Základy klinické onkologie II obecná onkologie MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Epidemiologie nádorových onemocnění v ČR •Významná skupina civilizačních nemocí • •„Druhá“ nejčastější příčina úmrtí v populaci • •Výskyt v populaci stoupá úměrně rozvoji civilizace • Na mortalitě v ČR se podílí 26 % Situace v ČR k roku 2020 Nejčastější příčinou smrti byly v ČR v roce 2020 i nadále u obou pohlaví nemoci oběhové soustavy. Ty se podílely na celkovém počtu úmrtí 36,5 % u mužů a 43,1 % u žen a zapříčinily v souhrnu více než 51 tis. případů úmrtí. Druhou nejčetnější příčinou jsou již dlouhodobě zhoubné novotvary. Na tuto příčinu zemřelo v roce 2020 zhruba 28 tis. osob, na celkovém počtu úmrtí se podílely 23,4 % u mužů a 19,9 % u žen. Třetí nejčastější skupinou příčin smrti byly nemoci dýchací soustavy, v jejichž důsledku zemřelo v roce 2020 více než 8,2 tis. osob, což je 7,0 % ze všech úmrtí u mužů a 5,8 % úmrtí u žen. Střední délka života činila v roce 2020 u mužů 75,3 let, tedy o 1 rok méně než v roce předchozím, u žen její hodnota činila 81,4 let, tedy o 0,7 roku méně než v roce předchozím www.uzis.cz, Zemřelí 2020, https://www.czso.cz/csu/czso/4-obyvatelstvo-82btdj0q9x Celkový počet zemřelých za rok 2020 124 462, za rok 2021 136 381 obyvatel Novotvary 27 727 zemřelých, nemoci oběhové soustavy 47 873 zemřelých 2020 2021 Pokles úmrtnosti na zhoubné novotvary u obou pohlaví www.uzis, Zemřelí 2020 www.uzis.cz, Zemřelí 2020 NOVOTVARY NEMOCI OBĚHOVÉ SOUSTAVY OSTATNÍ www.uzis.cz, Zemřelí 2020 Od věkové skupiny 30–34 let již u žen nad úmrtími na vnější příčiny převládal počet úmrtí na zhoubné novotvary, zatímco u mužů byly vnější příčiny hlavní příčinou úmrtí až do věkové skupiny 40–44 let. Nejvyšší podíl zemřelých na zhoubné novotvary se u mužů nachází ve věku 55–69 let, u žen je těžiště výskytu tohoto onemocnění posunuto do vyššího věku, po dosažení 75. roku věku výskyt novotvarů klesá. Podíl zemřelých na nemoci oběhové soustavy setrvale roste s věkem u obou pohlaví a od věku 55 let již převažují úmrtí v důsledku oběhové soustavy nad novotvary v případě mužů i žen. Epidemiologie - základní pojmy •Incidence, prevalence a mortalita • •Údaje mohou být vyjádřeny a)v absolutních počtech (za celou populaci či věkovou skupinu) •b) relativně, v počtu na 100 tisíc obyvatel v exponované či standardizované populaci • •Např. hrubá incidence, věkově standardizovaná incidence…. https://www.svod.cz/help/4-00-0.php V České republice ročně onemocní přibližně 378 dětí, se standardizovanou incidencí 181/1 000 000 dětí (k roku 2016). •Incidence = počet nově dg. případů onemocnění/ 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Mortalita = počet úmrtí / 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Prevalence = okamžitý ukazatel nemocnosti •tj. počet hlášených pacientů s danou dg. k určitému datu •(součet léčených a dispenzarizovaných s danou dg. po léčbě) Ročně onemocní v ČR přibližně 82 000 pacientů nádorovým onemocněním, zemře 27 000 (data k roku 2015) Ročně nově dg. k roku 2018 7700 pac s nádorem tlustého střeva 7500 pac s nádorem prostaty 7200 pac s nádorem prsu 6600 pac s nádorem plic 1000 pac s nádorem děložního čípku Nejčastějším zhoubným novotvarem v roce 2018 u mužů byl nádor prostaty, který tvořil 25,0 % všech nových nádorových onemocnění u mužů. Nejčastěji diagnostikovaným novotvarem u žen byl karcinom prsu, který představoval 26,5 % všech nových nádorových onemocnění u žen. Na druhém místě v nově diagnostikovaných onkologických onemocnění byl v roce 2018 u mužů i žen tumor tlustého střeva a konečníku, který celkově tvořil 12,4 % všech nových onemocnění. Na třetí příčce byl u obou pohlaví zhoubný novotvar průdušnice, průdušky a plíce představující 11,0 % všech nových onemocnění v roce 2018. www.uzis.cz, Novotvary 2018 www.uzis.cz, Novotvary 2018 prostata plíce kolorektum pankreas www.uzis.cz prso plíce gynekologické nádory kolorektum www.uzis.cz Národní onkologický registr NOR ČR •Hlavní zdroj dat o epidemiologii zhoubných nádorů • •1977-2011 1,9 milionů záznamů • •Povinné hlášení každého novotvaru, kódy diagnóz dle Mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10, pro onkologii MKN-O-3 - C00-C97, D00-48, N87 dysplazie děložního hrdla • •http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn-mezinarodni-klasifikace-nemoci-pro-onkologii. images (5).jpg Hippokrates (460-370 př.Kr.) pojem karkinos Galén (130-200 n.l.) pojem cancer a onkos Karcinogen, karcinogenní látky / gennan= tvořit Rak na prsu Pojmenování zhoubných nádorů pochází údajně už od nejslavnějšího lékaře starověkého Řecka Hippokrata (460-370 př. Kr.) anebo nejpozději od stejné slavného lékaře Galéna, žijícího v letech 130 až 200 v říši římské. První nejspíše zavedl pojem karkinos, druhý pak cancer nebo onkos. A proč se tak vzácně shodli a proč se jejich název zachoval v desítkách variant v různých jazycích dodnes? Je více než pravděpodobné, že Hippokrates i Galenos zavedli uvedené pojmy na základě pozorování karcinomů prsu, které se vyznačují charakteristickým obrazem s tvrdým centrálním nádorem, z něhož pak do okolí vybíhají dlouhé výběžky podobné tenkým račím nohám a pronikají do okolní zdravé tkáně. Nádory prsu, které opravdu vzdáleně připomínají raka, tak vlastně daly název celé skupině zhoubných nádorů, včetně těch, u nichž bychom po podobě raka či kraba pátrali marně. Kominíci s nemocnými šourky Zbývá už tedy jen vysvětlit druhou část slov kancerogen, karcinogen či onkogen. Nenechte se zmást tím, že vám všechny připomínají gen jako základní jednotku dědičné informace – to platí pouze v případě onkogenů. Onkogen je vlastně zvláštní úsek jinak normálního chromozómu, který může za určitých okolností vyvolat maligní bujení. Přípona -gen ve slovech kancerogen či karcinogen však má poněkud jiný smysl, vycházející z řeckého gennan čili tvořit. Kancerogenní nebo karcinogenní jsou tedy látky, které jsou za určitých okolností schopny v organismu zhoubné čili maligní bujení vyvolat. Aktuální trendy ve vývoji incidence a mortality jednotlivých onkologických onemocnění dětského věku Banky biologického materiálu •Uchovávání zmražené nebo jinak zpracované tkáně a dalšího humánního biologického materiálu onkologických pacientů pro výzkum • •Komplexní síť i na nadnárodní úrovni Biobanking and biomolecular resources research infrastructure BBMRI • •pro účely translačního výzkumu v oblasti buněčné biologie, molekulární onkologie a aplikované molekulární onkologie Testování NK, proteinových analýzách Prognóza, predikce, léčba relapsu prso, sřeva, ledvina, melanom, gyn malignity Prognóza, predikce, léčba relapsu - ca prsu, kolorekta, nádory ledvin, melanom, gynekologické malignity, vhodné biomarkery specifické pro konkrétní onemocnění https://www.vyzkumne-infrastruktury.cz/biomedicina/banka-klinickych-vzorku/ Banka biologického materiálu MOÚ •Od založení BBM v roce 2000 byly veškeré vzorky archivovány v hlubokomrazicím zařízení při teplotě -80°C. V roce 2007 došlo k vybudování nových prostor určených pro BBM, umožňujících archivaci vzorků v parách kapalného dusíku při teplotě -160°C či za jiných specifických podmínek (-20°C, -80°C). •V současné době se banka biologického materiálu se skládá ze 2 základních modulů: •Long term storage modulu (LTS) a Short term storage modulu (STS). •LTS modul zahrnuje uložení tkání (primární nádorové tkáně, metastázy, tkáně nenádorové), krevních sér odebíraných při operacích, tkání uložených v RNA Lateru a genomové DNA. STS modul zahrnuje uložení krevních sér. •Nyní jsou v bance biologického materiálu v parách kapalného dusíku archivovány vzorky tkání cca od 10 680 pacientů (tj. více než 46 000 alikvotů tkání) a vzorky sér cca od 6 200 pacientů (tj. přes 18 000 alikvotů sér). Data k roku 2019 • Zdroj www.mou.cz For more information you can access the article recently published in Nature communications. https://www.nature.com/articles/s41467-021-27765-9. https://www.bbmri.cz/news-events/new-diagnostic-method-for-detection-of-early-stage-pancreatic-canc er Protinádorová léčba •Chirurgická léčba •Systémová terapie- hormonoterapie, chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie •Radioterapie • •Podpůrná terapie •Paliativní péče Chirurgická léčba •Hodnocení radikality zákroku • •RX přítomnost reziduálního nádoru nelze hodnotit •R0 bez reziduálního nádoru •R1 mikroskopicky reziduální nádor •R2 makroskopicky reziduální nádor • •Tumory mozku - GTR = gross tumor resection, NTR, STR = subtotal tumor resection •Sarkomy měkkých tkání – radikální resekce lem 1-2 cm, marginální resekce 0,1-2mm lem zdravé tkáně, intralezionální resekce < 0,1 mm Onkochirurgie oddělení Protinádorová systémová léčba – konvenční chemoterapie Chemoterapie •Léky s cytostatickým potenciálem, cílem je poškození DNA nádorové buňky (n.bb jsou více citlivé k cytototoxickým účinkům léčiv) • •Neselektivní účinek – vede i k poškození zdravých proliferujících buněk, především GIT a krevní dřeň (mukostitidy, cytopenie) • •Pozvolný účinek na tkáně • •Farmakokinetika – zničení buněk optimálně ve fázi zdvojení genetické výbavy, před zahájením mitózy, nábor z G0 fáze • Principy podávání CHT •interval podání 21-28 dní, buněčný cyklus nádorových buněk je pomalejší než zdravých – regenerace zdravých tkání včas • •nábor nádorových buněk z G0 fáze, ale také dostatečně krátký interval před zahájením další proliferace nádorových buněk •klinická remise – pokles pod hranici detekce – tj.10⁹ buněk • •dávkování v přepočtu na velikost povrchu těla body surface area BSA – množství látky/m², nebo dle průběhu plazmatické koncentrace v čase AUC area under curve • Chemosenzitivita I.skupina II.skupina III.Skupina IV. skupina ALL u dětí AML u dospělých nádory ORL světlobuněčný nádor ledviny Burkittův lymfom NHL indolentní karcinomy GIT karcinom močového měchýře Hodgkinova choroba mnohočetný myelom nádory CNS karcinom jícnu testikulární nádory neuroblastom maligní melanom nemalobuněčný karcinom plic Ewingův sarkom karcinom prostaty Karcinoid karcinom pankreatu retinoblastom karcinom prsu sarkomy měkkých tkání karcinom žlučníku Wilmsův nádor ledviny karcinom endometria karcinom štítné žlázy Způsob podání chemoterapie •Systémová aplikace – perorálně, nitrožilně •Intrakavitárně – tělní dutiny •Intrathekálně – do likvorového prostoru •Intraluminálně – instilace do močového měchýře •Intraarteriálně – nádory jater flexila.jpg www.is.muni.cz Žilní vstup – perferní (flexila), centrální (PICC, port) Image result for PICC http://www.linkos.cz/files/abstrakta/JOD2012/JOD2012_051_05.jpg Maňásek: Výhody zavedení PICC (periferné implantované centrální kanyly) pro potřeby střednědobé parenterální terapie u pacientů s nádory ORL oblasti, JOD 2012 Image result for port catheter IP-S5116W www.arid.cz Specifika terapie cytostatiky •Chemoterapeutika – látky s cytotoxickým účinkem, • úzká terapeutická šíře, omezená chemická stabilita v roztoku •Specifická příprava látek, podmínky podávání pacientům •Individuální metabolismus látky - toxicita •Absorpce a biologická dostupnost léčiva, first pass effect •Biotransformace léčiva - oxidace/redukce, hydrolytické změny, P-450. acetylace, glukurinidace v játrech aktivace či inaktivace léčiva •Syntetické látky, rostlinné alkaloidy • images (5).jpg Akitvace CMF, 5FU, cytosinarabinosid, AUC průběh plazamtické koncentrace v čase Půl století protinádorové terapie a její perspektivy. P. Klener Methotrexat Prednison Principy protinádorové terapie •Kombinace s jiným druhem terapie- chirurgie, radioterapie •Neoadjuvantní podání (pokročilý ca prsu, tu konečníku)- zvýšení pravděpodobnosti radikality zákroku •Adjuvantní podání (po operaci- ca prsu) k likvidaci mikroskopické choroby • •Kombinace více druhů cytostatik s odlišným mechanismem účinku a toxicitou !zvýšení účinnosti! • •Konvenční režimy CHT jdou do maximálně tolerovatelné dávky (MDT) • •Režimy metronomické – každodenní podání konvečního cytostatika v malé dávce (etoposid, cyklofosfamid) spolu s anitangiogenním lékem (thalidomid) a další biologikem (COX2 inhibitor- celecoxib, PARP agonista fenofibrat) • • = ovlivnění nádorové angiogeneze, nádorového mikroprostředí • nižší toxicita, podává se až po vyčerpání aktivní léčby PARP- peroxisome proliferator-activated receptor agonist x.jpg xx.jpg Adriamycin (doxorubicin), Bleomycin, vinblastin, dacarbazin ewing.jpg Schéma polychemoterapie u Ewingova sarkomu Vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid Vinkristin, doxorubicin, ifosfaid Mechanismus účinku cytostatik •Inhibice enzymů nutných pro syntézu nukleových kyselin- antimetabolity •Inkorporace falešných nukleoidů do nukleových kyselin- interkalační cytostatika •Přímé poškození struktury již hotových nukleových kyselin- alkylační cytostatika •Blokáda topoizomerázy I a II •Poškození funkce mikrotubulárního systému – vinca alkaloidy, taxany •Kombinované účinky • Pemetrexed- enzymy důležité pro syntézu purinů, NSCLC Antidotum MTX - LEUKOVORIN/redukovaná k. tetrahydrolistová Porušený transport pro foláty a antifoláty v n. bb Metotrexát blokuje tvorbu aktivního metabolitu kyseliny listové a tím blokuje syntézu nukleových kyselin. Leukovorin je metabolit kyseliny listové, na který metotrexát nemá vliv a může být dle potřeby organismu dále metabolizován. Podává se při projevech toxicity metotrexátu. HD MTX- selektivní neutralizační účinek Neonkologická indikace Analoga pyrimidinů Fluorované pyrimidiny 5-Fluorouracil (5-FU) – metabolická přeměna v buňce na 5-florouridintrifosfát a fluorouridindeoxymonofosfát – sy RNA a proteinů, vazba na tymidylátsyntetázu- defektní sy DNA GIT nádory a ca prsu Capecitabin – prodrug 5-FU- aktivace v nádorových bb., GIT nádory - per os ! Analoga cytosinu – gemcitabin, cytarabin- ca pankreatu, žluč. cest, moč. měchýř Purinová analoga – léčba hematologických malignit Analoga guaninu- 6-merkaptopurin, 6-thioguanin Analoga adeninu- fludarabin, kladribin Metabolit 5-fluorouracilu blokuje enzym tymidilátsyntetázu, který se podílí na syntéze DNA. Leukovorin tuto blokádu podporuje a zvyšuje tak účinnost 5-fluorouracilu. V zápisu léčebných kombinací se užívají zkratky FA nebo LV pro kombinaci FU/FA nebo FU/LV Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) – enzyme encoded by DPYD gene, is the rate-limiting step in pyrimidine catabolism and deactivates more than 80% of standard doses of 5FU and the oral 5FU prodrug capecitabine. True deficiency of DPD affects approximately 5% of the overall population. In these patients, the lack of enzymatic activity increases the half-life of the drug, resulting in excess drug accumulation and toxicity https://emedicine.medscape.com/article/1746057-overview Pozn. Geneticky vázaná intolerance cytostatik LÉČBA THIOPURINY U LEUKEMIÍ GIT NÁDORY Poškození funkce již hotových nukleových kyselin ALKYLACE, INTERKALACE, INHIBICE TOPOIZOMERÁZ, ROZŠTĚPENÍ DNA Cross link – zlom DNA Monofunkční alkylancia- jedna alkylující skupina – záměna bazí, oslabení glykosidové vazby, bi čipolyfunkční alkylancia - Cross link-kovalentní vazba mezi dvěma guaniny, brání separací DNA během replikace Cisplatina- nádory germinální, ORL, plic, cervix atd. Nekovalentní vazba mezi cytostatikem a DNA, změna terciární struktury, změna čtecího rámce - porucha replikace a transkripce Protinádorová antibiotika – doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin -ca prsu, sarkomy, hematologické malignity - kombinovaný účinek – interkalace, inhibice topoizomerázy II, tvorba kyslíkových radikálů Kardiotoxicita – kumulativní dávka 450-550 mg/m² Interkalační látky Myokard citlivý na kyslíkové radikály- nedostatek antioxidačních enzymů Irinotekan- kolorektal, topotecan, ovarial, etopozid – rychle proliferujícíc nádory- SCLC, nádory varlete, sarkomy, hematologie, udržet 3 dny koncentraci v krvi- režimy 3-5 denní Rezistence k chemoterapii Primární daná typem nádoru Sekundární – vzniká až v průběhu léčby cytostatiky Změna farmakokinetiky- snížená resorpce, zvýšené vylučování z buňky, zrychlený katabolismus Změna buněčné populace- v G0 fázi Mnohočetná léková rezistence MDR – urychlené vypuzování cytostatika z buňky, transportní proteiny rodiny ABC – P-glykoprotein, MRP https://is.muni.cz/th/uvpp1/bakalarska_prace-prf.pdf Inhibitory pgp. Cyklosporin, verapamil, novodobé principy na buněčnýchliniích, rostlinné výtažky dibenzocyklooktadienových lignany CHT rychle se dělící buňky kostní dřeně, sliznic gastrointestinálního traktu, reprodukčních orgánech a vlasových váčcích Nejčastěji vyvolává CHT nevolnost a zvracení, celkovou únavu, slabost a vypadávání vlasů Prevence: kontroly krevního obrazu 1x týdně cestou praktického lékaře, riziko febrilní neutropenie – nutno podávat dvojkombinaci širokospektrých antibiotik infuzní cestou+ antimykotika, monitorace pacienta Preventivní podávání růstových faktorů ke stimulaci tvorby krvinek G-CSF (filgrastim) Preventivní podání preparátu železa, či transfuze u anemie, sporná indikace erytropoetinu Trombonáplav u nedostatku krevních destiček Nevolnost- prokinetika, setronová antiemetika, kortikoidy, neuroleptika k ovlivnění anticipační nevolnosti Neplodnost – kryoprezervace spermatu a oocytů > Obsah obrázku osoba, muž Popis byl vytvořen automaticky Chlazení pokožky hlavy k prevenci alopecie DigniCap http://www.anti-ca.cz/terapie-proti-padani-vlasu-pri-chemoterapii Cílená léčba vs biologická léčba https://www.mou.cz/cilena-lecba/t1553 Crohn, lupénka rozstroušená skleróza, proti zánětlivým projevům v buňkách anti TNF alfa, integrinům na povrchu bílých krvinek Nežádoucí účinky – alergická reakce, akneiformní vyrážka, suchost kůže, poruchy metabolismu minerálů, hand-foot sy https://www.mou.cz/cilena-lecba/t1553 Děkuji za pozornost Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierovy křivky přežití Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierova křivka přežití pro děti s akutní lymfoblastickou leukemií