Terapie antituberkulotiky Update 2023 24. březen: Světový den boje proti tuberkulóze Situace TBC n nNa tuberkulózu ve světě ročně umírá dle n WHO Global Tuberculosis Report 2022 (data 2021) n 1,2 milionů (2019) vs 1,4 milionů (2021) lidí zemřelo n 6,4 milionů lidí se odhaduje, že má aktivní TB (2021) n Děti do 15 let tvořily 14% z celkových úmrtí na TB v roce 2021 n > 500,000 nových (MDR/RR-TB) případů, kde je prokázána multirezistence nejméně na 2 antimikrobika a rifampicin (RR) n nV zemích EU je stav poměrně příznivý (10,5 (2019) notifikovaných TB na 100 tisíc obyvatel; záznam ze 30 států EU/EEA vs 7,4 (2021;29 států (bez UK) ... nAle celkově Evropa (včetně států mimo EU/EEA měla 25 / 100 tisíc n?? Bias - podhlášenost v důsledku COVIDu ?? nTuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2023 - 2021 data (europa.eu) nKoinfekce TBC a HIV 14,8% testovaných (38 zemí Evropy, tedy EU/EEA + další země) nPodreportování případů z věznic (jen 17 států hlásilo 2019 –> zlepšení 26 států 2021) nV ČR – ČR výskyt choroby 3,3 případů na sto tisíc obyvatel (2021) Situace v ČR – I dostupná data 2021 (publik. 2023) n Situace v ČR – I dostupná data 2021 (publik. 2023) nKlasifikace TBC n n n"klasické citlivé“ formy TBC citlivost na základní sadu antituberkulotik n nmultirezistentní tuberkulóza (multidrug-resistant TBC - MDR TBC) charakterizovaná rezistencí minimálně na dvě nejúčinnější léčiva isoniazid a rifampicin => odhad těchto MDR TBC půl miliónu nových případů ročně n nextrémně rezistentní tuberkulózy (extensively drug-resistant TBC- XDR TBC ). V těchto případech jde o kombinaci MDR TBC rezistencí na fluorochinolony a současně ještě jeden z injekčních přípravků, kapreomycin, kanamycin nebo amikacin. n ntotálně rezistentní TBC (totally drug-resistant TBC- TDR TBC). Je to dosud nejzávažnější varianta TBC. Je definována rezistencí na všechna antituberkulotika první a druhé řady. První případy byly popsány u pacientů z různých zemí Asie - Íránu, Iráku, Afghánistánu. Esenciální antituberkulotika léčivé přípravky první volby ČR – SEAI 2020 Esenciální antituberkulotika léčivé přípravky alternativní volby u multirezistentní tuberkulózy ČR – SEAI 2020 Tuberkulinový test a vakcína – stav 2018 Mechanizmus účinku anti TB léčiv credit the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mechanizmus účinku anti TB léčiv credit the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Základní (esenciální) antituberkulotika nIsoniazid nRifampicin nEthambutol nPyrazinamid nStreptomycin (se dnes používá většinou pouze u rezistentní TB a při recidivách onemocnění, případně ještě u TB centrální nervové soustavy). Esenciální antituberkulotika 1: n(1) Izoniazid nbaktericidní, vysoká účinnost, njsou schopny ještě 5-6 dní inhibovat růst kmenů mykobakterií, i když jejich hladina v těle poklesla pod MIC nmechanismus účinku založen na inhibici syntézy kyseliny mykolové, akumulace IZO v buňce + zásah do metabolismu bakterie prostřednictvím interference s kyselinou nikotinovou a NAD npři dlouhodobém podávání účinek na CNS – lze zmírnit podáváním pyridoxinu n Esenciální antituberkulotika 2: n(2) Rifampicin nbaktericidní núčinek na syntézu bakteriální DNA – působí na DNA dependentní RNA polymerázu nnení zkřížená R s ostatními antituberkulotiky ns významem zejména u pomalu se množících mykobakterií přítomných ve zbytkových lézích, nfarmakokinetika umožní okamžité a rychlé působení po podání npozor na ztrátu účinnosti perorálních kontraceptiv ! nPozor barví do červenooranžova moč, sputum, slzy n Esenciální antituberkulotika 3: n(3) Pyrazinamid nbaktericidní, zejména v kyselém intracelulárním prostředí, nkumuluje se jako pyrazinkarbonová kyselina v bakteriálních buňkách, nnarušení metabolismu prostřednictvím energetické disbalance, narušení membrán mykobakterií – narušení trans-translace => cíle v MTB buňce synthasa I – mastné kyseliny, ribozomální protein S1) n nuplatnění zejména při prevenci recidiv, nasazuje se často v iniciální terapii, nznačná hepatotoxicta n n Esenciální antituberkulotika 4: n(4) Streptomycin nbaktericidní, zejména účinný na rychle se množící kmeny nV ČR dnes dovoz pouze na výjimku, spíše uplatnění u recidivujících případů nvzhledem k rychle vznikající R užití pouze v kombinaci s jinými antituberkulotiky nmonoterapie streptomycinem může vést k tzv. n fall and rise fenomenonu - kmeny zničeny nebo alespoň inhibovány ve sputu, ale v kavernách a ložiscích selekce rezistentních mutant vedoucích ke znovunavrácení onemocnění npoškození 8. mozkového nervu => poškození vestibulárního aparátu a později i nervus acusticus, hluchota, ireverzibilní n Esenciální antituberkulotika 5: n (5) Etambutol nbakteriostatický, zasahuje do syntézy buněčné stěny mykobakterií inhibicí arabinogalaktanu nvhodný pouze ke kombinované terapii npři dlouhodobém užívání poruchy zraku: nretrobulbární neuritida se snížením zrakové ostrosti, zúžením zorného pole, centrálním nebo periferním skotomem a červenozelenou barvoslepostí RIFAMPICIN a PYRAZINAMID njsou schopny tzv. n sterilizace tkání od mykobakterií - zabíjí i tzv.spící mykobakteria (která díky své minimalizaci metabolismu a jakési hybernaci nemetabolizují a nejsou a ni vnímavá k účinku jiných antituberkulotik) n nVětšina léků zejména v kombinované terapii: nslušně účinná ndíky možnosti nižší dávky než při podání samostatných preparátů se kromě snížení pravděpodobnosti •selhání léčby •nárůstu rezistence •také sníží pravděpodobnost toxického působení. n n Kritické koncentrace antituberkulotik in vitro : nPreparát Kritická koncentrace / mg/ml / n nIzoniazid 0,20 n nRifampicin 5,00 n nPyrazinamid 400,00 n nStreptomycin 5,00 n nEtambutol 2,00 n Antituberkulotika u dětí nEMA uzavřela přezkum doporučeného dávkování antituberkulotik u dětí (únor 2012) n nVýbor CHMP konstatoval, že definovat dávkování antituberkulotik volby je u dětí obtížné pro omezenou dostupnost dat a další limitující faktory. nPřezkum nicméně ukončil souhlasem s následujícím návrhem WHO pro léčivé přípravky s obsahem: n nEtambutol: 20 (15-25) mg/ml nIsoniazid: 10 (10-15) mg/ml nPyrazinamid: 35 (30-40) mg/ml nRifampicin: 15 (10-20) mg/ml Krátkodobá sterilizační terapie nDvě fáze : iniciální nemocniční a pokračovací ambulantní n nKrátkodobý režim : nPo celou dobu terapie RFP nIniciálně čtyřléková kombinace : 1) INH, RFP, PZA, EMB n nebo 2) INH, RFP, PZA, STM nintermitentně 3 x týdně nebo denně , délka 2 (eventuelně až 3) měsíce npro snížení neurotoxicity INH – pyridoxin n nPokračovací dvoulékově : 1) INH, RFP (+ pyridoxin) nPacienti BK + 6 měsíců nPacienti aktivní tbc (RTG, klinika) ale BK - 4 měsíce n nBK (= kultivačně M. tuberculosis) n nZkrácený režim : n nPři alergii nebo jiných toxických projevech RFP : nIniciálně jen trojkombinace, nebo STM nahrazení RFP n nPokračovací dvoulékově : INH, STM (+ pyridoxin) n nPacienti BK + 9 měsíců nPacienti aktivní tbc(RTG, klinika) ale BK - 7 měsíců n n n n12 měsíční režim : npři silné toxicitě a nesnášenlivosti RFP, u velmi starých nemocných aj. nčtyřkombinace bez RFP nebo trojkombinace, denní režim, delší hospitalizace n Rezistence : nKmeny Mycobacterium tuberculosis, rezistentní minimálně na dvě ATB už lze považovat za multirezistentní, nnejčastěji R na kombinaci antituberkulotik izoniazidu a rifampicinu nlze se ovšem setkat s kmeny, které jsou rezistentní i na více antimikrobních látek z řady antituberkulotik současně (kromě izoniazidu a rifampicinu, rezistence také na streptomycin, pyrazinamid a etambutol). n n Rezistence vs. terapie nJelikož testování citlivosti in vitro není krátkodobá záležitost, je nutno léčbu pacientů zahájit empiricky - tedy jako kauzální antituberkulotickou terapii. nProto je nutné vyhledávat další preparáty, na které jsou tyto kmeny označované jako n MDR (Multi Drug Resistant) citlivé a kterými je možno tyto kmeny usmrtit. n Second-line Drugs (SDL) nPreparáty účinné na MDR kmeny jsou řazeny mezi takzvané Second-line Drugs (SDL) - pro léčbu TBC jsou v našich i zahraničních pracech uváděny přípravky obsahující tyto účinné látky : n nVybraná antimikrobika (viz další snímek) považována za účinná npro léčbu MDR TB … než přišly kmeny XDR TB a TDR TB). n MDR-TB rezistence na Isoniazid a rifampicin: léky druhé linie credit the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Léky doporučované pro léčbu onemocnění vyvolaných kmeny MDR-TB Wallenfels et. Al, 2018; Klin Farmakol Farm 2018; 32(4): 10–14 Extrémně rezistentní tuberkulóza nDalším pojmem, se kterým se od r. 2006 setkáváme ve spojitosti s tuberkulózou jsou tzv. XDR TBC extrémně rezistentní tuberkulóza (resp. kmeny, které jsou rezistentní i na antimikrobní látky z tzv. second – line. nOd roku 2009 pak tzv. totálně rezistentní tuberkulóza TDR TBC XDR-TB rezistence - nefunkční RIF, ISO, FQ, AMG: léčebné možnosti credit the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Požadavek na vyhrazení farmak jen pro TBC nPožadavek lékařů zainteresovaných do léčby TBC - domluva s ostatními obory a ponechání tzv. farmak vyhrazených pouze pro léčbu TBC . Viz obrovský nárůst R u rifampicinu při jeho používání v pneumologii k terapii infekcí plic (a snad i souvislost s použitím ve veterinární medicíně). n Nové typy anti TBC léčiv, některé z nich „repurposing“ credit the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Nová antituberkulotika (I) nBedachilin nDiarylchinolon nPro léčbu dospělých > 18 let, nutno kontrolovat elektrokardiogram, ndoba podávání 24 týdnů nvždy v kombinaci alespoň se čtyřmi dalšími ATM s citlivostí u izolátů MDR- TB, nJe metabolizován enzymem CYP3A4 (proto nekombinovat s induktory tohoto enzymu např. rifampicinem… i když as ohledem na fakt, že MDR kmeny jsou rifampicin R, není to pravděpodobné) Nová antituberkulotika (II) nDelamanid nDospělí pacienti nMDR-TB ndoba podávání 24 týdnů nMálo účinný na XDR kmeny nMonitorování – elektrokardiogram v průběhu léčby n n TB a info v regionu Evropy TB notifikace, EU/EEA, 2021 Notifikované případy – pokles 2012 - 2021 > TB notifikační poměry dle pohlaví a věku EU/EEA, 2021 39 Nejvíce notifikovaných: skupina 25–44 years (9,4 per 100 000) Muži výrazně více ve všech skupinách nad 14 let TB u dětí mladších 15 let, EU/EEA, 2021 Source: ECDC/WHO (2020). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2022 : 2020 data 40 > Extrapulmonární TB EU/EEA, 2021 Source: ECDC/WHO (2020). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2022: 2020 data 7 026 notifikovaných bylo extrapulmonární TB 21% všech TB případů (velké rozdíly mezi státy, rozmezí 0,0 – 45,2%) MDR TB, EU/EEA,2021 (případy, kde byly dostupné testy citlivosti na léčiva) Source: ECDC/WHO (2020). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2020–2018 data 42 Pre- XDR pulmonární TB EU/EEA, 2021 Source: ECDC/WHO (2020). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2020–2018 data > 28,5 % z RR/MDR TB případů, u kterých bylo provedeno testování citlivosti k lékům druhé volby (second line) bylo pre - XDR ( velké rozdíly mezi státy) Tuberkulóza % notifikovaných případů s RR/MDR v rámci plicní formy TBC v Evropě (včetně států mimo EU/EEA) v roce 2021 : publikováno 2023 > 71,7% všech TB případů*, které měly úspěšnou léčbu do 12 měsíců od dg Source: ECDC/WHO (2020). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2020–2018 data Zdroj ECDC pozn. žluté = selhání léčby Pozn. Graf přestože zde nejsou nejnovější data ukazuje na dlouhodobý trend (>40let) Typy TBC v ČR-2014 Léčba TBC onemocnění- příklad z ČR s daty 2014 nPodle výsledků kontrolních hlášení- Registr TBC: ntrvala léčba nemocných antituberkulotiky (2014): ndo 26 týdnů (46%), 27–39 týdnů (43%) n95% případů reportováno jako vyléčených nHospitalizace nemocných probíhala v nejvíce případech (36%) po dobu 61–90 dnů. nNejběžněji podávanými antituberkulotiky byly isoniazid a rifampicin. nRezistence 2015: celkem 368 vyšetřených pacientů nR izoniazid 20 (5,4 %) nR streptomycin 15 (4,1 %) nR rifampicin 10 (2,7 %) nR ethambutol 5 (1,4 %) Statistiky TBC ČR Situace ČR 2021 n2021 hlášeno celkem 357 onemocnění tuberkulózou všech forem a lokalizací, n3,4 případu na 100 000 obyvatel – dlouhodobě trend poklesu, ČR země s nízkým výskytem TB n n322 případů (90,2 %) plicní TBC, mimoplicní TBC byla hlášena u 35 osob nVýskyt TBC je mnohem častější u mužů než u žen (muži 70 % případů nVěk nejčastěji 55–59 let muži a ženy 25-29 let a 90 a více let. n2020/2021 vzrostl počet nemocných ve věku do 14 let. n n132 (37%) nahlášených osob narozených mimo ČR s onemocněním TBC. nNejvíce nemocných pocházelo z Ukrajiny (35 osob), Rumunska (17 osob), Slovenska (15 osob), Vietnamu (15 osob), Mongolska (12 osob) a Indie (10 osob) n n nCitlivost testována ze vzorků od 274 pacientů n26 případů (9,5 %) rezistence na isoniazid, n24 případů (8,8 %) rezistence na streptomycin, n8 případů (2,9%) rezistence na pyrazinamid n11 případů (4,0%) rezistence na rifampicin n7 případů (2,6%) rezistence na etambutol n nMultirezistence byla zjištěna v 10 případech (3,6 %). Testování citlivosti Mycobacterium tuberculosis na základní antituberkulotika n Souhrn z: n "Návrhu doplnění Doporučených standardních metod v mikrobiologii mykobakteriálních infekcí" nZdroj: Havelková M., Mezenský L., :Testování citlivosti Mycobacterium tuberculosis na základní antituberkulotika - Návrh doplnění Doporučených standardních metod v mikrobiologii mykobakteriálních infekcí, n Zprávy CEM, 9/2003; 389 - 391 n Do „Doporučených standardních metod v mikrobiologii mykobakteriálních infekcí“ byly nově začleněny v souladu s nejnovějšími poznatky v této oblasti: nMolekulárně biologické metody ( zvláště průkaz DNA/RNA mykobakterií komplexu M. tuberculosis) nMetody průkazu mykobakterií v různých detekčních systémech založených na metabolických aktivitách (typ Bactec nebo MB/BacT ("urychlená kultivace") nDoplnění 2003 - popis stanovení citlivosti na základní antituberkulotika v automatizovaných systémech Bactec MGIT 960 (Becton Dickinson) a MB/BacT (Organon Teknica). EUCAST referenční metoda nEUCAST referenční metoda MIC bujónová mikrodiluční npůda Middlebrook 7H9-10% OADC nfinal inoculum 105 CFU/mL susp, 1:100 (dvakrát desetinásobné ředění) 0.5 McFarland suspenze (po rozmíchání na vortexu, kolonie se skleněnými kuličkami) nU- tvar jamky, 96-jamková destička polystyren, sterilní, s víčkem nInkubace 36° ± 1°C. nOdečet jakmile 1:100 rozředěná růstová kontrola (i.e. 103 CFU/mL susp) vykáže okem patrný nárůst nMycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294 referenční kmen s MIC range: n0.03–0.12 isoniazid, 0.12–0.5 levofloxacin a 0.25–1 mg/L amikacin. Pro stanovení citlivosti mykobakterií se používá standardně : ntzv. proporční metoda podle Canettiho na Löwenstein - Jensenově půdě bez škrobu. n nVýhoda : nrelativní finanční nenáročnost, nNevýhody: nnestandardnost kultivačních půd s antituberkulotikem, nsnížení účinnosti antituberkulotika při srážení L-J půdy nčas - výsledky jsou známy až po 4 týdnech Nově tzv. "urychlené kultivace" a automatizované systémy (viz výše) n nAutomatizované systémy nNevýhoda ndrahé vstupní náklady a dražší provoz nVýhody nstandardní vstupy nstandardní provedení nvýsledek do 5. až 7. dne n n Stručně princip postupu : nZkumavky s inokulem (hustota upravena dle stupnice McFarlanda) nPřidání příslušných suplementů nPřidání antituberkulotika nKultivace a vyhodnocení n Hodnocení výsledků : nCitlivé kmeny (s citlivostí na všechna zkoušená základní antituberkulotika) - výsledek lze ihned odeslat ošetřujícímu lékaři. nKmeny se zjištěnou rezistencí na jedno nebo více antituberkulotik nebo nově zjištěné kmeny : •1) Mikroskopicky ověřit čistotu kultury obarvené dle Ziehl-Neelsena - acidorezistentní tyčky bez kontaminace •2) Výsledky odeslat lékaři s komentářem a oznámením, že budou provedeny ověřovací testy klasickou proporční metodou. •3) Shodu obou výsledků potvrdíme klinikovi. •4) Neshodu výsledků - znovu rychlotest a po té oznámení výsledků klinikovi n n Xpert MTB/RIF a Xpert Ultra diagnostické testy, který může být iniciálním testem pro plicní tuberkulózu (nahrazujícím mikroskopii a testování citlivosti k rifampicinu) nXpert MTB/RIF jako nahrazení mikroskopie nátěrů sputa: nCitlivost metody 85% všechny vzorky (mikr pozitivní i negativní). Specificita 98% všechny vzorky (mikr pozitivní i negativní). U HIV koinfikovaných citlivost 81%, specificita 98%. nXpert MTB/RIF jako nahrazení fenotypového testu citlivosti k rifampicinu: nCitlivost metody 96%, Specificita 98% všechny vzorky ( ve srovnání s fenotyp testem) n nXpert Ultra jako nahrazení mikroskopie nátěrů sputa: nCitlivost metody 90% všechny vzorky (mikr pozitivní i negativní). Specificita 96% všechny vzorky (mikr pozitivní i negativní). U HIV koinfikovaných citlivost 88%, specificita 95%. nXpert Ultra jako nahrazení fenotypového testu citlivosti k rifampicinu: nCitlivost metody 94%, Specificita 99% všechny vzorky ( ve srovnání s fenotyp testem) Xpert MTB/RIF a Xpert Ultra diagnostické testy, který může být iniciálním testem: pro dospělé s pulmonár, extrapulmonární TB/ a detekovat R k rifampicinu, pro děti ze sputa, stolice, nosohltan stěrů, gastric odběrů (detekce TB a rif R) nDospělí extrapulmonární TB: nnáhrada mikroskopie nátěrů a nXpert MTB/RIF: Vzorky mozkomíšního moku (CSF), apirátu z mízních uzlin, biopsie mízních uzlin, pleurální tekutiny, moči, synoviální tekutiny, peritoneální tekutiny, tekutiny perikardu a krve •Citlivost metody 50% u pleurální až 97% u synoviální tekutiny, Specificita 79 ze vzorku biopsie mízních uzlin až 99% pleurální tekutiny nXpert Ultra: CSF, pleurální tekutina, moč, synoviální tekutina •Citlivost metody 71% u pleurální až 00 vz biopsie mízních uzlin, Specificita 71% pleurální tekutina až 100% moč nfenotypového testování R k rifampicinu nCitlivost metody 96-97%, Specificita 99% všechny vzorky ( ve srovnání s fenotyp testem) nDěti – problém odběrů sputa, proto i další vzorky, srovnáváno s klasickou kultivací nCitlivost metody 46% vz z nosohltanu; 61% vz ze stolice; 65% vz ze sputa a 73% vz z GIT. Specificita u všech vz v rozmezí 98% až 100%. n Pro test Rezistence k rifampicinu: nCitlivost metody 90%, Specificita 99% všechny vzorky ( ve srovnání s fenotyp testem) n Truenat MTB a MTB Plus diagnostické testy, který může být iniciálním testem pro plicní tuberkulózu (nahrazujícím mikroskopii a testování citlivosti k rifampicinu) nTruenat MTB a MTB Plus jako nahrazení mikroskopie nátěrů sputa: nCitlivost metody Truenat MTB 83%, u MTB Plus 89% nSpecificita Truenat MTB 99% a MTB Plus 98% nTruenat MTB-Rif Dx jako nahrazení fenotypového testu citlivosti k rifampicinu: nCitlivost metody 93%, Specificita 95% všechny vzorky ( ve srovnání s fenotyp testem) n nVýše uvedené 3 snímky k novým metodám viz též WHO pokyn (2020): https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/330395/9789240000339-eng.pdf;jsessionid=3DEB4E5026 A8ADE2616CF8DFFCF2A60C?sequence=1 n n n n n Přehled pokroku ve vývoji TB diagnostik (I) Přehled pokroku ve vývoji TB diagnostik (II) n Manuál: mikroskopie nSběr vzorků pro mikroskopii (nejlépe sputum – ranní vzorek) nPřeprava vzorků nPříprava vzorků nZiehl – Neelsen barvení •=> v ČR cca ¼ vzorků mikroskopie nBarvení fluorochrochromy •=> v ČR cca 3/4 vzorků mikroskopie •auramin O => flurescenční mikroskopie n n Manuál:Odběry na kultivaci nKromě vzorků sputa lze též odebírat: nspinální, pleurální, perikardiální, synoviální tekutinu nKrev nHnis nKostní dřeň Manuál:Kultivační média nNejčastěji: -„vaječná“ média: -Löwenstein –Jensen -Ogawa -Agarová média: -Middlebrook 7H10 a 7H11 -Tekutá média: -Middlebrook 7H9 Immunoassay n nKvalitativní chromatografické imunologické metody detekce Mycobacterium tuberculosis nz tekutých kultur s pozitivní kultivací n Molekulárně biologické metody I n1. Line probe assay: -Identifikace 16 různých mykobakterií včetně M.tuberculosis -Tři základní principy testu: -Extrakce, amplifikace a hybridizace DNA n Molekulárně biologické metody II n2. Line probe assay: -Identifikace M.tuberculosis -Detekce genů nesoucích informaci o rezistenci k RIF -PCR – detekce tzv. LiPA rpoB n Molekulárně biologické metody III n. Line probe assay: -Identifikace M.tuberculosis -Detekce genů nesoucích informaci o rezistenci => detekce tzv. MDR a XDR kmenů -RIF(rpoB)a/nebo izoniazid (katG/inhA) (nízká/vysoká R) -Floroquinolony a/nebo aminoglykosidy/cyklické peptidy n (kanamycin, amikaci/capreomycin,viomycin) n a/nebo ethambutol n Molekulárně biologické metody IV a V nTest s využitím hybridizace nukleové kyseliny k identifikaci n M. tuberculosis complex nSingle-use sample-processing cartridge systém s integrální real-time PCR k k identifikaci n M. tuberculosis complex a rezistence RIF n Stanovení citlivosti proporční metodou dle Canettiho nViz citace výše snímek 27 … Mechanizmy účinku vs mechanizmy rezistence mykobakterií https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2017.00681/full https://www.frontiersin.org/files/Articles/251117/fmicb-08-00681-HTML/image_m/fmicb-08-00681-t003.j pg Antimykobakteriální léčivé látky a: mechanizmus účinku + geny kódující rezistenci (spolu s funkčními vlastnostmi) https://www.frontiersin.org/files/Articles/251117/fmicb-08-00681-HTML/image_m/fmicb-08-00681-t003.j pg https://www.frontiersin.org/files/Articles/251117/fmicb-08-00681-HTML/image_m/fmicb-08-00681-t003.j pg