Chemoterapeutika Sulfonamidy Chinolony SULFONAMIDY njedny z prvních antimikrobních látek s prokázaným účinkem, na nich byly vypracovány základní principy antimikrobní chemoterapie. Terapie sulfonamidy je v současnosti postupně opouštěna , z důvodu vysoké rezistence a nízké aktivity těchto látek. nNadále jsou však sulfonamidy využívány především v synergii s trimetoprimem. nspektrum působení npůsobí na streptokoky, pneumokoky, meningokoky, aktinomycety, nokardie, chlamydie. nStřední, nízký, nebo střídavý účinek na E.coli, proteové kmeny, klebsiely, enterobaktery, hemofily, pseudomonády, brucely, enterokoky, gonokoky, stafylokoky shigely aj. nPůsobí také na některá protozoa (pneumocystis, toxoplasma, plazmodium). nmechanismus účinku ninhibice syntézy kyseliny listové (blokádou enzymů inkorporujících kyselinu paraaminobenzoovou do struktury kyseliny listové), částečná je také inhibice dalších enzymů např. dehydrogenáz nebo karboxyláz ( s následným útlumem bakteriální respirace). nOpožděná bakteriostáza (bakterie mají určitou zásobu kyseliny listové). nrezistence nricketsie, spirochety, mykobakterie nmezi sulfonamidy existuje úplná zkřížená rezistence npozor na výsledky diskových difúzních testů (přesnost provedení, obsah antagonistů v půdě mají obrovský význam - jinak mohou být výsledky zavádějící) SULFONAMIDY nkinetika nběžné sulfonamidy se po perorální aplikaci dobře vstřebávají v žaludku a v tenkém střevě, vážou se reverzibilně na plazmatické bílkoviny, u některých dlouhodobě působících však vazba představuje 70 - 90 %. Acetylované metabolity jsou neúčinné. nPrůnik do likvoru je relativně dobrý, vyšší koncentrace jsou pak v játrech, plicích, uteru a svalovině. nVylučují se převážně ledvinami, minimálně stolicí, u sulfonamidů s prodloženým účinkem existuje ještě proces reabsorpce z moči (60 - 85 %). n nDosud jsou v humánní medicíně platné indikace : n1. Toxoplasmóza : sulfonamidy se zde užívají v kombinaci s pyrimetaminem n2. Pneumonie způsobená pneumocystis : v kombinaci s trimetoprimem n3. Lokální a systémová léčba trachomu : n4. Nokardióza : v kombinaci s jinými léky n5. Malárie : v případě rezistence na chlorochin ( a v kombinaci s pyrimetaminem) n6. Bakteriální onemocnění : většinou jsou užívány již pouze v kombinaci a to převážně s trimetoprimem (kotrimoxazol, biseptol) n nVe veterinární medicíně se používají v indikacích : n1. Septikémie, pyémie, infekce mláďat n2. Při července n3. Při bakteriálních komplikacích psinky n4. Některé sulfonamidy k terapii kokcidiózy SULFONAMIDY nToxicita - nežádoucí účinky : n1. Alergické reakce ( 1-3 %) : projevy horečky, konjunktivitis, exantému, fotosenzibilizace kůže, kožní defekty, asi nejvýraznější u pacientů s AIDS. Častější jsou tyto projevy tam, kde, kde již byly sulfonamidy používány např. v lokální léčbě kožních afekcí. n2. Poškození ledvin: usazování krystalků těžce rozpustných sulfonamidů a jejich acetylovaných metabolitů, opatrnost je také nutná u pacientů s dehydratací a poškozenou funkcí ledvin. Novorozencům a nedonošencům nemají být sulfonamidy vůbec podávány pro nezralost jejich jaterních a ledvinových funkcí (výjimka je pouze léčba toxoplasmózy). n3. Poruchy GIT : jsou však vzácné. n4. U nedonošených a novorozenců hyperbilirubinémie bilirubun je vytěsňován nnekonjugovanými sulfonamidy z vazby na plazmatické albuminy a v důsledku toho se může snadněji distribuovat z cévního řečiště do tkání. n5. Poruchy krvetvorby : velmi vzácně, jsou projevem poškození kostní dřeně, nejčastěji se objevují až po 3. týdnu léčby a při použití sulfonamidů s dlouhým poločasem. n6. Cyanóza : u zastaralých sulfonamidů, dnes se již prakticky nevyskytuje. n nKontraindikace npřecitlivělost na sulfonamidy nrenální insuficience, poškození jater nprvní trimestr těhotenství, po té poslední dva týdny před porodem a u nedonošenců a novorozenců (kromě toxoplasmózy) SULFONAMIDY n9- 15. 1. Sulfonamidy klasické nJsou to sulfonamidy, které se dostaly do oběhu před přípravky s prodlouženou účinnosti nVeterinární medicína – antikokcidika, inf. moč.cest, oční masti nHumánní medicína – sulfametoxazol (nejčastěji v kombinaci s trimethoprimem) n n9- 15. 2. Sulfonamidy s protrahovaným účinkem nVětšinou stačí nižší dávky a podání jednou denně, mají opakovanou cirkulaci v organismu. n n n9- 15. 3. Sulfonamidy s potencovaným antimikrobním účinkem n (kombinace sulfonamidů s diaminopyrimidiny) nTyto kombinace mají oproti samotným sulfonamidům širší spektrum antimikrobního působení, někdy až baktericidní, nkombinací je umožněno snížit dávkování jednotlivých složek a je tak i snížena možnost toxického působení a je snížena možnost vzniku rezistence. nPro kombinace nejsou všechny sulfonamidy vhodné. Nejznámější je kombinace sulfametoxazol + trimethoprim ( a to jak v humánní tak veterinární medicíně), nebo kombinace sulfadiazina + trimethoprim. nVe veterinární medicíně infekce GIT, respiratorní infekce, urogenitální infekce bakteriální s citlivými původci. Antikokcidika u drůbeže a králíků. n TRIMETHOPRIM nspektrum působení nvětšina anaerobních bakterií, nneúčinkuje však na klostridia, treponemy, leptospiry, rickettsie, chlamydie, mykobakterie, mykoplazmata, pseudomonády a houby. nje třeba udělat vyšetření citlivosti nebo mít přehled o citlivosti původců z dané lokality. nKombinace sulfonamid trimethoprim je většinou účinná proti Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia a Xanthomonas maltophilia, Nocardia asteroides, Isospora belii, microsporidia a ve vyšších koncentracích i na Pneumocystis carinii nmechanismus účinku ndvoustupňová inhibice funkce kyseliny listové ( v kombinaci sulfametoxazol inhibuje využití kyseliny paraaminobenzoové pro syntézu kyseliny listové a trimethoprim zabraňuje redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou). nKaždý sám působí bakteriostaticky, dohromady jejich účinek vede až k baktericiditě. Synergismus se nejvíce projevuje u mikroorganismů dobře citlivých k oběma látkám ( ale jsou i případy, kdy nefunguje), na lidský metabolismus kyseliny listové nepůsobí ( byla by nutná až 50 000 x vyšší koncentrace). nrezistence nBěhem léčby pozorován vznik rezistence u E.coli a H. influenzae. Pozor na testování citlivosti - nutno kontrolovat obsah antagonistů a thymidinu. Pozor na interpretaci slabého růstu uvnitř inhibičních zón. nkinetika nvazba na sérové bílkoviny je 45 % trimethoprim ( sulfometoxazol až 70 %), vysoké koncentrace jsou navozeny ve tkáních např. plicích a ledvinách, dobrý je průnik do slin, bronchiálního sekretu, nitrooční tekutiny, žluči. Koncentrace v likvoru jsou nízké, ale antibakteriálně účinné. Vylučování převážně ledvinami, v moči koncentrace 100 x vyšší než v séru, žlučí se vylučuje minimum npoužití n1. Infekce močových cest akutní i chronické (včetně pyelonefritis, také infekce prostaty) n2. Hnisavá bronchitis a sinusitis (hemofilová, pneumokoková, moraxelová) n3. Tyfus a paratyfus, i jiné enteritidy n4. Brucelózy n5. Nokardiózy n6. Pneumocystis carinii - pneumonie ve 3-4x vyšším dávkování. CHINOLONY nJsou rozlišovány buď na fluorované a nefluorované nebo také na chinolony různých generací nspektrum působení nk citlivým patří zejména G- bakterie, novější chinolony - pseudomonády a stafylokoky nmechanismus účinku nje zaměřen na inhibici bakteriální DNA - gyrázy, která ovlivňuje prostorové uspořádání DNA, při inhibici gyrázy dochází k prodlužování chromozómů nrezistence nje snadno a rychle vyvolávána u chinolonů první generace (mutací) njinak rezistence vzniká mnohastupňově, ale její vznik je možný i v průběhu léčby nmezi fluorovanými chinolony je možná zkřížená rezistence, u některých chinolonů prokázána i sekundární rezistence nkinetika nOdlišnosti v generacích nPrvní generace se váže ve velkém procentu na bílkoviny, metabolizuje se rychle a prakticky beze zbytku a rychle se ledvinami vyloučí ( proto jen v ledvinách vysoké koncentrace). nLátky z řady fluorovaných chinolonů jsou dobře vstřebávány, vazba na plazmatické bílkoviny se pohybuje od 14 %(norfloxacin) až po 70 % flumequin. Distribuce je dobrá a také ve tkáních se vytvoří dostatečné hladiny. Vylučování převážně ledvinami, některé metabolity si uchovávají antimikrobní aktivitu. npoužití n1. uroinfekce n2. kapavka, chlamydiové, mykoplazmatické infekce (urogenitální trakt, celkové) n3. legionářská nemoc n4. salmonelózy n5. u pseudomonádových těžkých infekcí v kombinaci s amg n6. některé též na sinusitis a mimonemocniční pneumonie CHINOLONY ntoxicita nNejsou primárně toxické. nPoškozují však kloubní chrupavky ( prokázáno u mláďat zvířat, zejména psů). nMožný je výskyt fotosenzibilizace. nMožné poruchy krvetvorby. nVedlejší účinky typu třesavky, neklidu, nespavosti, nevolnosti aj. (spíše však u starších chinolonů). nkontraindikace nU člověka těhotenství, laktace, epilepsie, nepodávat dětem a mladistvým s nedokončeným vývojem chrupavek. nU psů a koček se mohou (kvůli chrupavkám ve vývoji) používat až od 1 roku, ninterakce nDvojmocné kationty inhibují rezorpci chinolonů (nekonzumovat mléko !) nJe uváděn antagonismus s amfenikoly, makrolidy a tetracyklinem, nSynergie s beta-laktámy. n CHINOLONY n9- 16. 1. Chinolony nefluorované (1. generace) nKYSELINA NALIDIXOVÁ, KYSELINA OXOLINOVÁ nJsou to první látky skupiny chinolonů, používané jako léčiva infekcí močových cest, GIT, dýchacího ústrojí, i celkových infekcí n9- 16. 2. Chinolony nefluorované (2. generace) nCINOXACIN, KYSELINA PIPEMIDOVÁ nNovější chinolonové přípravky, avšak jejich farmakokinetické vlastnosti byly již většinou překonány novějšími fluorovanými chinolony. n9- 16. 3. Chinolony fluorované ( 3. generace) n ofloxacin, pefloxacin, sarafloxacin, ciprofloxacin, difloxacin, ibafloxacin, premafloxacin, pleroxacin, enrofloxacin, norfloxacin, danofloxacin, marbofloxacin n FLUOROCHINOLONY n=III. GENERACE FLUOROVANÝCH CHINOLONŮ nlepší kinetiku, širší spektrum účinnosti a nižší toxicitu. nMohou se používat i k systémovému působení. nVe veterinární medicíně mají s ohledem na možný vznik rezistence tzv. indikační omezení. ninhibují DNA - gyrázu FLUOROCHINOLONY nSPEKTRUM nenterobakterie, nýbrž i další gramnegativní mikroby např. z rodů Moraxella, Haemophilus, Vibrio, Aeromonas, Pseudomonas a Chalamydia. nZ grampozitivních Staphylococcus a Mycoplasma. Variabilní je citlivost pyogenních streptokoků . Přirozeně rezistentní jsou bakterie z rodu Entereococcus, Bacteroides, Mycobacterium. nrezistence ngramnegativní a grampozitivní bakterie - kódována chromozomální DNA, funguje prostřednictvím snížení reaktivity cíle, a u gramnegativních také impermeabilitou buněčné stěny nRychlý nástup i v průběhu léčby nkinetika ndobře vstřebávány, vazba na plazmatické bílkoviny se pohybuje od 14 % (norfloxacin), 25 % (enrofloxacin), 30 % ( ciprofloxacin) ... až po 70 % flumequin. nVylučování převážně ledvinami, některé metabolity si uchovávají antimikrobní aktivitu. nCiprofloxacin a ofloxacin mají dobrý průnik i do likvoru. Oxazolidinony aneb to nejlepší (?) nakonec nLINEZOLID nInhibice proteosyntézy nHlavní účinek na G+ (včetně MRSA, VRE) nMéně účinný na G- a anaeroby nZáložní atb na multiR izoláty G+ nPoužití u dětí do 18 let se nedoporučuje, ne v těhotenství a ne při kojení nVylučování převážně močí nDávka 600 mg/12 h po dobu 10 -14 dní, maximum 28 dní n n