DĚTSKÁ RADIOTERAPIE MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno Dětská onkologie obecně • ročně onemocní v ČR zhruba 370 dětí, 181/1000 000 dětí • v Brně léčeno 120-150 dětí ročně (Klinika dětské onkologie FN Brno) • v Brně podstupuje RT 30-40 dětí ročně • velká onkologická centra po léčbu dětských malignit zářením – MOÚ Brno, FN Motol Praha, PTC Praha https://ccc-is.uzis.cz/ Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii Odlišná filozofie péče o dětské onkologické pacienty. Kurativní přístup i v případě metastatického onemocnění. Samotný pacient- dítě není zmenšený dospělý • Růst těla a jednotlivých orgánů, pokračující funkční vývoj orgánů • Výhody: žádné komorbidity, rychlejší regenerace a hojení ran výrazně lepší tolerance agresivní onkologické léčby • Nevýhody: funkční nezralost orgánů limituje a ovlivňuje výběr léčebných modalit riziko vzniku trvalých následků a komplikací léčby Samotný nádor – karcinomy u dětí raritní, méně než 2 %, u dospívajících 12 % Typické nádory pro dětský věk 1/ embryonální typ z nediferencovaných tkání – neuroblastom, nefroblastom, hepatoblastom, retinoblastom, meduloblastom 2/ nádory z pojivové tkáně mesenchymální – sarkomy 3/ nádory z tkáně nervové - CNS tu 4/ hematologické malignity nejčastější tumory - hematologické malignity – leukemie, lymfomy 45 %, mozkové nádory 20-25 %, neuroblastomy 8 %, sarkomy, nádory ledvin 7 % Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii Etiologie a patogeneze • Většinou neznámá, zevní faktory minimální význam • Asociace s genetickými faktory – VVV, dědičné syndromy 5-10 % Lynch, LiFraumeni, NF 1, chromozomální poruchy (m. Down), vrozené poruchy imunity a imunodeficience Spektrum histologických typů je věkově specifické Věková distribuce - nestoupá s věkem, dva vrcholy výskytu 1. 0-5 let embryonální typy nádorů 2. Období dospívání- sarkomy kostí a měkkých tkání, lymfomy, germinální tumory Epidemiologie - dětská malignita vzácné onemocnění 1-1,5 % všech malignit v populaci, incidence se stoupajícím trendem, meziročně nárůst cca o 1-1,5 % Biologické chování nádorů- vysoce agresivní, rychle rostoucí, časně diseminují hematogenní a lymfatickou cestou Růstová frakce a proliferační aktivita je vysoká, doubling time hodiny až dny Premaligní stavy (ca in situ) se nevyskytují Klasifikace – založena na rozdíl od dospělých na morfologii nádorů nikoliv na lokalizaci Klinická prezentace – příznaky nespecifické, ovlivněné věkem Výsledky léčby – chemosenzitivita, radiosenzitivita Přežívá 67-97 % onkologicky nemocných dětí bez ohledu na diagnózu !!! RADIOTERAPIE • součást komplexní péče • kurativní RT, pooperační, konkomitantní CHRT, profylakticky, paliativně MOÚ Brno • vyšší radiosenzitivita než u dospělých • věk v době ozařování – do 3 let bez RT, v období mezi 3.-5. rokem se dávka snižuje o 10 % • Specifická příprava k ozařovaní • Spolupráce pacienta • Celková anestezie • Imobilizace- fixační masky, imobilizační pomůcky, vakuové dlahy • Sledování společně s dětskými onkology Tumory CNS • Nejčastější solidní nádory u dětí, incidence nejvyšší u dětí do 5 let • 55 % lokalizováno infratentoriálně • Jediná známá etiologie ionizující záření- sekundární gliomy, meningeomy • Hereditární syndromy NF1,TSC, Gorlinův sy, Li Fraumeni • RT následuje zpravidla po neurochirurgickém zákroku, CHT i v konkomitanci (temozolomid, CBDCA), nově nimotuzumab/vinorelbin (anti EGFR) • Specifikum - ozařování kraniospinální osy- z důvodu rizika leptomeningeálního rozsevu nádoru mozkomíšním mokem • Meduloblastom, ependymom, nízce diferencované gliomy mozkového kmene, kraniopharyngeom, germinomy • Klinický obraz: nevolnosti, zvracení obzvláště ráno, impulzivně, bolesti hlavy, poruchy vidění, rovnováhy, neurologické obtíže z důvodu postižení hlavových nervů • Syndrom intrakraniální hypertenze • Vyšetření : neurologie, oční vyšetření- městnání na očním pozadí, CT a MR mozku • doplnění: endokrinologie, foniatrie (audiometrie), psychologie • Molekulárně genetická a cytogenetická analýza vzorku nativní tkáně – B katenin, CMYC, NMYC - meduloblastom, H3F3A K27M mutace u brainstem tumorů Meduloblastom • 2. nejčastější dětský tumor CNS po LGG (low grade gliomas) • maximum výskytu mezi 5.- 9. rokem, u dospělých ve 3. dekádě • 2/3 standart risk – věk >3roky, resekce s reziduem <1,5 cm2, M0 • 1/3 high risk – věk <3 roky, reziduum > 1,5cm2, M+ https://thejns.org/pediatrics/view/journals/j-neurosurg-pediatr/24/4/article-p353.xml Nová stratifikace dle molekulárního profilu nádoru medulloblastoma-subgroups-adapted-from-Cavalli-et-al-Intertumoral-Heterogeneity Léčba: • Standard risk meduloblastom – operace, RT 23,4 Gy CSI+boost zadní jáma lební 54-55,8 Gy, CHT Vincristin weekly při RT, následně Vinkrisitin, Cisplatina, CCNU, 8 cyklů po RT ( tzv. Packerovské schéma) • High risk meduloblastom – operace, RT 36 Gy CSI + boost do 54-55,8 Gy v konkomitanci Temozolomid nebo CBDCA, následují 4 cykly HD-CHT s PBSCT • Rekurentní mbl, SHH mutace (vismodegib) - cílená terapie/klinické studie • WNT mbl- radioterapie pouze 18 Gy CSI – příznivá prognóza • NUTNOST VČASNÉHO ZAHÁJENÍ RT – ideálně do 28. dne po operaci • DÉLKA RT do 50 dní od operace - má lepší EFS, cave zdržení či přerušování - short doubling time Role RT Zakreslení objemů – CSI – celý mozek+mícha s míšními obaly CTVCSI mozek – celou přední jámu lební s cribriformní ploténkou a horní částí supraorbitálního prostoru (ne však retrobulbární prostory jako u leukemií) CTVCSI mícha – do stran pokrýt výběžky celého obratlového těla alespoň 1cm do stran HLAVNĚ kaudální hranice - využít MRI - CTV 2 cm pod zakončení subdurálního vaku (obvykle kaudálně od S2, S2/3 ) riziko častých recidiv CTV boost- zadní jáma lební vs lůžko tumoru Gliomy mozkového kmene (brainstem glioma, BSG) • 15 % dětských tumorů CNS • výskyt nejčastěji mezi 4.- 6. rokem • high-grade astrocytoma, infiltrativní/fokální růst • diagnóza biopsie/MR obraz • RT tumor + 2 cm lem, dávka 54-60 Gy v 70 % zlepšení klinických příznaků Cushingův syndrom jako nežádoucí účinek léčby kortikoidy Ependymom - Nádor vycházející z výstelky mozkových komor, 50 % u dětí do 5 let - základem léčby je operační řešení, u dětí by vždy měla následovat adjuvantní RT, odložení RT vede k horší prognóze - děti do 18 měsíců vynechat RT, do 4 let up-front CHT následuje RT - role CHT prozatím nejasná- středně senzitivní tumor, vinkristin, CFM, etoposid, cDDP, HD MTX - negativní prognostické faktory – rozsah resekce, věk, grading tumoru - OS 5 let low grade 60-80 %, high grade 10-40 % Hodgkinův lymfom • 6 % dětských malignit • postihuje děti nad 10 let, vzácně děti mladší 4 roky • u 80 % krční lymfadenopatie, 25-30 % s B symptomy, 20 % bulky postižení • 80-85% st.I-III, 15-20% IV • 10 let OS 90 % u I-III, 75-80 % IV Léčba: • RT následuje po CHT • ozařování involved field – tj. pouze uzlinové oblasti, ve které se nachází postižené uzliny • dříve se ozařovaly velké objemy – „mantle“ technika, • v současnosti rozsah dle přešetření po CHT – 2 resp. 4/5. cyklus, PET+ oblasti • Dávka 21 Gy/ 14x 1,5 Gy • NÚL !!!!- porucha růstu, sterilita, hypothyroidismus, poradiační pneumonitis, aterosklerosa koronárních cév • !riziko sekundárních malignit – tumor mammy, štítné žlázy, leukemie! Zdroj: Halperin, Pediatric radiation oncology, 6th edition Vyhodnocení léčebného efektu pomocí PET/CT = Deauville kriteria Leukemie • 35 % dětských malignit, • typ Akutní lymfoblastická leukemie ALL 80 % • typ Akutní myeloblastická leukemie AML 20 % • Léčba - intenzivní systémovou léčba CHT • Leukemie představuje nejčastější maligní onemocnění dětského věku a tvoří přibližně 30 % všech dětských malignit. • V 80% případů se jedná o akutní lymfoblastickou leukemii (ALL), která postihuje děti nejčastěji ve věku 2–4 let, častěji chlapce. Terapie leukemie je založena na aplikaci intenzivní systémové léčby – fáze indukce, konsolidace, reintenzifikace a následně pokračující fáze v trvání 2 let. K eliminaci postižení CNS je CHT (metotrexát) aplikována také intratékální cestou. Díky této léčbě dnes přežívá více než 80 % dětí s ALL. • Přibližně u 20 % dětí se může vyskytnout akutní myeloidní leukemie (AML) s dvěma vrcholy výskytu, do 2. roku věku a poté v adolescenci. Onemocnění je také častěji diagnostikováno u dětí postižených Downovým syndromem. Prognóza AML je oproti ALL mírně horší, u dětí odpovídá 5 leté celkové přežití 50˗60 %. https://www.mskcc.org/sites/default/files/patient_ed/frequently_asked_questions_abo ut_ommaya_reservoirs_and_ommaya_taps_for_pediatric_patients- 38477/faq_ommaya_peds-fig_2b-en.png Radioterapie u leukemiků • RT – profylaktické ozáření leptomening – riziková ALL leu >100 tis., T-ALL, CNS status 2, 3: dávka 12-18 Gy/1,5 Gy • RT- ozáření skrota- ALL po indukci při přetrvávající infiltraci testes, relaps, dávka 15-24 Gy • RT- celotělové ozařování – ALL v druhé či další remisi rizikové formy, vysoce rizikové formy AML, CML, myelodysplastický sy, relaps m.Hodgkin • jednorázově 4,0 Gy, ve třech dnech dvakrát denně 2x 2,0 Gy denně/ 12 Gy • následuje alogenní transplantace kostní dřeně Ewingův sarkom • druhý nejčastější nádor kostí u dětí, Ewingu příbuzné tumoryextraosseální Ewingův tu, periferní PNET, Askinův tu (PNET hrudní stěny) • v 50 % přítomna i měkkotkáňová složka • postihuje děti a dospělé mezi 8.- 25. rokem • dolní končetina – 15-20 % femur, 5-10 % tibia a fibula, horní končetina 5-10 % humerus, 9-13 % žebra, 6-8 % páteř • v 75-80 % lokalizované onemocnění, 20-25 % metastatický rozsev-plíce, kosti, kostní dřeň • 5- letý OS 60-70 %, pro mts plicní 30 %, mts kostí/kostní dřeně 15 % Role RT Kurativní RT při nemožnosti chirurgické resekce - velikost < 8cm dávka 54 Gy, > 8cm dávka 49 Gy, baze lební min. dávka 50-55 Gy Předoperační RT – inoperabilní velké léze, žádná nebo pomalá odpověď na CHT Pooperační RT – řídí se rozsahem resekce, stavem resekčních okrajů a histologickou odpovědí na CHT MTS – počet ložisek- Itálie do 4 ložisek/30% kostní dřeně, celé plíce 15 Gy (menší děti 12 Gy), Německo – ozařuje vždy všechny mts, které jsou přítomny – lepší výsledky Shrinking field technika Rhabdomyosarkomy • 3 % dětských malignit • 60-70 % embryonální RMS postihuje nejčastěji orbitu, head and neck, genitourinální trakt • 20-40 % alveolární RMS - končetiny, trup, retroperitoneum • 10 % botyroidní RMS vagina, močový měchýř • Primum- head and neck 40 % (parameningeální, orbita, non parameningealní) 30 % genitourinální trakt, 15 % končetiny, 15 % trup • IRS staging sy (surgical-pathologic grouping sy) IRS I-lokalizované onemocnění, kompletní resekce IRS IIa-makroskopicky radikální resekce, mikroskop. nemoc, IIb,c přítomnost N+ IRS III-inkompletní resekce, reziduum IRS IV- vzdálené mts Léčba: operace+polyCHT+RT, event. BRT • OS low risk 90-95%, intermediate 55-70%, high risk 30-50% Patologická zlomenina femuru jako nežádoucí účinek RT, CHT a kortikoterapie Osteosarkom pažní kosti, st.p. resekci Wilmsův tumor, nefroblastom • výskyt v 75 % u dětí mladších 5ti let • propojen často s kongenitálními syndromy WAGR (Wilms, aniridie, GU malformace, retardace), Beckwith-Wiedemann sy • Staging-rozsah tumoru, penetrace přes pouzdro ledviny, postižení lymf. uzliny a cév, ruptura při operaci, peritoneální diseminace, bilaterální tumory, příznivý či nepříznivý histol. typ ( - přítomnost anaplazie, clear cell ca, rhabdoidní tu) • 10 let OS 80% přiznivé typy, anaplastické tu 18-49%, rhabdoidní tu 28% • Léčba- COG, Severní Amerika- operace, CHT, RT III st.(nekompletní resekce, peri či preoperační ruptura, N+ – SIOP, Evropa – neoadjuvantní CHT(snížení rizika ruptury, downstaging), operace, CHT či RT Role RT- u nízkých stadií a příznivé histologie se po nefrektomii vynechává • „flank“ irradiation – III st. intermediární a vysoké riziko, II st. vysokého rizika dávka 14,4 Gy/ 1,8 Gy, vysoké riziko 25,2 Gy/1, 8 Gy, boost reziduum či N+ 10,8 Gy • abdominal irradiation – ruptura, peritoneální rozsev, 10,5-21 Gy/1,5 Gy, kontralaterální ledvina max 12 Gy – nutnost vykrytí • RT plíce 15 Gy/1, 5 Gy, játra, mozek Neuroblastom • nejčastější extrakraniální solidní tumor u dětí, nejčastější tu dětí mladších 1 roku • výskyt median 17 měsíců • vyrůstá z nadledviny, ze spinální ganglií či zadních nerv. kořenů spinální nervů břicha a hrudníku • 60 % dětí mladších 1 roku s lokalizovanou nemocí, zatímco 70 % dětí starších 1 roku přichází s diseminovaným onemocněním • dělení na příznivý či nepříznivý histologický typ na základě- věku, množství Schwanových bb, nodulární vs. difusní typ, stupeň diferenciace, mitotický index, cytogenetika-amplifikace N-myc protoonkogenu • Staging –International Neuroblastoma Risk Group INRG, International Neuroblastoma Staging System INSS(chirurgicko- patologický staging) • 5 letý OS nízké riziko >85%, střední 50-75%, vysoké <50% Léčba – nízké riziko – operace, při reziduu, rekurenci CHT, RT pouze v případě masivní hepatomegalie a lokální recidivy po operaci i CHT - střední riziko - resekce s lymfadenektomií, CHT, přetrvává-li tumor po CHT second look operace, RT při viabilním reziduálním tu - vysoké riziko - high dose CHT, resekce, HD CHT+autologní transplantace kostní dřeně, RT vždy, následně cisretinová kys. • Léčebný objem- předoperační objem po aplikaci CHT+2cm lem, dávka 21, 6 Gy/1,8 Gy • MIBG SPECT pozitivní mts přetrvávající před transplantací KD-zejm. kostní • 3 % dětských malignit, v 95 % u dětí mladších 5 let • mutace RB1 tumor supresorového genu • 40 % pacientů má germinální mutaci, 60 % sporadický výskyt • dědičnost AR, avšak při 100% penetraci se chová jako AD • 65-80 % unilaterální léze, 20-35 % bilaterální, trilaterální –CNS „midline“ neuroblastické tumory (pinealní, supraselární tumory) • Staging The International Clasification („ABCDE“) • 5- letý DFS >90% u intraokulární nemoci, <10% u extraokulárního šíření • Šíření tumoru – kontinuální (choroidea/sclera/orbita), cestou infiltrace optického nervu do mozkové tkáně, subarachnoidálním prostorem, hematogenně, lymfatickými cestami spojivkou • Léčba: lokální- oční chirurgie, laser, kryoterapie • unilaterální intraokulární léze: RT – pro léze lokalizované na makulu, difusní infiltrace sklery, multifokální léze, dávka 36-46 Gy • Extraokulární léze: RT na oblast orbity • Trilaterální léze: RT tumor, mozek event. kraniospinální osa • BRT – unilaterální léze do 12mm, plaky Co, I, Ir, Ru Retinoblastom Nežádoucí účinky RT Akutní nežádoucí účinky • ekvivalentní jako u dospělých, vyšší citlivost dětské tkáně, radiodermatitis, akutní poradiační syndrom po RT na oblast CNS, edém mozku, změny krevního obrazu Chronické nežádoucí účinky • u dětí velmi významné eliminovat riziko vzniku pozdních nežádoucích účinků • RT na oblast vyvíjející se rostoucí tkáně – kosti, růstové chrupavky, svaly, chrup, mozková tkáň, endokrinní orgány, reprodukční orgány • kontrola tolerančních dávek, vhodná technika • ovlivnění dalšího vývoje dítěte • poruchy růstu – ozáření hypofýzy, růstových chrupavek, asymetrické ozáření páteře • poruchy endokrinní - ozáření hypofýzy, štítné žlázy, ovarií a varlat (předčasná či pozdní puberta, neplodnost) • neurokognitivní poruchy - porucha učení a krátkodobé paměti, snížení IQ, porucha koncentrace, zařazení do kolektivu • sekundární malignity – vývoj 10-25 let po léčbě- leukemie, sarkomy měkkých tkání, kožní tumory, ca prsu, tu štítné žlázy a CNS Sekundární nádory Přeživší mají 10-20% zvýšené riziko, vznik v 3-12 % ve 20 letech od diagnózy. V riziku pacienti s HD, retinoblastomem, Wilms, po RT, po léčbě alkylačními činidly (cyklofosfamid), etoposid, cDDP, doxorubicin Po CHT u HD riziko sekundární AML, vznik časně 5-7 let po léčbě Solidní sekundární tumor nejčastěji po RT – 2/3 v ozař. poli - Incidence 5,8% ve 12-ti letech za 9,5-16 let Sekundární breast ca, měkkotkánově a kostní sarkomy, štítná žláza – u HD Riziko i po whole lung irradiation u Wilmse https://www.mou.cz/klinika-radiacni-onkologie/t1384 https://www.youtube.com/watch?v=WbRQcaVqkUQ Děkuji za pozornost