Betalaktamová antibiotika PENICILINY PENICILINY nSkupina je nazvána podle základní stavební struktury – beta laktámového kruhu n nJádrem chemické struktury je kyselina penicilánová n nBAKTERICIDNÍ PENICILINY mechanismus účinku nzákladní princip shodný pro celou skupinu núčinek na buněčnou stěnu núčinek na rostoucí buňky n nzasahují na úrovni bakteriálních peptidoglykansyntetáz, núloha PBP (penicillin binding proteins) při průniku do buňky nrozdíly v penetraci příčinou odlišného působení amino a benzyl penicilínů na G- a G+ PENICILINY rezistence nvíce mechanismů : nenzymatický – betalaktamázy (úzkospektré, ESBL) nredukce cílové struktury nmodifikace PBP, nepřítomnost vazebných receptorů nnarušení schopnosti průniku (penetrace) přes buněčnou stěnu nchybějící aktivizace autolytických bakteriálních enzymů v b.s.(bakterie nejsou usmrceny a hovoří se o toleranci k pnc) n n PENICILINY nkinetika nobecně působí extracelulárně (tj. ne na bakterie uvnitř buněk) nz organismu se vylučují ledvinami nspecifikace u podskupin PENICILINY použití npřednosti použití : nbaktericidita ndobrá snášenlivost široké terapeutické rozmezí (různá onemocnění) nmožnost kombinace s betalaktamázovými inhibitory stupňuje účinek nžádný nebo pomalý vznik rezistence během léčby nnedostatky použití : nnedostatečně široké spektrum nutné pro empirickou terapii nnedostatečná odolnost vůči např. ESBL nnebezpečí senzibilizace, alergie až anafylaxe nkrátký biologický poločas PENICILINY ntoxicita nmálo toxická, nebezpečí snad jen senzibilizace a alergie nvelmi vzácně anafylaktický šok nprojevy kolapsu, ztráta vědomí, problémy s dýcháním nterapie kortikoidy, adrenalin, nepomáhají antihistaminika a penicilináza n nkontraindikace nobecně přecitlivělost na pnc, cefalosporiny PENICILINY ninterakce nsynergie s aminoglykosidy, sulfonamidy npotencování účinku inhibitory betalaktamáz nantagonismus s chloramfenikolem, tetracykliny nantagonizuje účinek nantikoagulancií, antiagregačních látek, nvzácně také perorálních kontraceptiv 1.1. PENICILINY nÚzkospektrální (základní) peniciliny nBenzylpenicilin a jeho soli a estery nBENZYLPENICILIN (penicilin G) n použití nmístní i orgánové infekce citlivými mikroorganismy n (flegmóny, abscesy, rány, pneumonie, infekce očí, uší, dýchacího a močového ústrojí, u zvířat mastitis, záněty dělohy a porodních cest) ncelkové infekce jen při prokázané citlivosti !!! (sepse, pyémie) a většinou ne monoterapeuticky nspeciální infekce nlidé (syfilis, kapavka, diftérie, spála, angína streptokoková, revmatická horečka, subakutní endokarditis, meningitis, tetanus, plynatá sněť) nlék volby u lymeské boreliózy nzvířata (červenka prasat, hříběcí, pyelonefritida) naplikace nutná opakovaně několikrát denně (většinou intervaly 4-6 hodin, u kojenců až 8 hodin) 1.1. PENICILINY nÚzkospektré (základní) peniciliny nBenzylpenicilin a jeho soli a estery nPROKAINBENZYLPENICILIN nVlastnosti obdobné benzpnc nparenterálně aplikovaný – vytvoření rezervy z ní pak uvolňován pomaleji volný benzylpnc, účinná hladina v krvi tak až po dobu 24 hodin nvylučování ledvinami a žlučí pomalejší nBENZATINBENZYLPENICILIN npoužití nu lidí nprevence recidiv revmatické horečky (17-21 dní se udrží nízké, ale postačující koncentrace) nu zvířat njako benzpnc, ale podání jen jednou za 2-3 dny (ovce a prasata) njednorázově (kůň, pes, skot, koza) nPENETHACILIN n nBENETHAMINPENICILIN n 1.1. PENICILINY nÚzkospektrální (základní) peniciliny nFenoxypeniciliny nFENOXYMETHYLPENICILIN (PENICILIN V) nacidostabilní, lze podávat perorálně nlehčí průběh infekcí způsobených citlivými bakteriemi (angína strep., spála, erysipel, periodontální a jiné zubní infekce, profylaxe endokarditidy) nneužívat na meningitidy, sepse, endokarditidy a jiné život ohrožující infekce n nkombinace s kyselinou askorbovou zvyšuje vstřebávání 1.1. PENICILINY nÚzkospektrální antistafylokokové peniciliny n nIsoxazolylpeniciliny (penicilinázarezistentní) n nsemisynteticky připravované penicilináza rezistentí antistafylokokové nstabilní i v kyselém prostředí – lze proto podávat i perorálně n n OXACILIN KLOXACILIN NAFCILIN DIKLOXACILIN METICILIN n n n benzatin-kloxacilin, flukloxacilin 1.1. PENICILINY nÚzkospektrální antistafylokokové peniciliny n nIsoxazolylpeniciliny (penicilinázarezistentní) n nMRSA – meticilin rezistentní stafylokoky – nozokomiální infekce nEMRSA – epidemické kmeny MRSA n nMeticilin rezistentní kmeny –zkříženě rezistentní vůči všem betalaktámům n nZkřížená rezistence izoxazolpnc a cefalosporinů 1.1. PENICILINY nŠirokospektrální peniciliny n = účinné na G-, ale citivé k betalaktamázám nAminopeniciliny nAMPICILIN nAMOXICILIN nKarbopeniciliny nKARBENICILIN nTIKARCILIN nAcylaminopeniciliny nAZLOCILIN nPIPERACILIN nPenicilíny stabilní vůči betalaktamázám nTEMOCILIN n n AMPICILIN npoužití npři prokázané citlivosti hemofilové infekce (včetně meningitid) nenterokokové infekce (včetně endokarditis) v kombinaci s gentamicinem nlisterióza nlokální léčba mastitis u zvířat (kombinace s kloxacilinem) ntoxicita nněkdy výskyt kožních komplikací (makulózní exantém) nněkdy postižení GIT (průjmy, zvracení) – narušení normální střevní flóry nnežádoucí účinky nmožné i masívní pomnožení Clostridium difficile – kolitida nu močových infekcí původní patogen vyléčen, ale nastoupí masívně původně ojedinělé doprovodné kmeny nkontraindikace nnepodávat při renální insuficienci, chronické lymfatické leukémii nnepodávat per os přežvýkavcům AMOXICILIN núčinek nvazba na PBP- 1 i PBP-3, rychlá tvorba bakteriálních sféroplastů, rychlý úhyn bakterií nkinetika nlépe resorbován než ampicilin, až dvojnásobná sérová hladina a biologická dostupnost několikanásobně vyšší než ampicilin, vstřebání z GIT není ovlivněno potravou npodání perorálně (je mnohem lepší než ampicilin), i.v., infúzně npoužití njako ampicilin, navíc močové infekce, dlouhodobě u bronchitid a zánětů žlučových cest nu zvířat infekce dělohy nneměl by se používat empiricky (zejména na hemofilové infekce, event. na infekce G- bez zjištěné citlivosti) nkontraindikace nnesmí se podávat králíkům, morčatům, křečkům a malým býložravcům ninterakce nvhodná kombinace amoxicilin+kyselina klavulanová (inhibitor betalaktamázy) Karbopeniciliny n- spektrem působení obdobné aminopenicilinům, n- protipseudomonádové n nKARBENICILIN nTIKARCILIN n nspektrum působení nširší než ampicilin, zahrnuje také Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.,Proteus spp. a Morganella spp. ntikarcilin má navíc lepší účinnost na kmeny enterobakterů a také na Proteus vulgaris nRezistentní : enterokoky a klebsiely npoužití nobdobné indikace jako aminopeniciliny, lépe po prokázané citlivosti Acylaminopeniciliny nněkdy též nazývané ureidopenciliny npůsobí na Pseudomonas aeruginosa, enterokoky a enterobakterie nAZLOCILIN nPIPERACILIN nMEZLOCILIN nspektrum působení nazlocilin nje velmi dobře účinný na kmeny Pseudomonas aeruginosa nna ostatní G- tyčky je méně účinný než mezlocilin n npiperacilin nantipseudomonádový, na enterokokoky lépe v synergii s aminoglykosidy nneúčinný na stafylokoky s penicilinázou nPoužívá se kombinace piperacilin + tazobaktám n nmezlocilin nlépe účinný na indol + kmeny (proteus) a seracia, klebsiely, enterobaktery a pseudomonády –ale lépe udělat vyšetření citlivosti npůsobí na nesporulující anaeroby nneúčinný na stafylokoky s penicilinázou a hemofily s R na ampicilin Acylaminopeniciliny npoužití nazlocilin - popáleniny, sepse při leukémii n npiperacilin - sepse, meningitidy, pneumonie (kombinace a aminoglykosidem, ev.cefalosporinem, tazobaktámem nmezlocilin n - infekce žlučových cest a urogenitální n - sepse, meningitidy, pneumonie (kombinace a aminoglykosidem, ev.isoxazolpnc, sulbaktámem) n - perioperační profylaxe v chirurgii Amidinopeniciliny – úzkospektré anti G- peniciliny n nAmidinociliny n nMECILINAM n nspektrum působení nG- bakterie : většina enterobakterií nG+ bakterie citlivé k pnc: je účinek slabý nmechanismus účinku nvazba jen na jeden PBP, lytický účinek pomalý, jinak působí na syntézu b.s. nrezistence nRezistentní : Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae npoužití nG- infekce močových cest ntoxicita nnežádoucí účinky – relativně často bolest hlavy, nevolnost, průjem, zvracení nkontraindikace nchronická lymfatická leukémie, alergie na pnc ninterakce npodávána kombinace mecilinam + amoxicilin Betalaktamová antibiotika CEFALOSPORINY CEFALOSPORINY nCEFALOSPORINY I.generace ncefalotin, cefacetril, cefapirin, cefazolin, cefaloridin ncefalexin, cefadroxil nCEFALOSPORINY II.generace ncefuroxim, cefoxitin, cefotetan, cefamandol ncefaclor, cefuroxim axetil nCEFALOSPORINY III.generace ncefoperazon, ceftiofur, ceftriaxon, cefodizin, cefotaxim, ceftazidim nceftibufen nCEFALOSPORINY IV.generace ncefquinom, cefalonium, cefpirom, cefepim CEFALOSPORINY I.generace nSpektrum působení nPředevším G+ (! Ne MRSA) nG- omezeně ns příchodem dalších generací cefalosporinů se indikace zúžily následovně : nprimární pneumonie (získané mimo nemocnici) nranné infekce (získané mimo nemocnici) nstafylokokové infekce (mimo infekce stafylokoky rezistentními k OXA !) nperioperační profylaxe (kardiochirurgie, implantace, traumatologie, ortopedie) nalternativně při alergii na pnc (není-li zkřížená s pnc) CEFALOSPORINY II.generace nSpektrum působení noproti cefalosporinům I. rozšíření účinnosti : nna anaerobní mikroorganismy (výjma Clostridium difficile a Peptostreptococcus spp.) nvětšina enterobakterií (vyjma enterobakterů, seracií, citrobakterů) nslabý účinek na Bacteroides fragilis a stafylokoky rezistentní k oxacilinu n nCEFUROXIM zvláště dobře účinný na streptokoky sk A a B, na gonokoky a meningokoky (i penicilinázu produkující) nCEFAMANDOL dobře působí na Haemophilus influenzae (včetně ampi R) nCEFOXITIN , CEFOTETAN – antianaerobní cefalosporiny, dobrý účinek i na Bacteroides fragilis nRezistence nuvnitř cefuroximové skupiny úplná zkřížená rezistence, se základními cefalosporiny jen částečná nzcela rezistentní : Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, enterokoky, mykoplazmata, chlamydie CEFALOSPORINY II.generace nPoužití nlze použít v empirické léčbě (zahájené před znalostí antibiogramu původce), zejména u infekcí stafylokoky, enterobaktery, hemofily jako : nsekundární pneumonie, pooperační infekce močových cest, ranné infekce, těžší infekce tkání npři přítomnosti pseudomonád nebo enterokoků možno kombinovat s piperacilinem nebo azlocilinem npři přítomnosti enterobakterií u těžkých infekcí možnost kombinace s aminoglykosidy (gen, ami, net) npři rezistenci na pnc G vhodný pro léčbu kapavky (Neisseria gonorhoeae) nvybrané cefalosporiny II .možno i pro perioperační profylaxi ncefoxitin na anaerobní infekce lehčího průběhu (gangrény, tonzilární absces, aspirační pneumonie), perioperační profylaxe v gynekologii CEFALOSPORINY II.generace nintolerance k alkoholu (způsobená inhibicí acetaldehyd dehydrogenázy) n nprojevuje se závratěmi, zčervenáním, bolestmi hlavy, zvracením, poklesem TK až tachykardií, npozdní účinek může nastoupit až za 72 hodin – tj. ještě dva až tři dny po skončení léčby nepít alkohol ! CEFALOSPORINY III.generace nSPEKTRUM účinku se posunuje na G- n npoužití nskupina CEFOTAXIM -CEFTRIAXON: nempirická léčba těžších, život ohrožujících infekcí (sepse, pneumonie, osteomyelitis, infekce ran a tkání) i v případě původců G – multirezistentních - lépe je ale kombinovat s aminoglykosidy nmočové infekce ncílená antibiotická léčba celkových či orgánových infekcí (pneumonie, pyelonefritis, žlučové cesty) zejména u kmenů R na cefazolin a acylaminopnc njiné : tyfus, salmonelová sepse, meningitis, lymská borelióza s neurologickými symptomy (ceftriaxon) nJednorázová léčba kapavky (ceftriaxon) nAlergie na pnc (ale nutná kontrola není-li zkřížená) CEFALOSPORINY III.generace nCEFTAZIDIM nZejména pseudomonádové infekce (nejlépe kombinace s piperacilinem nebo tobramycinem) nAnaerobní infekce v kombinaci s klindamycinem nJinak jako cefotaxim. nCEFOPERAZON nObdobně jako cefotaxim. nVeterinární medicína - mastitidy způsobené citlivými původci (přípravky mají tzv. indikační omezení!) nKombinace cefoperazon + sulbaktám nCEFTIOFUR + CEFOVECIN (jen nepotravinová) nVeterinární medicína – endometritidy klisen, respiratorní infekce skot, prasata způsobené citlivými původci (přípravky mají tzv. indikační omezení!) n nCEF III platí intolerance alkoholu (příznaky i trvání viz výše) nnení u ceftazidimu, který nemá karboxylové a tetrazolové postranní řetězce. CEFALOSPORINY IV.generace nCEFPIROM nSpektrum působení : nPseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloaceae, acinetobaktery, stafylokoky a citrobaktery. nOdolné jsou : MRSA, část enterokoků, Stenotrophomonas maltophilia a Bacteroides fragilis. nNežádoucí účinky : trombocytopénie, neutropénie, alergie nKontraindikace : těhotenství, nepodávat dětem nPoužití : protipseudomonádové antibiotikum ( u těžkých infekcí v kombinaci n s tobramycinem) n nCEFEPIM nSpektrum působení : jako cefpirom a navíc Stenotrophomonas maltophilia, Proteus vulgaris, některá klostridia nOdolné jsou : MRSA, Enterococcus faecalis, Clostridium difficile, listerie n n nCEFQUINOM (IV. generace) nCEFALONIUM (I. Generace – viz EMEA/CVMP Summary Report) nPoužití ve veterinární medicíně : systémová onemocnění (skot), koli-septikémie telat, mastitis, cefalonium navíc v oftalmologii, nepoužívat u březích zvířat, přípravky s indikačním omezením. OSTATNÍ BETALAKTAMY nKarbapenemy nvynikající vlastnosti spojující penicilinovou a cefalosporinovou účinnost nvelmi širokospektré, základní substance pro deriváty tienamycin, meropenem lze užívat samostatně neboť je odolněnjší vůči ledvinové dehydropeptidáze nvšechny G+ (i enterokoky, listerie, nokardie a mykobakterie) nz G- (i pseudomonas, citrobaktery, serácie, některé acinetobaktery) npůsobí i proti anaerobům(peptostreptokoky, klostridia, aktinomycety, fusobakterie, bakteroides) nImipenem, cilastatin, meropenem OSTATNÍ BETALAKTAMY nMonobaktámy n nAZTREONAM nspektrum působení ntéměř všechny G- tyčinky(pseudomonas, citrobaktery, serácie, enterobaktery) nnepůsobí proti anaerobům(peptostreptokoky, klostridia, aktinomycety, fusobakterie, bakteroides), proti acinetobakterům a kmenům rodu alkaligenes. INHIBITORY BETALAKTAMÁZ nJedním inhibitorem lze ovlivnit vždy jen určité spektrum betalaktamáz. nNa inhibitor se vážou jak plasmidové, tak některé chromozomální betalaktamázy a to irreverzibilně. nEfektu dobrého účinku je dosaženo vždy při určitém poměru inhibitor : betalaktám ATB. nExistují i mechanismy rezistence jiné než produkce betalaktamáz, zde inhibitory neúčinkují vůbec. nNěkteré se chovají jako induktory betalaktamáz. nJe nutné dodat, že i nejlepší kombinace základních betalaktámů s inhibitorem se nevyrovná účinku karbapenemů nebo cefalosporinů III. generace (mimo jiné i silou účinku, vyšší dávky jsou toxické aj. INHIBITORY BETALAKTAMÁZ nkyselina klavulanová a její soli (kombinace s amoxicilinem, tikarcilinem) nkombinace klavulanát draselný : amoxicilin n 1 : 2 perorálně; 1 : 5 injekčně (i.v.; i.m.) n klavulanát draselný : ticarcilin n 1 : 15 injekčně (i.v.; i.m.) n nsulbactam (cefoperazon, ampicilin) nkombinace sulbactam : ampicilin n 1 : 2 injekčně (i.v.; i.m.) n sulbactam : cefoperazon n 1 : 1 injekčně (i.v.; i.m.) n nsulbactam konjugovaný ve formě diesteru = sultamicilin n n(diester je stabilnější, v zažívacím traktu dochází k uvolňování obou složek rovnocenně a k až 80 % vstřebávání) n ntazobactam : piperacilin nkombinace tazobactam : piperacilin n 1:8 injekčně (i.v.; i.m.)