KLINICKÁ ONKOLOGIE NÁDORY PRSU SPECIÁLNÍ PŘÍSTUPY V ONKOLOGII MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno NÁDORY PRSU Nejčastějším onkologickým onemocněním u žen na celém světě Postihuje všechny věkové kategorie, celospolečenský problém Diagnostika a její nové metody Prognostické a prediktivní faktory Screeningové programy Léčba nemoci a její prognóza EPIDEMIOLOGIE • Incidence 72/100 000 žen v ČR, mortalita 14/100 000 k roku 2013, 76/100 000, mortalita 12,8/100 000 k roku 2018 • Postihuje nejčastěji ženy mezi 50.-75. rokem života, 1 % mužů • Pozvolna stoupající incidence, mortalita klesá – důsledkem je vyšší prevalence- počet žen žijících z diagnózou karcinomu prsu ETIOPATOGENEZE – RIZIKOVÉ FAKTORY • Genetické faktory – 5-10 % ca mammae podmíněno geneticky, mutace BRCA1, BRCA2, Liův Fraumeniho syndrom – mutace tumor supresorového genu p53 – odlišné biologické chování, agresivita • Familiární výskyt bez průkazu uvedených genů – zvýšené riziko při osobní a rodinné anamnéze (matka, sestra, babička- zejména u žen mladších 40 let a oboustranném postižení) • Hormonální faktory – delší expozice estrogenům, časná menarché, pozdní menopauza, první gravidita po 30.roce života, krátká laktace, dlouhodobé užívání kombinace estrogenů a gestagenů –v rámci substituce, hormonální antikoncepce není považována za rizikový faktor • Dietní faktory a životní styl – alkohol, zvýšený příjem tuku v dětství a dospívání, nedostatek fyzické aktivity • Premaligní změny v prsu –atypické duktální a lobulární hyperplazie • Zevní prostředí – ionizující záření, zvláště před 40. rokem, m. Hodgkin !!! KLINICKÉ PŘÍZNAKY • Změny velikosti a tvaru prsu, retrakce bradavky, otok nebo vtažení kůže, jakákoliv asymetrie, ulcerace nebo ekzém bradavky, výtok z bradavky, zejm. s příměsí krve, bolesti • Hmatná rezistence - bulka v prsu či v podpaží • Nepřímé známky - otok horní končetiny v rámci lymfedému, hubnutí, bolesti kostí DIAGNOSTIKA • Mammografie – základní vyšetření - výtěžnost snížena u denzní žlázy Stupně denzity mléčné žlázy • Ultrazvukové vyšetření prsu – ženy mladé, těhotné, kojící, doplněk mammografie • Magnetická rezonance prsu MRI – rutinní vyšetření u žen s vysokým rizikem ca prsu, vyloučení multifokality, multicentricity, recidivy v jizvě, hodnocení léčebné odpovědi po neoadjuvantní léčbě Multicentrický nádor • Pro vznik multiplicitních ložisek karcinomu prsu existují přinejmenším 2 teorie. Většinový názor je takový, že u multifokálního karcinomu se předpokládá šíření nádorových buněk z primárního ložiska do okolí hematogenní, lymfogenní a duktální cestou a vytvářejí se satelitní ložiska. Vzdálenost ložisek přibližně do 5cm. • Naproti tomu u multicentrického karcinomu vznikají ložiska samostatně (postihují více kvandrantů prsu), na sobě nezávisle tzv. „de novo“. Tyto názory jsou podloženy výsledky chromozomálních, imunohistochemických a dalších vyšetření, která prokázala, že u multifokálního nádoru mají jednotlivá ložiska velmi podobné znaky. U multicentrického karcinomu prsu tato shoda byla daleko menší. Sentinelová uzlina Šíření tumoru lymfatickou cestou Primární tumor Axilární uzliny CT hrudníku CT a PET vyšetření pro axilární a nadklíčkovou lymfadenopatii Diagnostická vyšetření – mammografie, UZ prsu, MRI prsu Stagingová vyšetření – UZ jater, RTG plic, scintigrafie skeletu, PET/CT Nádorové markery – Ca 15-3 (cancer antigen), CEA onkofetální protein karcinoembryonální antigen (pravděpodobně se účastní v procesu buněčné adheze) Eriksen, Ann & Sørensen, Patricia & Jakobsen, Erik & Madsen, Jonna & Brandslund, Ivan. (2013). Sensitivity of CA 15-3, CEA and serum HER2 in the early detection of recurrence of breast cancer. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 51. 1-9. 10.1515/cclm-2012-0488. Klasifikace nádoru dle velikosti, rozsahu postižení dle platné TNM klasifikace Histologické ověření malignity – core cut biopsy (typy inazivní duktální karcinom, lobulární, tubulární, kribriformní atd.) Invazivní duktální ca Invazivní lobulární ca www. mamma.cz www.roentgen-institut.ch Stereotakticky navigovaná biopsie při mammografii, core cut biopsy HEREDITÁRNÍ FORMY KARCINOMU PRSU • Jiné biologické chování - agresivní průběh, mladé ženy mladší 35 let, oboustranné postižení, triple neg. • Nejčastější ztrátová mutace v BRCA genu (1,2) – ten se učastní homologní rekombinace, reparačních procesů, aktivace transkripce, remodelace chromatinu • autosomálně dominantní dědičnost s různou penetrací, u obou pohlaví, ale i de novo mutace • u ½ rodin prokázána mutace BRCA 1, u 1/3 mutace BRCA 2 • BRCA 1= breast cancer type 1, breast ovarian cancer syndrom - kumulativní riziko vzniku ca mammy 40-87 % do 70 let věku, ca vaječníků 22-63 % 17. chromosom (q12-21) 4x vyšší riziko ca tlustého střeva, 3x vyšší riziko ca prostaty • BRCA 2 = early onset breast ca syndrom – 18-88% celoživotní riziko 13.chromosom (q12-13) 5x vyšší riziko tu žlučníku a žlučových cest, 3,5x vyšší riziko tu pankreatu, 2,5x tu žaludku a melanomu HEREDITÁRNÍ FORMY BRCA 1 A BRCA 2 www.cedars-sinai.edu www.brcahelp.co.uk • U geneticky podmíněných nádorů prsu vzrůstá riziko návratu tumoru v postiženém prsu, vznik nového tumoru v druhostranném prsu o 2-4 % za rok oproti zdravé populaci (0,3-0,5 % za rok) • Riziko vzniku kontralaterálního tumoru je 83 % BRCA 1, 62 % u BRCA 2 • Redukce rizika – screening, chemoprevence, preventivní chirurgie • Profylaktická bilaterální mastektomie – redukuje riziko o 90 %, • Profylaktická bilaterální salpingo-ovarektomie a antiestrogenní léčba Tamoxifenem – taktéž redukce rizika karcinomu prsu o 50 % • Cave riziko osteoporozy, kardiovaskulárních potíže, ovlivnění kognitivních funkcí, vazomotorické projevy menopauzy Angelina Jolie foto Indikační kritéria k testování na BRCA mutace • Sporadické formy – ca prsu u muže, současný výskyt ca prsu a pankreatu, ca prsu do 45 let věku, triple negativní ca prsu, epitelový ca ovaria bez ohledu na věk • Familiární formy – 3 přímí příbuzní (včetně probandky) s ca prsu, 2 příbuzní s ca v ranném věku před 50. rokem • Způsob testování – Sangerovo sekvenování, NGS=next generation secquencing (masivní paralelní sekvenování), TruSight cancer panel 94 genů • Následuje konzultace s klinickým genetikem, odebrána osobní a rodinná anamnéza, kdy primární pravděpodobnost postižení převyšuje 10 % - detekce patogenní mutace jen asi u 23 % testovaných probandek PREVENTIVNÍ A SCREENINGOVÉ VYŠETŘENÍ • Hlavním přínosem screeningových testů je zlepšení prognózy onemocnění, možnost méně radikální (zpravidla lacinější) a přitom účinnější léčby. V současné době existují rozsáhlé vědecké důkazy pro účinnost screeningových programů. • Mamografický screening znamená pravidelné preventivní vyšetřování žen bez jakýchkoli příznaků onemocnění s cílem zachytit rozvíjející se zhoubný nádor prsu v co nejčasnějším stadiu. Princip fungování mamografického screeningu vychází z předpokladu, že onemocnění zachycené v časné fázi je snáze léčitelné a vede k vyšší kvalitě a vyšší délce života pacientek. • Od 45 let screeningové vyšetření mammografií á 2 roky, ADRESNÉ ZVANÍ • V mezidobí preventivní samovyšetření prsu – návod pro ženy na www.mamo.cz https://www.linkos.cz/files/brozury/Veronica-BRCA.pdf SCREENING PRO DĚDIČNÉ FORMY CA PRSU Věk 25-29 let: MRI (magnetická rezonance) a UZ střídat v 6 měsíčních intervalech Věk 30-65 let: MRI a MG střídat á 6 měsíců Věk 65 a starší: MG a UZ střídat á 6 měsíců Muži: samovyšetření prsu 1x měsíčně, klinické vyšetření 1x ročně od 35 let, screening tu prostaty od 40 let (z krve antigen PSA) Všichni: screening tu kolorekta od 45 let, kolonoskopie v intervalu 3-5 let, test na OK 1x ročně, EUS pro tumor pankreatu 1x ročně, vyšetření kožním lékařem, oční vyšetření 1x ročně LÉČBA NÁDORŮ PRSU • Léčba chirurgická • Radioterapie • Chemoterapie • Hormonální léčba • Biologická léčba CHIRURGIE - VÝKONY • Konzervativní - parciální mastektomie – prs zůstává zachován, odstranění do zdravé tkáně – vyšetření resekčních okrajů Lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tumorektomie • Radikální výkony – totální mastektomie – odnětí celého prsu • Paliativní – sanační mastektomie • Rekonstrukční plastické operace • Profylaktické – profylaktická subkutánní bilaterální mastektomie, bilaterální adnexektomie • Vyšetření a biopsie sentinelové uzliny, disekce axilárních uzlin Chirurgická léčba karcinomu prsu, Coufal O, Vuk Fait PARCIÁLNÍ MASTEKTOMIE TOTÁLNÍ MASTEKTOMIE Totální mastektomie • Nádor nelze odstranit dostatečně parciálním výkonem – multicentrický nádor, nepoměr mezi velikostí prsu a nádoru, mnohočetné mikrokalcifikace- DCIS (duktální carcinoma in situ), inflamatorní karcinom, lokální recidiva onemocnění • Pacientka nebude mít adjuvantní léčbu (kontraindikace, odmítnutí) • Na žádost pacientky • Profylaktická mastektomie – snižuje riziko vzniku karcinomu ve stejnostranném i kontralaterálním prsu u pacientek s prokázaným hereditárním tu mammy – BRCA 1/BRCA 2 • Klasická mastektomie, kůži šetřící mastektomie, subkutánní mastektomie - zůstává zachován areolomammilární komplex, radikální modifikovaná mastektomie s disekcí axily vs simplexní mastektomie bez uzlin RADIOTERAPIE • Adjuvantní léčba po provedení parciálního výkonu na prsu, snížení rizika lokální recidivy • RT na oblast celého prsu s cíleným doozařením lůžka tumoru (tzv. boost) • RT na oblast prsu a svodné lymfatické oblasti (axilární uzliny) • RT na oblast hrudní stěny po totální mastektomii +- regionální lymfatické uzliny • BRT na oblast lůžka nádoru – Accelerated parcial breast irradiation APBI • Kurativní RT pro inoperabilní nádory • Intraoperační radioterapie do lůžka tumoru • Paliativní RT v případě metastatického onemocnění DIBH deep inspiration breath hold Brachytherapy in accelerated partial breast irradiation (APBI) – review of treatment methods APBI CHEMOTERAPIE • Jedná se o systémové onemocnění, úvaha- i u časných stadií dochází k zakládání mikrometastáz? • Chemosenzitivní onemocnění, široká škála cytostatik- antracykliny, taxany, cyklofosfamid • Adjuvantní CHT má za cíl zničit mikroskopickou nemoc (mikromts) po chirurgickém odstranění nádoru - snížení počtu recidiv, pozdější metastazování, prodloužení přežití • Indikace je založena na prognostických faktorech – rizikové skupiny • Neoadjuvantní CHT – zmenšení tumoru, dosažení operability, poloha tumoru verifikována zavedením RTG kontrastních klipů • Paliativní CHT - metastatické onemocnění, vedena často v monoterapii +- cílená léčba ZÁKLADNÍ PODTYPY CA MAMMAE • Rozdělení podle přítomnosti estrogenových a progesteronových receptorů, míře proliferace nádoru, prokázání expresi genu HER 1. Luminal A: ER a PR pozitivní, her2 neg, proliferace nízká 2. Luminal B her2 neg: ER pozitivní, her2 neg., vysoká proliferace, neg a nízké PR 3. Luminal B her2 poz: ER pozitivní, her 2 pozit., jakákliv proliferace, jakékoliv PR 4. Her2 (neluminální): ER a PR neg., her2 pozit. 5. Triple negativní: ER a PR neg., her 2 neg. Genomické testy pro ER+/her2-– Oncotype dx, Mammaprint 2. LUMINAL B HER2 NEG: ER POZITIVNÍ, HER2 NEG., VYSOKÁ PROLIFERACE, NEG A NÍZKÉ PR • Efekt CHT testován pomocí genomického testu Oncotype dx • Sada 21 genů výsledky hovoří o riziku diseminaci choroby • Pro riziko > 20 % je indikována k adjuvantní CHT • Stratifikace rizika a snížení nežádoucích účinků CHT u pacientek, jež CHT nepotřebují • Doporučena terapie dle vysledků recurrence score (RS): • – RS < 18 – podat pouze adjuvantní hormonoterapie (HRT), • – RS 18–30 – adjuvantní HRT ± CHT, • – RS ≥ 31 – adjuvantní HRT + CHT. www.slideshare.net V MOÚ od 4/2022 certifikovaná laboratoř pro genomické testování Mammaprint https://www.mammaprint.cz/mammaprint/ 7 genomických drah metastatické kaskády https://www.mammaprint.cz/mammaprint/ HORMONÁLNÍ LÉČBA Je-li přítomna exprese hormonálních receptorů nádorem – blokujeme produkci estrogenů Pouze pomocí HRT lze dosáhnout až u 30 % pacientek remise, u 40 % zastavení progrese • Ablativní HRT – kastrace u premenopauzálních pacientek, adnexektomie- chirurgicky, radiační či farmakologická kastrace (agonisté gonadoliberinů v hypofýze) • Kompetitivní HRT – kompetice o vazebné místo na estrogenové receptory na buňce • Inhibiční HRT – blokáda biosyntézy estrogenů Postgraduální medicína 5/2007, Zdraví Euro - Euro.cz BIOLOGICKÁ LÉČBA 1/ Blok signální dráhy her2 receptoru –protoonkogen HER2 (17q), u 15 % ca prsu se vyskytuje amplifikace HER2 genu a nadprodukce receptoru Tastuzumab (Herceptin) monoklonální Ab proti HER2 receptoru (kardiotoxicita) Pertuzumab (Perjeta) moAb jiné vazebné místo na receptor, léčba v kombinaci Neratinib inhibitor tyrosinkinazy HER2 Lapatinib selektivní reverzibilní duální inhibitor HER1 a 2 receptorů, působí intracelulárně jako tyrosinkinasovy inhibitor, proniká do CNS T-DM1 cytostatikum navázané na moAb –trastuzumab+emtansin (antimikrotubulární látka), proniká do CNS www.mycancergenome.org New direction in the treatment of breast ca, dr. Tanvir 2/ Ovlivnění angiogeneze Bevacizumab (Avastin) – rekombinantní moAb, která se váže na VGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor), zabránění novotvorby cév, v kombinaci s CHT u mts onemocnění 3/ Ovlivnění hormonální rezistence Everolimus (Afinitor) – mTOR inhibitor, blok dráhy PI3K/Akt/mTOR obchází hormonální rezistenci Metastatická choroba 4/ PARP inhibitory- olaparib u pozitivity BRCA genu 5/ inhibitory CDK4/6 – palbociklib, ribociklib v kombinaci s HRT 6/ inhibitory PIK3CA - alpelisib Inhibitory PARP – v léčbě tu prsu, slinivky, vaječníků a prostaty https://www.nature.com/articles/nbt0511-373 PROGNÓZA A PŘEŽITÍ • Dle stadia onemocnění • Lokalizované onemocnění 5 leté celkové přežití (overall survival OS) 54-80 % • Lokálně pokročilé onemocnění s postižením spádových uzlin zhruba 5 letý OS 35-50 % • Metastatické onemocnění 5 letý OS 10 % SPECIÁLNÍ PŘÍSTUPY V ONKOLOGII • Ablační techniky • Regionální hypertermická perfuze končetiny • Léčba radioizotopy- vybrané indikace ABLAČNÍ TECHNIKY • Radiofrekvenční ablace RFA • Transarteriální chemoembolizace TACE • Perkutánní alkoholizace jaterních ložisek PEI • Kryoterapie, kaogulace mikrovlnami • Radioembolizace mikrosférami s Ytriem 90 • Stereotaktická extrakraniální radioterapie RADIOFREKVENČNÍ ABLACE • Malé nádory jater eventuálně metastázy jaterní, u nichž je kontraindikováno chirurgické řešení, také v případě, že není indikována transplantace jater u hepatocelulárního karcinomu HCC • Velikost 2-5 cm, max 3 ložiska • Paliativní efekt, ovšem přínos stabilizace nemoci • Provedení- pod UZ či CT kontrolou perkutánně, při operaci pod zrakovou kontrolou Technika jaterních resekcí, Třeška V. Chirurgická klinika FN, Plzeň, přednosta prof. MUDr. V. Třeška, DrSc. CHEMOEMBOLIZACE • Ovlivnění přes arteriální zásobení nádoru - např. u hepatocelulárního ca • Kombinace regionální intraarteriální CHT + embolizace • Výhody-mnohonásobně vyšší koncentrace CHT (doxorubicin, cisplatina, mitomycin C) s pomalým poklesem koncentrace • Ischemie tumoru embolizací zvyšuje protinádorový efekt CHT • Embolizace- Lipiodol (olejová kontrastní látka), želatinová pěna, v současnosti kalibrované mikrokuličky z biokompatibilního hydrogelu (DC-BEAD) • Kontrola efektu na CT – mizí vysycování ložiska www.linkos.cz/nadory-jater-a-zlucniku-c22-24/o-nadorech-jater/ REGIONÁLNÍ HYPERTERMICKÁ PERFÚZE KONČETINY S MELFALANEM U MALIGNÍHO MELANOMU • Inoperabilní nález na končetinách, intranzitní metastázy bez celkové diseminace nemoci • Končetina napojena na mimotělní oběh, • probíhá ohřev na 39-40 °C a po dobu 1 hodiny je promývána CHT • Četnost odpovědí je 70-80 % CHIRURGICKÉ POSTUPY V LÉČBĚ MALIGNÍHO MELANOMU Fait Vuk; Chrenko Vojtěch; Šimůnek Radim • Proč hypertermie ? Princip – nádorové tkáně reagují na prohřívání jinak než zdravé, rozdíl je v cévním zásobení – nádorové cévy funkčně nedokonalé, kumulace tepla Vyšší teplota vede k poškození endotelu, agregaci erytrocytů i trombocytů, úniku tekutin – zpomalení průtoku krve nádorem, prohloubení hypoxie, acidózy Přímé poškození buněk teplem- denaturace proteinů, inhibice reparace DNK zejm. BER, tvorba heat shock proteinů Hsp –stimulace imunitního systému, přímá aktivace NK buněk Změna permeability membrán pro cytostatika, vyšší působení ionizujícího záření LÉČBA RADIOIZOTOPY • Kurativní léčba- papilární karcinom štítné žlázy vychytávání izotopů iodu I121 v tumoru i metastázách • Intratumorozní aplikace – Ytrium retinoblastom, nádory mozku • Návázání radioizotopu na cílené léčivo - lék Zevalin k léčbě nonhodgkinských lymfomů- návázání Ytria na antiCD20+ moAb • Paliativní léčba – samarium, stroncium k léčbě kostních metastáz, nově nyní i léčba radiem (Xofigo)