Radiační biofyzika •Přednáška 10 2023 •BIOLOGICKÉ ÚČINKY IONIZUJÍCÍHO ZÁŘENÍ I. •Deterministické účinky •Stochastické účinky • Martin Falk In the following, ARS = Acute Radiation Syndrome (i.e. it doesn't mean Acute Respiratory Syndrome ;-) ) Obsah obrázku text, interiér Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku postel, interiér, osoba, ležící Popis byl vytvořen automaticky DETERMINISTICKÉ ÚČINKY IZ u člověka – CELOTĚNÍ OZÁŘENÍ •týká se celého těla a vzniká po celotělním ozáření (nebo ozáření větší části těla) •rozlišujeme tři formy podle velikosti absorbované dávky záření a podle příznaků: 1.Dřeňová (hematopoetická) forma (poškození krvetvorby) 2.Střevní (gastrointestinální) forma (poškození střevního epitelu) 3.Nrvová (neurovaskulární) forma (poškození cév mozku) •3a) Taxonemická (cévní, kardiovaskulární) forma (těžké hematodynamické poruchy) •3b) Cerebrální forma (poruchy CNS) • I. Akutní nemoc z ozáření (Acute Radiation Syndrome, Radiation Sickness) Různé příznaky jsou dány různou citlivostí buněk k IZ: nejcitlivější jsou rychle se dělící buňky, naopak pomalu se dělící buňky jsou poměrně radiorezistentní Nemoc z ozáření u člověka – dávky větší než 0,7 Gy, nejcitlivější krevní buňky, dále střevní a nejvíce rezistentní se jeví nervové buňky, které se nemnoží. Mortality - IR Dose – Dose Rate Relationship Obsah obrázku tabulka, diagram Popis byl vytvořen automaticky CITLIVOST BUŇEK K IZ PRO DETERMINISTICKÉ ÚČINKY 1.Velmi citlivé •aktivní kostní dřeň •pohlavní orgány •střeva •lymfoidní orgány 2.Citlivé •kůže •oční čočka •epiteliální výstelky (povrchy jícnu, žaludku apod.) 3.Méně citlivé •rostoucí chrupavky •rostoucí kosti •jemné cévy 5.Málo citlivé •zralé chrupavky •zralé kosti •plíce a dýchací ústrojí •endokrinní žlázy •žlázy trávícího ústrojí 6.Rezistentní •svaly •CNS (10ky Gy pro poškození) na základě citlivosti k IZ můžeme buňky rozdělit do 5 skupin: Příčina ARS On the other hand, non-hierarchically organized or flexible tissues are composed of functional slowly proliferating cells with slow cell turnover. The expression of injury caused by mitotic cell death and the development of signs and symptoms is dose-dependent and the latency period is long of months or years. In hierarchically iorganized tissues (e.g., blood): Radiation injury occurs most readily in tissues and organs consisting of rapidly proliferating cells; examples include the bone marrow, the lining of the gastrointestinal tract, and skin, where progenitor cells multiply continuously to replace the mature cells that are constantly being lost through normal aging. The effects of radiation on these organs result primarily from the destruction of the progenitor cells and the consequent interference with the replacement of mature cells, which is vital to the maintenance of tissue structure and function. Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky Four clinical phases of ARS: 1.Prodromal phase: is the initial phase of acute illness. Signs and symptoms appear within 1–3 days after the exposure characterized by •nausea, •vomiting, •anorexia, •Malátnost •únava •Headache •Diarrhoea •závratě •fever, •and early skin erythema (according to IR dose). Obsah obrázku osoba, dítě, chlapec, interiér Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky 0,7 – 1 Gy 1 – 2 Gy 4 – 6 Gy 6 – 8 Gy 8 – 10 Gy PRODROMAL PHASE OF ARS •Depending on the dose received these symptoms can be mild viral like or severe. •The onset of vomiting is also related with absorbed dose and can be seen within few minutes after a high dose exposure. • Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky Incidence of nausea and emesis as a function of dose. Research performed at Oak Ridge Associated Universities for the National Aeronautics and Space Administration. Adapted with permission from Taylor and Francis and Oak Ridge Associated Universities. ~0.5 Sv Figure: •An early clinical indicator of the degree of exposure to ionizing radiation is the time to onset of emesis. •The more vertical single regression line was fitted by Goans and Waselenko to 108 data points contained in the REAC/TS database. •A reanalysis by Parker and Parker of the same data includes a new best fit line •Radiology 254(3):660-77, DOI: 10.1148/radiol.09090330 Time to onset of emesis in dependence of IR dose Four clinical phases of ARS: PRODROMAL PHASE •Patogeneze prodromální fáze značně složitá (a ne zcela jasná): •Nauzea a zvracení: •podrážděním chemoreceptivní trigger zóny v centru zvracení biologicky aktivními látkami, které se objevují v krvi po ozáření (biogenní aminy, regulační peptidy, prostaglandiny, aj. endogenní regulační molekuly) •Centrum zvracení se aktivuje i patologickou aferentní impulzací z interoreceptorů gastroinstestinálního traktu: •(1) post-IR narušení periferní dopamin a serotoninergické mediace à (2) gastrostáza (porucha vyprazdňování žaludku) à (3) aferentní impulzace z interoreceptorů •Spazmy a bolesti břicha, tenezmy a průjem: zesílením motorické a sekreční funkce střev útlakem reabsorbce vody ze střev do krevního řečiště •Časné neumotorické a neurovaskulární efekty: •(1) narušením katecholaminergické regulace CNS •(2) poruchami hemo- a likvorodynamiky v mozku a •(3) celkovou intoxikací organismu produkty rozpadu radiosensitivních tkání • •UKONČENÍ PRODNROMÁLNÍ FÁZE: toxické metabolity cirkulující v krvi ve značné míře rozkládají nebo vylučují, pokles patologické repulzace v CNS, obnovení funkce poškozených tkání, krvetvorba sice poškozena ale stále ještě kompenzována zachovalými rezervami à přechod do LATENTNÍ FÁZE Four clinical phases of ARS: 2.Latent phase: is a delusive phase characterized by improvement of symptoms and an apparent cure. Individuals look and fell good but laboratory tests become abnormal with lymphopenia and granulocytopenia. This phase is also dose dependent and may last hours to weeks. 3.Manifest illness phase: in this phase specific signs and symptoms of each syndrome appear depending on the dose. •The hematopoietic syndrome develops at doses of between 1 and 8 Gy (slight decrease in blood cell counts can be seen with doses <1 Gy) •The gastrointestinal syndrome occurs at doses of between 5 and 20 Gy •and the cerebrovascular syndrome at doses >20 Gy. 2.Final phase: recovery or death depending on: the (1) absorbed dose, (2) dose rate and (3) the heterogeneity of exposure. Obsah obrázku diagram Popis byl vytvořen automaticky 1.Dřeňová (hematopoetická) forma: •kostní dřeň – úbytek kmenových krvetvorných buněk, které jsou velmi citlivé. •Prahová dávka je zhruba 1 Gy, •prodromální fáze nastupuje za 30 min – 48 hod, •dále pozorujeme latentní fázi 2 dny až 3 týdny •načež přichází manifestní fáze. •Dochází k útlumu krvetvorby , cytopenie, •nejvíce kostní dřeně je lokalizováno v páteři, dorzálních oblastech žeber a pánve – ozáření těchto oblastí je kritické (lze v případě potřeby stínit). 1.Dřeňová (hematopoetická) forma: •1. Prodromální symptomy: zahrnují zvracení a průjem. •Při těžkém průjmu je pravděpodobná smrt. •Během prvních dnů dochází k prudkému poklesu lymfocytů, který je dávkově závislý a může být použit jako indikátor dávky (à BIODOSIMETRIE). •2. Latence: obvykle několik týdnů, •3. MANIFESTACE ARS: pancytopenie způsobuje těžké infekce, pokles trombocytů způsobuje hemoragie (krvácení z vnitřních orgánů, …) à riziko trombózy. Symptomy tedy zahrnují vzestup infekčních komplikací, krvácení, anemii, špatné hojení ran. •Maximální pokles lymfocytů nastává 3. den. Podle počtu lymfocytů lze odhadnout další vývoj nemoci z ozáření (à BIODOSIMETRIE à TRIÁŽ OBĚTÍ HROMADNÝCH NEŠTĚSTÍ). From traditional medical guidance, a 30% to 50% decrease of absolute lymphocytes within the first 24 hours is suggestive of serious and potentially lethal injury. More recently developer guidelines have been presented for early determination of the severity of radiation injury using both hematological kinetics and the appearance and severity of various clinical symptoms. DOSE ESTIMATION based on LYMPHOCYTE COUNTS Obsah obrázku tabulka Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku tabulka Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku tabulka Popis byl vytvořen automaticky 2. Gastrointestinální forma nemoci z ozáření (GIS) •Je v podstatě letální, •dávky jsou větší než u dřeňové formy (epitel je rezistentnější (>8 Gy). •První manifestace je rychlejší ve srovnání s dřeňovou formou (10 min – 48 h), •latentní fáze: 3 – 5 dnů, následuje manifestace onemocnění. •Podstatou této formy je úhyn kmenových buněk střevního epitelu, denudace střevní sliznice, eliminace funkční bariéry bránící vstupu mikrobů do těla a ztrátám tekutin à těžké infekce a dehydratace (ještě zhoršováno poškozením krvetvorby). •Nejvíce je postiženo tenké střevo. Dochází ke zpomalení nebo zastavení obměny epitelu krypt. • Při lokálním ozáření dochází později ke vzniku atrofie, fibrotizace a vředů. Výsledek závisí na dávce a jejím rozložení v čase. •Klinické projevy splývají s projevy dřeňového syndromu, neexistují specifické projevy odpovídající GIS. Při mikroskopickém vyšetření lze ve stolici nalézt tzv. zánětlivé buňky. Gastrointestinal syndrome •occurs at doses of between 6 and 15 Gy. Clinical signs and symptoms are due to the lack of replacement of cells in the surface of the villi because stem and proliferating cells located in the crypts are damaged by radiation and die in mitosis. Between 7 and 10 days after exposure, the denudation of intestinal mucosa produces watery diarrhea, dehydratation and electrolyte loss, gastrointestinal bleeding and perforation. The breakdown of the mucosal barrier facilitates the entry of bacterias into the bloodstream. Of course, the immunosuppression associated with the hematopoietic syndrome favours opportunistic infections and thrombocytopenia favours hemorrhage. Death from the gastrointestinal syndrome is due to sepsis, bleeding, dehydratation and multisystem organ failure. • • Severe acute radiation syndrome: Treatment of a lethally 60Co-source irradiated accident victim in China Obsah obrázku interiér, osoba, různé Popis byl vytvořen automaticky Radiation damage in the patient after exposure. (A) head hair lost; (B) and (C) hands showing erythema and ulceration (days 24 and 44 after exposure, respectively); (D) extensive necrosis of the colon at the surgery. Journal of Radiation Research, 2014, 55, 205–209, doi: 10.1093/jrr/rrt102 Pathological alterations of the gastrointestinal system in minipigs irradiated with 4 Gy (A–C), 7 Gy (D–F), and 12 Gy (G–I) at necropsy. Necropsy of minipigs that underwent whole-body irradiation at different doses On necropsy, the bleeding tendency in each organ was remarkable (Figure 2D–F) and the minipig was found to have developed sepsis. Journal of Radiation Protection and Research 2017; 42(3): 146-153. Published online: September 29, 2017 DOI: https://doi.org/10.14407/jrpr.2017.42.3.146 Obsah obrázku diagram Popis byl vytvořen automaticky 3. Neurovaskulární syndrom •dochází k němu po expozici velmi vysokým dávkám – 30 Gy a více (vojenské operace, nehody v jaderných zařízeních). Při výbuchu jaderné zbraně se lidé vystavení takto vysokým dávkám nacházení v zóně letální z hlediska tlakových a teplotních účinků. •Prodromální fáze nastupuje za několik minut, •latence trvá do 2 dnů nebo úplně chybí, •manifestní fáze je zakončena (jistou) smrtí. •Mechanismy souvisí s poškozením cév a CNS. •Cévní složka se manifestuje po 30 Gy, CNS – po dávkách nad 100 Gy. •(1) Úbytek endoteliálních buněk à zvýšení propustnosti kapilár à únik plazmy do intersticia à pokles krevního tlaku à edém, krvácení do mozku končící smrtí. •(2) Poškození CNS – demyelinizace a perivaskulární edém, nekróza. V průběhu manifestní fáze při dávkách nad 100 Gy se pozoruje zhoršování vědomí, následované bezvědomím a smrtí. Neurovascular syndrome •The exact pathobiology of cerebrovascular syndrome is by no means clear. A hypothesis is the damaging effects of radiation on endothelial cells and vascular leak with edema and consequently an increase in intracranial pressure (and also damage to CNS cell membranes). Cerebrovascular syndrome occurs at doses higher than 20 Gy and is characterized by a very short prodromal and latent phases followed by neurological symptoms as headache, abnormal cognition, neurological deficits and finally somnolent state, loss of consciousness and death. •Symptoms of neurovascular ARS include nausea, vomiting, headache, lethargy, irritability, cognitive dysfunction, ataxia, seizures, dysarthria, disorientation, prostration, cerebral edema, and hypotension. •Cerebral signs and symptoms begin quickly and may progress too rapidly for a latent phase to develop. •At the higher doses, patients may die before signs and symptoms of hematopoietic ARS and GI ARS appear. • • ARS SUBTYPES (OVERVIEW) Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky ARS subtypes (OVERVIEW) ARS Obsah obrázku interiér, postel, ležící, spaní Popis byl vytvořen automaticky Figure. Los Alamos criticality victim (LA-1) on day 24, prior to death. Reproduced with permission from Hempelmann LH, Lisco H, Hoffman JG. The acute radiation syndrome: a study of nine cases and a review of the problem. Ann Intern Med. 1952;36:279–510 (Plate XVIII). FAILURE WHEN MAKING RESEARCH Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky Hands of Harry Daghlian and Louis Slotin skin (débridement) under general anesthesia; the wounds were then covered with Vaseline gauze and a pressure dressing. Débridement of his hand wounds was then performed every 3 to 4 days. In spite of these efforts, the entire right hand continued to blister and had developed an intense blue-purple color by the fourth day. Codeine and morphine were given to control the pain, which had also increased substantially; however, these drugs provided only partial relief, and the hands were further numbed by chilling with ice packs… Obsah obrázku interiér Popis byl vytvořen automaticky A small blister had appeared on the ring finger of his right hand approximately 36 hours after exposure, and the nailbeds had taken on a bluish hue, indicating poor circulation. Within a day's time, numerous blisters had developed on the palm and back of the hand, as well as between the fingers, which increased rapidly in size and became painfully distended with fluid. Also, the skin of the left hand and abdomen began to redden (erythema). For relieving pain and increasing circulation and manual flexibility to the right hand, Daghlian's primary attending physicians at Los Alamos Hospital decided on the third day to perform a paravertebral block on the right side and to open the blisters and remove the necrotic Case A. Cutaneous injury caused by irradiation of the chest wall to treat advanced lung cancer with metastases to the head and spine. This patient was transferred to a burn unit for adequate care of the burns and ulcerations caused by the radiation treatments. Radiation ulcers are wounds caused by the acute or chronic effects of ionizing radiation. The injury may involve the skin, underlying soft tissue, and even deep structures such as bone. The most common cause of radiation injury is an adverse effect of therapeutic radiation therapy. Other causes are occupational or environmental exposures. See the image below. (POTENTIAL) CONSEQUENCES OF RADIOTHERAPY NUCLEAR VEAPONS KOMBINOVANÉ RADIAČNÍ POŠKOZENÍ •Ionizing radiation injury from atomic bomb •Photograph of a woman's skin burned in the pattern of the kimono she was wearing at the time of her exposure to radiation from one of the atomic bombs dropped by the United States on Japan. Obsah obrázku exteriér Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku objekt v exteriéru, hydrant Popis byl vytvořen automaticky neradiační + radiační popáleniny + krvácení + zlomeniny + … Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky > Obsah obrázku text, interiér, osoba Popis byl vytvořen automaticky NUCLEAR REACTOR DISASTERS To be detailed later NUCLEAR REACTOR DISASTERS Vliv dávkového příkonu Individual radiosensitivity EFFECT OF POST-IRRADIATION TREATMENT ON ARS SURVIVAL •The median LD50/60 ~ 4 Gy (400 rad) •Aggressive medical care, including the use of prophylactic antibiotics, antibiotics for specific foci of infection, and cytokines, can be expected to increase the median lethal dose, thereby pushing the survival curve to the right. •Large body irradiation >8 – 9 Gy (800-900 rad) usually fatal, in some cases, aggressive treatment might allow the patient to survive. •Large body irradiation >10 Gy (1000 rad) are almost universally fatal Deterministické účinky záření na organismy Léčba nemoci z ozáření: (úspěšná de facto jen u krevní formy) -Prevence infekcí a jejich léčba -Podávání hematologických růstových faktorů -Transplantace kmenových buněk Prevence infekcí – izolace, antibiotika (i preventivně), acyklovir (x Herpes), Riziko krvácení při hluboké trombocytopenii lze redukovat transfúzí trombocytů Růstové faktory – u vyšších dávek, G-CSF nebo GM-CSF, co nejdříve po ozáření a dlouhodobě (10-20 dní). Stimulují krvetvorbu – redukce neutropenie. Nežádoucí účinky – bolesti kostí, hlavy horečka. Transplantace – nejlepší by byly autologní či syngenní kmenové buňky, ty jsou však obvykle nedostupné. Alogenní transplantace – reakce štěpu proti hostiteli a naopak. Vhodné pouze při dávkách 8-10 Gy v případě, že nejsou poškozeny další tkáně. Při současném poranění člověka radiace dále zhoršuje vyhlídky na uzdravení. •The tissues of the embryo, like others composed of rapidly proliferating cells, are extremely sensitive to ionizing radiation. •Organs irradiated during the process of formation thus tend to be malformed. •Many kinds of radiation-induced abnormalities have been observed in experimentally irradiated rodents. •A large number of these are malformations of the nervous system, such as reduced brain size or the failure of the eyes to develop. •Nervous system abnormalities in human infants have been found with higher-than-normal frequency among children born to women who were pregnant and living in Hiroshima and Nagasaki at the time of the atomic bomb explosions. •The incidence of intellectual disability and reduced head size in such children increased substantially when exposure occurred between the 8th and 15th weeks of gestation, which has been determined to be the age of greatest susceptibility to ionizing radiation. RADIATION EFFECTS ON EMBRYO Pre-conception •pre-conception radiation of either parents' gonads has not been shown to result in an increased risk of malformations or cancer in children Pre-implantation stage •fertilisation to day 9 •"all-or nothing‟ phenomenon, i.e. either intrauterine death and resorption (usually undetected) or normal fetal risk •threshold dose ≈ 100 mSv Organogenesis stage •3rd-8th week after conception •risk of fetal death decreases substantially, whereas the risk of congenital malformation coincides with the peak developmental periods of various organ systems •growth retardation can also occur if irradiated >4 weeks gestation •deterministic effect with a probable threshold of >100 mSv Fetal growth stage •begins after the end of organogenesis (>8 weeks) and continues until term •poses little risk of congenital malformations, but CNS abnormalities (mental retardation is main risk at 8-25 weeks), growth retardation and risk of childhood cancer (main risk after 25 weeks) can be significant • • Russian Soldiers Suffer Acute Radiation Sickness In Ukraine Obsah obrázku obloha, exteriér, železnice Popis byl vytvořen automaticky Several hundred Russian soldiers were forced to hastily withdraw from the Chernobyl nuclear power plant in Ukraine after suffering “acute radiation sickness” from contaminated soil, according to Ukrainian officials. …. https://9jaflaver.com/russian-soldiers-suffer-acute-radiation-sickness-in-ukraine/ II. RADIAČNÍ ZÁNĚT KŮŽE (RADIODERMATITIDA) Deterministické účinky záření na organismy – LOKÁLNÍ OZÁŘENÍ •Akutní a chronická forma, projevuje se lokálně v ozářené tkáni •nejčastější poškození (u nás 150 případů za posledních 30 let) •prahová dávka 2-4 Gy, pro chronickou formu desítky Gy během 15-30 let) •kůže – 2 třída buněk co do citlivosti (viz dříve) •3 stupně (dle stupně poškození) 1.STUPEŇ (2-4 Gy) První den po ozáření (PI) – časný erytrém (jako po opaření – červený flek, ale nebolí, do 24h zmizí Dva týdny doba LATENCE – nic není patrné ani nebolí Manifestní fáze – místo zduří a znovu zčervená, velmi silně bolí, celkově připomíná popáleninu – „radiační popáleniny“. Objeví-li se pouze zčervenání bez puchýřů, jedná se o dobré znamení (2-3 Gy) a během několika týdnů dochází k úplnému zhojení. Po dávce 3 Gy dochází k depilaci, která je při vyšších dávkách trvalá 2.STUPEŇ (cca. 10 Gy) Vzhledem k postižení i hlubokých vrstev kůže dochází v manifestní fázi též k tvorbě velkých puchýřů a hrozí značné riziko infekce. Doba latence je kratší. 3.STUPEŇ (desítky Gy) Kromě výše uvedeného dochází i k postižení cév vyživujících tkáň – vytváří se hluboký radiační vřed, dochází k sepsi. I po léčbě se již tkáň nikdy zcela nezhojí – kůže je tenká, průsvitná, lámavá → recidivy vředu, po několika měsících většinou končí amputací Radiodermatitis Radiodermat-chronic-squamousCellCarcinoma Radiodermatitis2 Radiační erytrém bez puchýřů (chronická radiodermatitida) Radiační erytrém a puchýře, počáteční vřed (2-3.st radiodermatitidy) Chronická radiodermatitida – nádor ze skvamózních buněk DETERMINISTICKÉ ÚČINKY IZ RADIODERMATITIS Vascular Končetina amputovaná po neúspěšné léčbě radiačního vředu (černá oblast) II. RADIAČNÍ ZÁNĚT KŮŽE (RADIODERMATITIDA) Výskyt radiodermatitidy: dříve často u zubařů, kteří ručně přidržovali film přímo u rentgenované oblasti – mnoho z nich amputované prsty; dnes u chirurgů operujících přímo pod svazkem RTG paprsků, relativně vysoké dávky na prsty – např. některé operace srdce atd. též u pracovníků s málo aktivními uzavřenými zdroji IZ – podceňují nebezpečí a berou je přímo do rukou – i slabý zdroj však může vzhledem k nulové vzdálenosti od tkáně předat dávku (po součtu opakovaných expozic) pro vznik radiodermatitidy Obsah obrázku text, účtenka Popis byl vytvořen automaticky III. RADIAČNÍ POŠKOZENÍ OČNÍ ČOČKY •zákal čočky (katarakta) vyvolaný IZ •prahová hodnota 3 Gy pro jednorázové ozáření, •u nízkých opakovaných dávek dnes uváděno zhruba 10 Gy, ale možná mnohem citlivější (5-6 Gy) • např. u pracovníků často sledujících číselníky přístrojů osvěcované radionuklidy) •nebo chirurgů, kteří operují pod pojízdným rentgenem → záření se z těla pacienta poměrně intenzivně rozptyluje na všechny strany – nutno speciální ochranné brýle apod. •projeví se až po delším čase (u protrahovaných dávek až několik let) • Proton beam radiation therapy Eyelash loss, iris neovascularization, dry eye and cataract as can be seen after proton beam radiation therapy. Obsah obrázku kosmetické, zavřít Popis byl vytvořen automaticky IV. POŠKOZENÍ FERTILITY •týká se obou pohlaví, muži ale výrazně citlivější •prahová dávka (Dp) u mužů: 250 mGy (!) pro dočasnou sterilitu (přechodná aspermie), cca. 3 Gy pro trvalou •u žen je Dp 3-8 Gy, v závislosti na věku ženy – s věkem klesá počet vajíček a tedy i Dp V. Radiační zápal plic VI. Radiační zánět nosohltanu atd. Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky Stochastické účinky BIOLOGICAL RADIATION EFFECTS Stochastic effects Deterministic effects IR dose Time of onset Cause of the effects Heritable? What parameter of the effect increases with dose? High high and low IR dose threshold? Yes Not for the LNT model but could be Cell death Cell mutation(s) Early or late Late only No Yes or no (depending on the cell affected) Severity Probability Can the radiation origin of the effect be identified? Yes No