu tuků inhibicí účinků esteráz. Tetracykliny •Tetracyklin, doxycyklin, oxytetracyklin, •chlortetracyklin • * Vazba na 30 S podjednotku, interference s aminoacyl-t-RNA v iniciačním komplexu (vazby na m-RNA-ribozóm) , blok připojovaných AK. • * Narušení tvorby polyribozómů * * Výrazná komplexotvornost s dvoumocnými kationty (především Ca2+), vyblokování účinnosti. * * Bakteriostatické. • GLYCYLCYKLINY (nová generace antibiotik příbuzná tetracyklinům) •Tigecyklin •Inhibice proteosyntézy * vazba na 30S ribozomální podjednotku bakterie * blokuje interakci aminoacyl-tRNA s cílovým místem A ribozómu Makrolidy •Erytromycin, roxitromycin, spiramycin,kitasamycin, •klaritromycin, josamycin, azitromycin • •Veterinární : tylosin, oleandomycin, tilmikosin * * Působí na 50 S podjednotku ribosomu, zabraňuje pak posunu celého 70 S ribozomu k následujícímu kodonu mRNA, zabraňuje na polypeptidovém stupni pokračování proteosyntézy (uspořádání pořadí AK), nižší koncentrace bakteriostatické, vyšší baktericidní Linkosamidy •linkomycin, klindamycin • * Vazba na 50 S ribozomální podjednotku. • * Vyvolává disociaci polyribozómů na 30 a 50 S podjednotky • * Bakteriostatický efekt, zesílený alkalickým a anaerobním prostředím. * * Zkřížená R s makrolidy. * * Linkosamidy, dalfopristin, quinupristin * Podle nejnovějších studií tyto látky na rozdíl od chloramfenikolu neinterferují s enzymem peptidyltransferázou, ale spíše blokují vstup do ribozomálního „tunelu“, kterým vznikající peptidy opouštějí peptidyltransferázové centrum. * V případě makrolidů a quinupristinu může bakteriální ribozóm syntetizovat krátký peptidický řetězec, ale jeho elongace je zastavena buď na vstupu (už nemohou vstoupit další AK k připojení) nebo na konci (blokování narůstajícího řetězce) výstupního ribozomálního „tunelu“. Oxazolidinony •linezolid a eperezolid • * Tlumí iniciaci proteosyntézy tvorbou ternárního komplexu složeného z ribozómu, mRNA a startovní tRNA • * Zasahují proteosyntézu vazbou na 23S r RNA v rámci 50S podjednotky, * * Bakteriostatické působení proti G+. * http://www.chm.bris.ac.uk/motm/linezolid/linezolid.htm http://www.antibiotics-info.org/linezolid.html MLSKO * Chcete si zapamatovat skupinu antibiotik, která se váže na 50S podjednotku ribozómu a mechanismem účinku je blokování proteosyntézy – toto je oficiální anglický výraz pro tuto skupinu? • makrolidy • linkosamidy • streptogramin • ketolidy • oxazolidinony • •Téměř všechna atb účinkující na proteosyntézu MLASKOT •(makrolidy, linkosamidy, amfenikoly,streptogramin,ketolidy, oxazolidinon, tetracykliny) Mupirocin * Kyselina pseudomonová A * * Inhibice proteosyntézy znemožněním vazby izoleucinu na tRNA a tím znemožnění využití této AK pro proteosyntézu. * • Kyselina fusidová * Obsahuje steroidní strukturu a tím se odlišuje od všech ostatních atb. * * Inhibuje posun ribozómu na mRNA po proběhlé reakci peptydiltransferázy • * Interferuje s elongačním faktorem G, který katalyzuje přesun narůstajícícho polypeptidového řetězce ribozomálním „tunelem“ * * Bakteriostatické působení proti G+. * Tiamulin, avilamycin, spectinomycin * Tiamulin se váže na 50 S ribozomální podjednotku a zabraňuje správné pozici substrátu. * * Avilamycin vazebné místo na 23S rRNA a interference s iniciačním faktorem IF2, který stimuluje vazbu fMet-tRNA na 30S podjednotku na počátku translace. * * Spectinomycin inhibuje translokaci peptidyl-tRNA. Jeho účinek je bakteriostatický. Poruchy syntézy nukleových kyselin * Interference s DNA bakterií nINHIBITORY DNA-gyrázy * chinolony * novobiocin • nVAZBA na bakteriální DNA * nitroimidazoly (metronidazol) * nitrofurantoin • * Interference s RNA nINHIBICE syntézy RNA * ansamyciny nINHIBICE transkripce RNA polymerázy * thiacuminy (fidaxomycin) Poruchy syntézy nukleových kyselin * Chinolony * Nefluorované k. nalidixová, k.oxolinová, (I) • cinoxacin, kys. Pipemidová (II) * Fluorované • humánní : ciprofloxacin, pefloxacin, levofloxacin, • ofloxacin, • veterinární : enrofloxacin, marbofloxacin, ibafloxacin, sarafloxacin, orbifloxacin, pradofloxacin aj. * Ostatní flumechin • * Pro účinek chinolonů je důležitý dobrý průnik poriny a afinita DNA- gyrázy. * * Nemají afinitu k lidské DNA gyráze Chinolony - pokračování * Účinkuje prostřednictvím vazby na komplex DNA a DNA gyrázy (topoizomeráza II) a na topoizomerázu IV, což vede k zábraně replikace bakteriálního chromozómu tím, že narušuje prostorovou strukturalizaci DNA (nové poznatky tvrdí, že se v buňce hromadí komplexy chinolon-DNA-DNAgyráza) * * DNA-gyráza je hlavním cílem zásahu chinolonů u gramnegativních mikroorganizmů • * Topoizomeráza IV je hlavním cílem u grampozitivních mikroorganizmů Novobiocin * Patří mezi kumariny. * * Primárně atakuje DNA- gyrázu a sekundárně topoizomerázu IV. * * Mechanismus účinku je ale úplně odlišný od chinolonového, protože je zde kompetitivní inhibice ATP na ATP vazebném místě DNA GyrB a ParE * * Názorná ukázka prolínání skupin rozdělení … • účinek na DNA a zároveň kompetitivní inhibice Nitroimidazoly •Metronidazol • * Baktericidní účinek na anaerobní bakterie, kumuluje se v buňce. • * Zasahuje do metabolismu citlivých bakterií jako akceptor elektronů, čímž redukuje nitroskupinu na hydroxylaminovou skupinu, která vytváří komplex s DNA, anebo přerušuje a poškozuje vlákna DNA. Nitrofurantoin * * V bakteriální buňce účinkuje patrně redukcí na aktivní metabolity, které poškozují bakteriální DNA. * * Efektivních koncentrací dosahuje v moči. Ansamyciny •rifamycin, rifampicin (strukturální modifikace rifamycinu SV) * * Zabránění syntézy DNA dependentní m-RNA polymerázy. * Účinkuje před zahájením transkripce, pak už neúčinkuje, * Je velmi rychlý jednostupňový vývoj rezistentních mutant, kterému lze částečně bránit kombinaci s jinými atb Kompetitivní inhibice * Inhibice syntézy kyseliny listové nKyselina tetrahydrolistová je potřebná pro syntézu purinů a tymidinu, kterou vstupují do syntézy DNA a RNA jako stavení jednotky nBakterie dovedou syntetizovat dihydrolistovou a tu redukovat na tetrahydrolistovou kyselinu – proces je narušován chemoterapeutiky chovajícími se jako kompetitivní inhibitory * Jsou bakteriostatické. n Kompetitivní inhibice * Sulfonamidy • inhibují syntézu kyseliny dihydrolistové kompeticí s p-aminobenzoovou kyselinou * Trimetoprim • blokuje syntézu tetrahydrofolátu prostřednictvím inhibice enzymu dihydrofolát reduktázy * Dapson • interferuje se syntézou kyseliny listové • Kompetitivní inhibice * Izoniazid • nmůže narušit metabolismus kyseliny nikotinové a tím funkce NAD n nOvlivnění funkčnosti NAD zasahuje např. do syntézy kyseliny mykolové – součást buněčné stěny mykobakterií • • • Inhibitory beta-laktamázy (I) •Účinek na betalaktamázu •(a sebezničení inhibitoru ireverzibilním vyvázáním na enzym beta-lakatmázu v oblasti serinu) •kyselina klavulanová, subaktam, tazobaktam • • • • • Inhibitory beta-laktamázy (II) •Účinek acylací-příklady: •Avibaktam: •Účinnost včetně KPC a ESBL, AmpC •Částečná účinnost OXA-48 •Neúčinný na MBL •Kombinace s ceftazidimem, aztreonamem, ceftarolinem •Avibaktam na betalaktamázu váže reverzibilně a po acetylaci enzymu je uvolněn nezměněný, což ho činí velmi stabilním vůči hydrolýze betalaktamázami. •K inhibici beta-laktamázy stačí pouze 1‒5 molekul avibaktamu oproti > než 50 molekulám u tazobaktamu či klavulanová. •Vaborbaktam: •Účinnost včetně KPC a ESBL, AmpC •Částečná účinnost OXA-48 •Neúčinný na MBL •Kombinace s meropenemem Inhibitory beta-laktamázy a kombinace s antibiotikem spektrum účinku Rezistence k antibiotikům – včera, dnes a zítra… | Remedia Závora J., Adámková V., 2020 Spektrum aktivity běžných antimikrobiálních léčiv spektrum aktivity Antibakteriální aktivita vybraných antibiotik spektrum aktivity2015 Mechanizmus účinku • •ČAS • •KONCENTRACE • •PAE Koncentrace vs. doba expozice * Vysoké koncentrace: nnebývají pro terapeutický efekt přínosné, nčasto zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. nU řady antibiotik je pro terapeutický efekt důležitá doba expozice. n n nPodle typu baktericidity jsou antibiotika s účinkem nzávislým: -na koncentraci a PAE* (fluorochinolony, polymyxiny, aminoglykosidy) -na času bez PAE (peniciliny, cefalosporiny,makrolidy, amfenikoly... -na čase i koncentraci (tetracykliny, ketolidy, glykopeptidy) n * PAE = postantibiotický efekt * „Hranice“ účinnosti založené na vztazích koncentrace_čas_účinek •Př: BETALAKTAMY – závislost na čase * i pokud koncentrace betalaktamu přesáhne • 4 x MIC není vyšší či rychlejší baktericidita • * naproti tomu je-li T > MIC … tedy čas, kdy jsou koncentrace nad MIC cca 40 – 50% intervalu mezi podáními, baktericidita narůstá ) zejména u citlivých grampozitivních bakterií * * v případě citlivých gramnegativních je lépe je-li T>MIC cca 80 – 100% intervalu n * Enrofloxacin (účinek usmrcení bakterií závislý na koncentraci, podstatné jsou zejména poměry Cmax /MIC a AUC/MIC MPC a MSW •Mutačně preventivní koncentrace (MPC) •- Je definována jako koncentrace, která neumožní získání libovolného mutanta z množství 1010 bakterií •Mutačně selekční okno (MSW) -Je definováno jako koncentrace nacházející se v rozmezí MIC a MPC •Ideální terapie by měla zničit bakterie před tím, než koncentrace poklesne pod MPC a než dosáhne MSW •Model je dobře popsán u fluorochinolonů (enroflox): Pojmy důležité pro účinnost/rezistenci nMIC (Minimum Inhibitory Concentration) nMBC (Minimum Bactericidal Concentration) nMPC (Mutant Prevention Concentration) nMSW (Mutant selection Window ) • Drlica, 2003 and Wiuf, 2002 in Burch ,2010 Př: E.coli infekce-selata-jejunum vs enroflox 2,5 mg/kg ž.hm. p.o. - porovnání koncentrace dosažené v jejunu s MIC E.coli => usmrcení populace divokých kmenů a mutantů prvního stupně - čím více koncentrace překročí MPC tím menší je pravděpodobnost převládnutí mutantů v populaci, protože jsou inhibovány nebo zabity, mutanti se mohou objevit v koncentraci > MIC *