ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Těhotenství - fyziologické změny • ovlivnění kinetiky antibiotik (nikoliv vlastního účinku atb) • větší „naředění“ koncentrace antibiotik – zvýšení celkové hmotnosti (cca 12,5 kg v průměru) – zvětšení objemu plazmy (maximum 34.týden těhotenství) – zvětšení objemu krve (asi o 1400 ml) – zvětšení objemu vody (asi o 25 %), pokles koncentrace plazmatických bílkovin - hlavně albuminu • zvýšená fce ledvin - průtok krve ledvinami vyšší o 40 % – zvýšená glomerulární filtrace a clearance - zvýšené vylučování atb ledvinami • ovlivnění vstřebávaní po perorálním podání – zpočátku snížená žaludeční sekrece, zvýšeno pH žaludečních šťáv, tonus žaludku a motilita střev sníženy. • ovlivnění hladin po parenterálním podání – snížené hladiny v séru ( u i.m. o 30 - 50% u i.v. 40 - 50 %), – zkrácení biologického poločasu CITLIVĚ ZVÁŽIT POMĚR RIZIKA A PŘÍNOSU : • je důležité zjistit patogena a jeho citlivost • léčit vůbec danou infekci antibiotikem? • Nezvolit raději „razantnější atb“ s mírně vyšším rizikem po kratší dobu, než vystřídat více preparátů „méně rizikových atb“, jejichž účinek nebude adekvátní a nakonec stejně bude nutno sáhnout po rizikovějším… Riziko použití atb x riziko onemocnění • Antimikrobiální léky představují mnohá rizika; jsou však používány k léčbě infekčních a zánětlivých onemocnění, které mohou také mít teratogenní potenciál a nést rizika pro matku i plod. • Teratogenní potenciál je znám např. u onemocnění – herpes zoster-varicella, herpes simplex, – syfilis, – HIV, – komplikace těhotenství mohou znamenat i záněty urogenitálního traktu. • Teratogenní působení prokázáno i v případě hypertermie – horečka nad 38,9 °C trvající déle než 24 hodin (prokázáno u laboratorních zvířat i člověka) (1). Nežádoucí účinky atb na plod • ani současné studie nepodávají vyčerpávající odpověď na otázku, zda aplikovat či neaplikovat antibiotika, která prostupují placentou • transplacentární průnik atb je určován : – molekulovou hmotností atb (jen molekuly nad 1000 D neproniknou (insulin, heparin) – rozpustností v tucích ( podle posledních studií není klíčová, pronikají lipo i hydrofil.) – stupněm vazby na bílkoviny – koncentračním gradientem, který určuje rychlost difúze – hladina atb i vrchol hladiny jsou u plodu nižší než u matky a projeví se se zpožděním 1-3 hodiny, v amniotické tekutině ještě později Podávání atb v průběhu těhotenství Všeobecně podávání léků a ovlivnění plodu Rozsah a závažnost účinku léků na vývoj plodu závisí do značné míry na : • stáří plodu • účinnosti léku • dávce léku I. trimestr embryotické a zygotické stádium Léky podané v období embryotického nebo zygotického stádia (tj. od početí po 20.den) mohou mít účinek : • vše nebo nic (tj. odumření embrya a možný potrat, nebo mohou být zcela bez následků) • v tomto stadiu velká odolnost vůči teratogenezi • neměla by být podávána atb zasahující do proteosyntézy • kontraindikována antibiotika (i antimykotika) s možným cytotoxickým a mutagenním účinkem (griseofulvin, nitrofurantoin, fluorochinolony, kotrimoxazol, pyrimetamin, nitroimidazoly, flucytozin, amfotericin B, rifampicin, chloramfenikol) I. trimestr stádium organogeneze Léky podané v období organogeneze (3. až 8. týden od početí, tj. 20. – 55.den) : • teratogenní okno= období kritické pro teratogenezi, kdy stačí jen jednorázová dávka teratogenu k vyvolání příslušné malformace. • možné poruchy : • 1) nezjistitelné změny a poruchy • 2) potrat • 3) subletální hrubé anatomické defekty (pravý teratogenní efekt) • 4) trvalý lehký nebo metabolický nebo funkční defekt (i později manifestovaný - skrytá embryopatie) Léky podané v tomto období, zpravidla nemají teratogenní účinek, ale mohou narušit : • růst • biochemické • fyziologické funkce u již normálně formovaných orgánů a tkání plodu. II. trimestr III. trimestr Rozdělení léků do kategorií dle rizik • Evropská síť teratologických informačních služeb (ENTIS) • v rámci ČR CZTIS Česká teratologická služba (>čtvrtina všech dotazů je na expozici antibiotikům). • FDA kategorizace (5 kategorií) • Kategorizace Německo ( 11 klasifikačních tříd) FDA dělí léky do pěti kategorií • A nejbezpečnější léky => neprokázány během řízených studií vlivy na plod • B studie provedené na zvířatech bez rizika pro plod, ale chybí řízené studie u lidí nebo studie na zvířatech prokázaly určité riziko pro plod, ale řízené studie u lidí toto riziko nepotvrdily • C nedostatek informací tj. nebyly provedeny žádné studie u lidí ani zvířat, nebo byly prokázány nežádoucí účinky u zvířat, ale u lidí tyto studie zcela chybějí • D existuje pozitivní důkaz fetálního rizika, ale přínos tohoto léku může např. v život ohrožujících stavech vyvážit riziko (pokud nejsou jiné účinné léky s menšími nežádoucími účinky) • X prokázané teratogeny => prokázaná fetální rizika převažují nad přínosem LÉČIVA A TERATOGENITA Úroveň znalostí o možném teratogenním působení léčiva: • Dobrá až výtečná u 1 % • Dostačující u 9 % • Omezená nebo vůbec žádná u 90 % • U antibiotik je toto procentuální rozložení lepší, všeobecně nejlepší je u penicilinových antibiotik ( i zde však velmi kolísá – od vynikající u amoxycilinu až po piperacilin) Relativně bezpečná antibiotika • Peniciliny a cefalosporiny – relativně bezpečné, pokud pomineme možnost alergizace, – spektrum vhodných beta-laktamových antibiotik rozšiřuje azlocilin, mezlocilin, piperacilin, – z cefalosporinů pak cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim a cefoxitin. • Makrolidy – upřednostňují se makrolidy, které jsou déle používány v lékařské praxi, erytromycin, – možno také azitromycin (ten je ale po dávce přítomen ve vyšší koncentraci v myometriu, tukové tkáni a placentě – vhodný pro léčbu perinatálních infekcí). ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Tetracykliny - kontraindikovány • ukládání do kostí, zubů - žloutnutí, růst kostí může být i opožděn, • výrazné hepatotoxické účinky - zejména při parenterálním podání. • Negativní účinek na osifikaci a zbarvení chrupu je popsán při užívaní v 2. a 3.trimestru (některé prameny uvádějí od 15.týdne). • Uvádí se, že studie sumarizované v posledních letech dokládají relativní bezpečnost použití tetracyklinů v 1. trimestru (nebyla popsána ani embryotoxicita ani malformace). ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Rifampicin • možnost hepatotoxicity, lze ale výjimečně podat při zvážení poměru efekt / riziko a při kontrole jaterních funkcí. Streptomycin, gentamicin, kanamycin • ototoxické, mohou poškodit fetální labyrint Chloramfenikol • nevyvolává ani ve vysokých dávkách nežádoucí účinky u plodu, ale protože není adekvátně metabolizován, může po narození u novorozence vyvolat tzv. Gray syndrom (s oběhovým selháním). ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Sulfonamidy • pokud jsou podávány krátce před nebo během pozdního perinatálního období, může u novorozence dojít ke vzniku těžké žloutenky. • Sulfonamidy a kotrimoxazol vytěsňují bilirubin z vazby na plazmatické bílkoviny a mohou tak zvýraznit ikterus a nebezpečí encefalopatie (při jádrovém ikteru) u novorozence. Trimetoprim • nízkorizikový teratogen (poměr defektů menší než 10 na 1000 exponovaných), • mírné zvýšení rizika rozštěpových vad CNS. • Jeho negativní působení lze snížit suplementací kyselinou listovou. ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ Metronidazol • v lokální formě (vaginální globule) považován za bezpečný, ale jeho účinek je v této formě nižší (některé prameny dokonce tvrdí, že účinek po lokálním podání je nulový). • Při perorálním podání (kratší expozice) je jeho teratogenicita považována za nepravděpodobnou, ale riziko nelze zcela vyloučit. • Údaje u metronidazolu se velmi liší v různých pramenech ( některé toto chemoterapeutikum dokonce kontraindikují). Nitrofurantoin • aplikace krátce před porodem může u novorozence způsobit hemolytickou anémii (pro nezralost enzymů). Polypeptidy, vankomycin, imidazolová antimykotika • relativně kontraindikována v důsledku jejich toxických účinků (i když např. nebyl zcela jistě prokázán negativní vliv na plod. Fluorochinolony v těhotenství • kontraindikovány • mimo jiných NÚ např. změny na kloubech a chrupavkách – tyto změny mohou nastat až po delší době. • Některé prameny hovoří o kontraindikaci pro těhotné i pro děti a mladistvé až do 18 let (do skončení vývoje kloubů a chrupavek). • V případě naprosté nutnosti (závažnost infekce, rezistence na jiná antibiotika) použití ciprofloxacinu a norfloxacinu – jsou s nimi největší zkušenosti, • nutnost sonografické kontroly plodu a následné sledování po narození. • Náhodná expozice v prvním trimestru ( když např. žena ještě neví, že je těhotná) není samo o sobě indikací k interrupci. Antiprotozoika – antimalarika v těhotenství • Pokud možno se vyhnout cestám do tropů a tím i podání antimalarik. • Pokud už situace nutnost preventivního podání antimalarik nastane, je lépe podat vyzkoušené preparáty, než aby došlo k infekci těhotné. Antimykotika v těhotenství • Mykózy patří mezi častá onemocnění postihující pohlavní ústrojí těhotných. • Lokální terapie staršími osvědčenými preparáty je považována za bezpečnou. • Systémové podání zvláště u případů asymptomatických není vhodné! • Za bezpečná jsou považována lokální podání antimykotik – nystatinu, klotrimazolu a mykonazolu (v případě neúčinnosti jako druhá volba i jiné azoly dle citlivosti). • S terapií onychomykóz posečkat až po porodu (terapie griseofulvinem a terbinafinem v těhotenství kontraindikovány). • U život ohrožujících systémových mykóz vyžadujících okamžitý terapeutický zásah je lékem volby amfotericin B. Antivirotika v těhotenství • Lokální antivirotika pro léčbu herpetických infekcí jsou považována za bezpečná (acyklovir, valacyklovir). • Ani celkové podání není považováno za teratogenní, při infekci – je-li poškozen plod, se jedná o velmi vážná poškození, proto je lépe zkusit léčbu. • Před porodem – při nebezpečí přenosu na novorozence se doporučuje krátkodobé přeléčení acyklovirem ( je o něm nejvíce známých údajů). • Léčba HIV pozitivních antiretrovirotiky je možná ( žádoucí), prodlužuje život matce, u některých případů lze zabránit přenosu infekce na dítě (?). • Léčba hepatitidy C – nejlépe je pro ženu s tímto onemocněním počkat do remise a teprve po té se pokusit o těhotenství. Léčba ribavirinem riziková (předpoklad vysokého podezření na teratogenicitu), interferon – sporný ( může vyvolávat hypertermie). „Šestero obecných doporučení pro farmakoterapii v těhotenství“ Zdroj : Rizika farmakoterapie v těhotenství, FARMAKOTERAPEUTICKÉ INFORMACE , Měsíčník pro lékaře a farmaceuty, 2002 1. Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci. 2. Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod. 3. Tam, kde nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie, zvažte bezpečnější varianty, a pokud nejsou k dispozici, pokračujte v současné účinné farmakoterapii. „Šestero obecných doporučení pro farmakoterapii v těhotenství“ 4. Lépe je zvolit lék, se kterým jsou dlouhodobé zkušenosti než nový lék, přestože se „tváří“ bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě. 5. Je doporučeno se pohybovat při dolní mezi dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují. 6. Těhotným ženám je třeba opakovaně zdůrazňovat, aby neužívaly ani volně prodejné léčivé přípravky bez konzultace s lékařem. Pozn.:Kontraceptiva a ranné těhotenství • Ještě donedávna byl pokládán přesah používání perorálních kontraceptiv do období ranného těhotenství za výrazné riziko pro zárodek – souhrnná metaanalýza však tyto obavy nepotvrdila. „Doporučený postup při diagnostice a léčbě kolonizace streptokoky skupiny B v těhotenství a za porodu“ • Infekce streptokoky sk. B (Streptococcus agalactiae) je významná příčina prenatální mortality a morbidity • letalita 5 až 20 % novorozenců (v prvních hodinách po narození pneumonie, sepse, později meningitis) • kolonizace matek 6 – 35 % (rektovaginální nosičství) • zvýšené riziko : - předčasný porod ( dříve než 37. týden) - odtok plodové vody více než 12 hod před porodem - tělesná teplota rodičky za porodu > 38 °C - pozitivní kultivace moči během těhotenství • screening všech těhotných (35. až 38. týden) – standardní metodika (do 48 h výsledky), rychlé testy se mají užívat jen v časové tísni léčba kolonizace streptokoky skupiny B v těhotenství a za porodu ZÁVĚRY PRO PODÁNÍ ATB : • negativní kultivace – atb nepodáváme • pozitivní kultivace – není-li klinický problém, pak aplikace atb intrapartálně (podání atb v infúzi více než 4 hodiny nebo 4 hodiny před porodem) • kultivace neprovedena, nebo výsledky ještě nejsou - atb podat při přítomnosti rizikových faktorů (viz. výše). Streptokoky skupiny B v těhotenství a za porodu – komentář k volbě atb • atb první volby – ampicilin, penicilin G • atb druhé volby při alergii na pnc, bez vysokého rizika anafylaxe cefazolin • atb třetí volby, alergie na pnc, s vysokým rizikem anafylaxe – klindamycin, erytromycin, (vankomycin – jen výjimečně, není považován za vhodnou profylaxi) • sepse matky – ampicilin + gentamicin, Aktuální odkazy : • http://www.healthsystem.virginia.edu/alive/pediatrics/PharmN ews/201001.pdf • www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Developm entResources/Labeling/ucm093307 • Drugs in pregnancy and lactation, (11 vydání z roku 2017): Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, Craig V. Towers, Alicia B. Forinash, (k dispozici náhledy např. google books – lze zde i vyhledat určitá atb, dle klasifikace FDA) Kniha je dostupná ke stažení