Základy klinické onkologie obecná onkologie I MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ Cíle přednášek Základní představa o klinických aspektech onkologie Orientace v organizaci onkologické péče v ČR Seznámení s diagnostickými a léčebnými metodami nejčastěji vyskytujících se nádorových onemocnění = usnadnění komunikace a porozumění v rámci spolupráce Rozpis přednášek klinické onkologie 15.2.2023 Úvod do obecné onkologie, skríning (Maistryszinová) 22.2.2023 Epidemiologie nádorů. Základy léčby - chemoterapie, cílená terapie. (Maistryszinová) 1.3.2023 Obecná radioterapie (modality, techniky) (Maistryszinová) 8.3.2023 Nádory prsu (Maistryszinová) 15.3.2023 Nádory trávicí trubice (Maistryszinová) 22.3.2023 Nádory hlavy a krku, paliativní péče (Maistryszinová) 29.3.2023 Nádory plic, cílená léčba v onkologii (Rak) 5.4.2023 Nádory CNS (Kazda) 12.4.2023 Gynekologické malignity, nádory kůže (Maistryszinová) 19.4.2023Nádory prostaty, vzácné nádory (Maistryszinová) 26.4.2023 Alternativní metody v onkologii, výživa (Dymáčková) 3.5.2023 Dětská onkologie/ radioterapie u dětských nádorů (Maistryszinová) 10.5.2023 Dotazy, zkouškový test (Maistryszinová) 17.5.2023 Zkouškový test (Maistryszinová) https://www.linkos.cz/slovnicek/ Příznaky nádorových onemocnění- symptomy •Nádor jako příčina nespecifických obtíží •Nádor jako náhlá příhoda •Nádor jako náhodný asymptomatický nález •Nádor se specifickými příznaky přidružené paraneoplastické příznaky – teplota, hubnutí, produkce hormonů (např. ACTH, ADH) Nádor jako příčina ne/specifických obtíží • Ztráta váhy – za 6 měsíců 10 % váhy, nechutenství, ztráta váhy, úbytek svalové hmoty, změny chutí • Noční pocení a dlouhodobé subfebrilie/febrilie, především u hematologických malignit • Zvětšení lymfatických uzlin – většinou nebolestivé • Zvýšená únava, malátnost, poruchy spánku • Kašel, chrapot déle než 2 týdny bez efektu léčby • Dlouhodobá změna charakteru vyprazdňování (střídání průjmu/zácpy, potíže s močením) • Anemie, krvácení • Bolesti – hlava, záda, kostí, změna pohybového stereotypu • Změny nálady, chování, povahy • Hmatná zduření – prs, svaly, genitál Karcinom prsu Sarkom měkkých tkání Generalizovaná lymfadenopatie = povšechné zvětšení mízních uzlin Tumor plic RTG snímek https://www.stefajir.cz/plicni-tumor-rtg Nádor mozku na MRI Nádor jako náhlá příhoda • Invazivní růst – obstrukce – syndrom horní duté žíly, syndrom míšního útlaku, syndrom intrakraniální hypertenze, ileus, obstrukce GIT, urotraktu, bronchů • Infiltrativní růst – perforace -střevo, výpotek – pleura, perikard, ascites=přítomnost tekutiny v dutině břišní • Metabolické/paraneoplastické projevy – syndrom nádorového rozpadu, hyperviskozní syndrom, hyperkalcémie, hypertenzní krize, syndrom inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu ADH Syndrom horní duté žíly, mediastinální komprese nádorovou masou – non Hodgkinský lymfom Dg.Po zahájení léčby Útlak míchy Mícha Nádor http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a- lecba/page/normotenzni-hydrocefalus http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a- lecba/page/normotenzni-hydrocefalus Diagnostika nádorů • Anamnéza (expozice karcinogenům), klinické vyšetření • Laboratorní vyšetření – tumor markery (specifický PSA/ nespec. CEA) • Ultrazvuk, RTG, CT – solidní nádory, MR-nádory mozku • Metody nukleární medicíny - scintigrafie kostí, PET, PET/CT, PET/MR PET=pozitronová emisní tomografie Odběr tkáně biopsií, punkcí na histologické vyšetření Cytologické vyšetření Typy nádorů dle původu • epiteliální - KARCINOM • mesenchymové - SARKOM • z lymfoidní a krvetvorné tkáně – LYMFOM/LEUKÉMIE • ze zárodečné tkáně - NON/GERMINOMY • z neuroektodermové tkáně – nádory CNS a periferních nervů (meningeom) • Prekancerózy – dysplázie epitelu (leukoplakie, CIN=cervikální intraepiteliální neoplázie), adenomy tlustého střeva Klasifikace zhoubných novotvarů Pro klasifikaci nádorů existuje řada podkladů a kritérií • Klinický a patologicko-anatomický rozsah onemocnění • Histologický typ nádoru a stupeň diferenciace • Doba trvání symptomů a známek choroby • Přítomnost prediktivních či prognostických biologických znaků Typ nádoru a posouzení rozsahu onemocnění určuje prognózu a výběr vhodného léčebného postupu „Parametrizovaný“ popis nádoru pro klinickou praxi International Classification of Diseases International Classification of Diseases for Oncology – ICD-0-3 Česká verze • Mezinárodní klasifikace nemocí MKN verze 2011 http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii MKN-O-3, r.2004 Zhoubné nádory jsou klasifikovány na základě topografického a morfologického kódu TNM klasifikace zhoubných novotvarů Prvořadým kritériem TNM systému je klasifikace dle anatomického rozsahu nemoci, jež je určen klinicky (popřípadě histopatologicky) • UICC- International Union Against Cancer (uicc.org) • Vznik komise pro nomenklaturu v roce 1950 (Commitee on Tumour Nomenclature and Statistics) • 1958 1. doporučení (nádor prsu a hrtanu) • Od 5. vydání TNM je UICC klasifikace shodná s klasifikací American Joint Commitee on Cancer (AJJCC) V praxi se volně používají následující termíny: Lokalizované onemocnění - bez vzdálených metastáz (stadia I- III) Časný karcinom prsu – stadia I a II Lokálně pokročilý karcinom prsu – stadium III (někdy i IIB) Metastatické (diseminované) onemocnění – se vzdálenými metastázami (stadium IV) Generalizované onemocnění –jako synonymum k metastatickému onemocnění, nebo výskyt nádoru ve třech a více orgánových systémech (např. játra, plíce, skelet) https://www.grada.cz/chirurgicka-lecba-karcinomu-prsu-6441/ Základy nádorové biologie • r. 2000 Hanahan a Weinberg definovali 6 vlastností maligního nádoru • podstatou kancerogenze jsou genetické a epigenetické změny • proces kancerogeneze je chápán jako vícestupňový komplexní děj Genomová instabilita + klonální expanze neregulovaný růst tkáně s autonomní povahou, postrádající fyziologickou funkci v organizmu Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092- 8674%2811%2900127-9 Iniciace - promoce - konverze/transformace - progrese - metastázování Nádorové onemocnění je způsobeno genetickou změnou na buněčné úrovni • Vnější faktory – životní styl, zevní prostředí, kouření, alkohol, strava, kancerogenní látky, infekční agens, ionizující záření, UV záření aktivace onkogenů, inaktivace nádorových supresorů věk – nejčastěji 6.-7. decenium sporadické formy 70 % Skupina Virus Typ nádoru Nenádorové onemocnění RNA viry Retroviry HTLV-I HTLV-II HIV-I, HIV-II T-leukémie dospělých T-trichocelulární leukémie Kaposiho sarkom, imunoblastikcý sarkom AIDS Pestiviry HCV hepatocelulární karcinom hepatitis C DNA viry Papovaviry HPV karcinom čípku (HPV 16,18) spinaliom (HPV 3) condylomata accuminata Herpesviry EB virus HH-8 Burkitův lymfom imunoblastický lymfom Hodgkinova choroba nasopharyngeální karcinom Kaposiho sarkom infekční mononukleóza Hepadnaviry HBV hepatocelulární karcinom hepatitis B • Vnitřní faktory – vrozené mutace - genetická predispozice, familiárně dědičné nádorové syndromy spontánní mutace, genomová instabilita 15-25 % familiární, 5-10 % nádorů je hereditárního původu • Hereditární- zárodečná mutace alely určitého genu, který je zděděná z předchozí generace a je ve všech somatických buňkách , k aktivaci je nutné vyřazení funkční alely cestou somatické mutace, vznik dříve, AD s vysokou penetrací retinoblastom, Li-Fraumeni sy • Familiární výskyt bez rozpoznané mutace- pouze část rodin má jednoznačně prokázanou monogenně vázanou dědičnou dispozici-náhodná mutace více genů s nízkou penetrací FAP geneticky vyšší vnímavost, koincidence, životní styl rodiny Foretova.L, et al. Genetic Testing and Prevention of Hereditary Cancer at the MMCI – Over 10 Years of Experience. Klin Onkol 2010; 23(6): 388–400 Onkogeny Patologicky aktivovaný normální gen (protoonkogen) - zvýšená aktivita event. navýšení hladin produktu (onkoproteinu) Protoonkogeny kontrolují růst, proliferaci a diferenciace buněk Nádorové supresory- gatekeepers – b. růst, caretakers opravy DNA Inaktivace přispívá k procesu maligní transformace Omezují buněčnou transformaci a proliferaci ztráta heterozygotnosti LOH (loss of heterozygosity) Epigenetické změny - reverzibilní změny genové exprese aberantní hypermetylace DNA vede k inaktivaci nádorových supresorů Prediktivní markery efektu cílené (biologické)léčby Mutace a genetická nestabilita Mutace – bodové, delece, translokace, amplifikace Opravné mechanismy, kontrolní body při jejich selhání probíhá v normální buňce senescence nebo apoptóza i) Destabilizace na úrovni opravných mechanismů- párování bazí mismatch repair MMR, base excision repair BER, … ii) Destabilizace na úrovni chromozomální – chromosomální instabililita a aneuploidie Nezávislost na růstových faktorech Autokrinní signalizace- produkce vlastních růstových faktorů Zvýšená exprese či strukturální změny receptorů pro růst. faktor Poškození signalizačních kaskád – onkogen RAS Poškozená regulace buněčného cyklu Cykliny/cyklin-dependentní kinázy CDK- fosforylace cílového proteinu např. transkripční regulátor p53, nádorový supresor retinoblastomový protein RB Amplifikace genů pro cyklin D Neomezený replikační potenciál https://is.muni.cz/do/rect/el/estud/prif/ps13/genotox/web/pages/05_imortalizace.html Lidská telomerická reverzibilní transkriptáza hTERTtelomerické sekvence de novo ALT alternativní prodlužování telomer- neomezená replikační schopnost Poškozené mechanismy apoptózy Vnitřní (rodina bcl-2) a vnější dráha (rodina TNF), kaspázy Hlavní příčiny karcinogeneze - mutace nádorového supresoru p53 Vnější - mutace receptoru fas, TRAIL Indukce angiogeneze Proangiogenní/antiangiogenní faktory angiogenní switch i/ kyslík a živiny, endoteliální buňky stimulují růst nádor bb. ii/ snažší přístup do cirkulace a metastazování Chaotická nádorová vaskulatura hypoxie Angiogenesis (2010) 13:175–188 DOI 10.1007/s10456-010-9175-z Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf ?pii=S0092-8674%2811%2900127-9 Invazivita a migrace Zvyšující se heterogenita nádorové populace, vznik subklonů Metastatická kaskáda migrace (ztráta adheze-E-kadherinu, epiteliálně mesenchymální tranzice, integriny podporující migraci, degradace extracelulární matrix matrixové metaloproteinázy ) prostoupení stěny cév – intravazace (mikrotromby) extravazace metastatická kolonizace- mikromts, správné prostředí, selekce subklonů s lepší adaptací, opět angiogenní switch- mts Nádorový zánět chronický zánět je predispozicí k rozvoji nádoru Mikrobiální infekce- Helicobacter pylori – ca žaludku, lymfomy Autoimunitní onemocnění – m.Crohn, colitis ulcerosa – ca kolorecta Nespecifické záněty- např. prostatitis- ca prostaty PREVENCE nádorových onemocnění • Primární prevence - klade si za cíl pokles výskytu zhoubných nádorů - snižování až eliminace rizikových faktorů, které mají prokazatelný a přímý vliv na vznik nádorů - Systematické odstraňování a léčba prekanceróz-slizniční dysplazie, polypy, dysplastické névy, léčba chronických lézí a zánětů Indikátorem úrovně primární prevence je vývoj incidence zhoubných nádorů • Boj proti kouření – mladiství a ženy především • Boj s alkoholismem- destiláty, chronické užívání • Ochrana kůže před nadměrnou expozicí slunečního záření • Eradikace infekce žaludku Heliobacter pylori • Očkování proti hepatitidám • Očkování proti papilomavirům HPV • Výchova ke zdravé výživě a zdravému životnímu stylu, vhodnému sexuálnímu chování od dětství Muži do 40 g akoholu za den, ženy 20 g • Sekundární prevence - je zaměřena na záchyt invazivního nádoru v co nejčasnějším, lokálně omezeném stadiu, vyléčitelné onemocnění Indikátorem úrovně je poměr zachycených zhoubných nádorů v iniciálním stadiu k lokálně pokročilejším stadiím a vývoj úmrtnosti na zhoubné nádory Screening rakoviny prsu Screening kolorektálního karcinomu Screening nádorů hrdla děložního Screening nádorů plic Kampaň a osvěta v rámci melanomového dne, záchyt dysplazií Dispenzarizace jedinců se zvýšeným dědičným rizikem vzniku nádorů na základě rodinné anamnézy, onkogenetické konzultace, genetického testování Preventivní onkologické prohlídky zohledňující věkově specifická rizika • Sekundární prevence Pilotní a cílené studie zaměřené na metodologii časného záchytu rakoviny prostaty Pilotní studie zaměřené na diagnostiku nádorů jater (hepatitidy), žlučových cest, pankreatu a ledvin Pilotní studie zaměřené na časnou diagnostiku nádorů u seniorů jako specifické skupiny s vysokým onkologickým rizikem a limitovanými možnostmi léčby Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S59– 2S68 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S7– 2S18 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S69– 2S78 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S87– 2S97 Pro ZN tlustého střeva a konečníku, ZN prsu u žen a ZN hrdla děložního je v současné době v České republice zaveden screeningový program. U všech těchto diagnóz koresponduje jejich trend se zavedením příslušného screeningového programu. Kolorektální screeningový program byl do praxe zaveden v roce 2000. Metoda joinpoint regrese ukázala změnu trendu v roce 2002. Po tomto roce dochází ke stabilizaci až mírnému poklesu nově diagnostikovaných případů. Průměrná roční procentuální změna pro období po zavedení screeningu (2000–2018) byla zaznamenána −0,5 % (IS: −0,8 %; −0,1 %). Mamární screeningový program byl v České republice zahájen v roce 2002. Analýza pomocí joinpoint regrese odhalila změnu v trendu pro incidenci ZN prsu v roce 2007. Do tohoto roku docházelo k nárůstu nově diagnostikovaných případů o +2,9 % ročně (IS: + 2,4 %; +3,5 %), po roce 2007 již pouze o +1,2 % ročně (IS: +0,6 %; +1,8 %). Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningového programu (2002– 2018) však stále značí statisticky významný průměrný nárůst o +1,7 % ročně (IS: +1,3 %; +2,2 %). Organizovaný cervikální screeningový program byl v ČR zaveden v roce 2008. Lehký pokles v trendu nově diagnostikovaných případů je pro ZN hrdla děložního patrný již o něco dříve, než došlo k zahájení screeningu. Po zavedení screeningového programu je však pokles trendu ještě výraznější. Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningu (2008–2018) ukazuje statisticky významný průměrný pokles o −3,2 % s každým rokem (IS: −4,1 %; −2,3 %). www.uzs.cz, Novotvary 2018 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S98– 2S105 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 Nově screening nádorů plic od 1/2022 www.prevenceproplice.cz časný záchyt rakoviny plic u rizikové populace věku 55-74 let, cílené CT vyšetření plic - kuřáci 20 cigaret denně 20 a více let, , nebo 40 cigaret denně po dobu 10 let - stopkuřáci – dříve 20 cigaret 20 let, 40 cigaret 10 let https://www.linkos.cz/onkologicka-prevence/screening/program-screeningu-karcinomu-plic/ Screening nádoru prostaty – pilotní projekt Švédsko, jen pro klinicky významné nádory Screening či spíše sledování pacientů s predispozicí pro nádor pankreatu Rizikoví pacienti s mutaci v BRCA genu, s pozitivní rodinnou anamnézou, záněty pankreatu, polypózní syndrom genetické riziko větší 5 % Využití endosonografie a MR pankreatu (liquid biopsy, krevní testy, biomarkery v pankreatické šťávě, změny lipidového spektra) Biomarker- exozomy Glypikan GPC1+ crExos uvolněné nádorovými buňkami do krve https://www.onconet.cz/index.php?pg=aktuality&aid=1050 • Terciární prevence - si klade za cíl zachytit případný návrat onkologického onemocnění po primární léčbě v bezpříznakovém období včas, tedy stále ještě v léčitelné podobě - povinnost označit zdravotnické zařízení a lékaře zodpovědné za dispenzarizaci onkologicky nemocného po primární léčbě - povinnost konzultace každého případu návratu choroby v jednou z 18 garantovaných onkologických center, ať je již očekávaný postup jakýkoliv - poskytovat onkologicky nemocným dispenzarizovaným s jedním typem nádoru preventivní vyšetření také pro časný záchyt jiných typů nádorů čili sekundární prevenci - Kvarterní prevence-předcházení komplikacím u pokročilých a neléčitelných stadií nemoci Preventivní vyšetření u praktického lékaře Samovyšetření prsou u žen a varlat u mužů www.loono.cz Preventivní program www.mou.cz Děkuji za pozornost