Bi1100
Mechanismy hormonálního řízení
Sylabus
a) Obecná funkce a dělení hormonů
b) Hormony bezobratlých, endokrinní soustava korýšů a hmyzu
c) Hypothalamo-hypofyzární systém (hypothalamus, adenohypofýza,
neurohypofýza) a hormonální funkce epifýzy
d) Štítná žláza a příštítná tělíska, hormonální kontrola hospodaření s
vápníkem
e) Kůra a dřeň nadledvin, ledviny a hospodaření s vodou
f) Slinivka břišní a hormony gastrointestinálního traktu
g) Ovária, testes, hormonální kontrola menstruačního cyklu a těhotenství
h) Eikosanoidy a lokální hormony
i) Feromony
▪ britský fyziolog, který se podílel na popisu
mnoha základních fyziologických principů
▪ zakladatel endokrinologie
1. přestup vody mezi tkáněmi a kapilárami
na základě hydrostatického
a onkotického tlaku
2. popis aktivity srdeční pumpy
3. popis základních principů fungování
ledvin včetně předpokladu existence
a působení vazopresinu
4. objev sekretinu (látka stimulující sekreci
pankreatu) a zavedení pojmu „hormon“
(1905)
hormon – z řeckého „podněcovat“
Ernest Henry Starling
(1866 – 1927)
Endokrinní systém řídí prostřednictvím hormonů jednotlivé funkce
organismu a udržuje jeho vnitřní rovnováhu (homeostázi).
▪ buňka produkující hormon ovlivňuje buňku, která na hormon reaguje
▪ nezbytným předpokladem reakce buňky na příslušný hormon je přítomnost
bílkovinných receptorů, které daný hormon vážou
▪ hormonální akcí rozumíme procesy, ke kterým dochází v cílové buňce poté,
co přijme určitý hormon prostřednictvím svých receptorů a zareaguje na něj
▪ reakce buňky závisí nejen na vlastnostech přijatého hormonu, ale také na
specifických vlastnostech samotné cílové buňky; tzn. stejný hormon působí
na různé buňky různým účinkem
Výsledkem hormonální akce je specifická odpověď cílové buňky.
▪ produkce hormonu > sekrece > uskladnění a transport > vazba na receptor >
transdukce signálu > ovlivnění cílové buňky > degradace hormonu
Endokrinní systém a hormonální akce
Udržování optimálního biochemického složení vnitřního prostředí
organismu.
Řízení fyziologických procesů:
▪ celkový metabolismus i jeho jednotlivé úrovně (trávení, respirace,
hospodaření s vodou…)
▪ kontrola růstu a vývoje, regenerace, diapauza
▪ regulace reprodukčních dějů od gametogeneze až po vývoj plodu
▪ funkce specializovaných tkání (osmoregulace, srdeční aktivita, barvoměna)
Řízení chování:
▪ celková aktivita organismu, spánek, nálady
▪ vnímání a funkce smyslů
▪ reprodukční aktivita
Funkce endokrinního systému
Vstupy a výstupy endokrinních buněk
Endokrinní
buňka
Neurony
Hormony Ionty
Organické
živiny
Funkce
svaloviny
Energetický
metabolismus
Endokrinní
buňky
Membránový
transport
Hospodaření
s živinami
Vstupy a výstupy endokrinních buněk
▪ hlavní komunikační systémy živočichů
▪ zpracování signálů a odpovědí na změny vnitřního a vnějšího prostředí
▪ koordinace funkcí diferenciovaných buněk, tkání a orgánů
NS vysoká rychlost
NS přímé spojení dvou bodů přes nerv
NS elektrochemické šíření (1/0)
ES velký rozsah
ES prodloužená odezva
ES anatomicky nevázaný
ES chemické šíření (koncentrace a receptory)
NES kombinuje charakteristiky NS a ES
Endokrinní, nervový a neuroendokrinní systém
Endokrinní, nervový a neuroendokrinní systém
Nervový systém
somatická nervstva
autonomní nervstva
Neuroendokrinní
systém
neurony s velkými těly
(nucleus supraopticus
a paraventriculus
v hypothalamu tvořící
oxytocin a ADH)
neurony s malými těly v
hypothalamu tvořící
liberiny (releasing) a statiny
(inhibující) ovlivňující
adenohypofýzu
Endokrinní systém
žlázy s vnitřní sekrecí
specializované endokrinní
buňky difúzně rozptýlené v
tkáních s jinou než
endokrinní funkcí
▪ neurotransmitery ▪ neuroendokrinní charakter
má i dřeň nadledvin
a glandula pinealis
▪ koncentrace hormonů
mimo buňky zhruba
10-8 až 10-12 mol/l
Recepce a signalizace - pokud je detekována biologická potřeba, endokrinní
systém vysílá signál cílovým buňkám, které zajistí její uspokojení.
Klíčové kroky:
▪ přijetí stimulu (humorální: Ca2+ > PTH; nervový: sympatikus > adrenalin;
hormon: hypotalamus > hypofýza)
▪ syntéza a sekrece hormonu
▪ přenos hormonu k cílové buňce
▪ vyvolání buněčné odpovědi
▪ degradace hormonu
Fyziologický účinek hormonů závisí na jejich koncentraci v krvi
a extracelulárních tekutinách.
Pokud je příliš vysoká nebo nízká, dochází ke vzniku různých poruch
a onemocnění.
Regulace hormonální aktivity
Míra produkce
▪ hlavní kontrola
▪ pozitivní a negativní zpětná vazba
▪ hypotalamus – hypofýza
Míra přenosu
▪ regulace krevního průtoku
▪ množství přenašečů
Míra degradace
▪ rozklad biomolekul a jejich metabolismus
▪ krátký vs. dlouhý poločas rozpadu
(sekundy až hodiny)
▪ ukončení sekrece a degradace cílovým
orgánem
▪ odstranění přes ledviny a játra
Regulace hormonální aktivity
Regulace hormonální aktivity
▪ neurohormony – oběhová soustava (vstup přes synapse)
▪ endokrinní hormony – oběhová soustava (klasické hormony)
▪ intrakrinní signály – uvnitř buňky, která hormon produkuje (angiotenzin II)
▪ autokrinní sekrece – působí na samotnou sekreční buňku (gastrin, cytokiny)
▪ parakrinní sekrece – intersticium (krátký poločas rozpadu)
▪ exokrinní sekrece – tělní dutiny a mimo tělo (ektohormony)
Dělení podle vzdálenosti cílových buněk:
▪ mimo vlastní organismus (exokrinní)
▪ vzdálené (neurohormony a endokrinní působení)
▪ blízké (parakrinní)
▪ cílem je zdrojová buňka (autokrinní a intraktinní)
Hormonální signalizace mezi buňkami
parakrinní
intrakrinní autokrinní
endokrinní
krevní řečiště
Většina hormonů cirkuluje v tělních tekutinách a může tak přijít do kontaktu
s téměř kteroukoli buňkou organismu. Hormony však ovlivňují pouze cílové
buňky, které mají pro daný hormon receptory.
▪ hormony fungují jako první poslové (extracelulární přenos)
▪ transport krví volně nebo po vazbě na bílkovinné přenašeče
▪ rychlý negenový účinek (aktivace proteinů) nebo pomalejší genová odpověď
přes ovlivnění transkripce a zvýšenou expresi cílových genů
1) Steroidní (lipofilní, nepolární) hormony
2) Peptidové/proteinové (hydrofilní, polární) hormony
Hormonální signalizace mezi buňkami
Steroidní (lipofilní) hormony
Steroidní (lipofilní) hormony
Působení:
▪ difundují do buněk a vstupují do jádra
▪ vazba na receptory (místo heat shock proteinů; HSP) a tvorba komplexu
▪ vazba komplexu (dimery/heterodimery) na DNA
▪ transkripce DNA do mRNA
▪ tvorba proteinů na ribozomech (translace)
▪ vytvořené proteiny zahrnují např. enzymy stimulující metabolismus
Steroidní (lipofilní) hormony
AR androgen receptor
ER estrogen receptor
PR progesterone receptor
GR glucocorticoid receptor
MR mineralcorticoid receptor
TR thyroid hormone receptor
RAR retinoic acid receptor
RXR retinoid X receptor
VDR vitamin D receptor
Steroidní (lipofilní) hormony
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
G proteiny
▪ vážou a hydrolyzují GTP
▪ „on“ s navázaným GTP; „off“ s navázaným GDP
▪ guanine nucleotide-exchange factor (GEF)
▪ dvě třídy: malé monomerní GTPázy a heteromerní G proteinové komplexy
▪ podjednotka Gα a dimer Gβγ
Více informací
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
druhý posel cyklický AMP
▪ G protein (Gs) = stimulační
▪ cAMP dependentní proteinkináza (A-kináza; PKA)
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
druhý posel cyklický AMP
Působení:
▪ vazba hormonu (první posel) na receptor v membráně
▪ GDP nahrazeno GTP
▪ aktivace G proteinu
▪ hydrolýza GTP na GDP
▪ aktivace adenylát cyklázy
▪ inaktivace G proteinu
▪ tvorba cAMP (druhý posel) z ATP (regulace prostřednictvím fosfodiesterázy,
cAMP > 5‘-AMP)
▪ aktivace proteinkináz (PKA) = receptorů cAMP
▪ volná katalytická jednotka translokována do jádra
▪ fosforylace transkripčních faktorů (cAMP response element-binding protein,
CREB)
▪ CREB spolu s koaktivátory posiluje transkripci cílových genů (buněčná
odpověď)
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
druhý posel cyklický GMP
▪ cGMP = guanylový analog cAMP
▪ syntéza katalyzována guanylát cyklázou z GTP
▪ receptorové proteinkinázy PKG
▪ v mnoha buňkách vyvolává cGMP a cAMP antagonistický efekt
▪ syntéza cGMP aktivována katecholaminy, histaminem (H1-receptory),
acetylcholinem (muskarinové receptory) a glutamátem
▪ syntéza cAMP aktivována katecholaminy, dopaminem, serotoninem,
histaminem (H2-receptory), prostaglandinem E, peptidovými a proteinovými
hormony
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
druzí poslové IP3, DAG a třetí posel Ca2+
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
druzí poslové IP3, DAG a třetí posel Ca2+
Působení:
▪ vazba hormonu (první posel) na receptor v membráně
▪ GDP nahrazeno GTP
▪ aktivace G proteinu
▪ hydrolýza GTP na GDP
▪ aktivace fosfolipázy C (PLC)
▪ inaktivace G proteinu
▪ fosfolipáza štěpí fosfolipid fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát (PIP2) na 1,2diacylglycerol
(DAG) a inositol-1,4,5-trifosfát (IP3) = druzí poslové
▪ DAG aktivuje proteinkinázy (PKC) a IP3 spouští uvolňování Ca2+ (třetí posel)
z endoplazmatického retikula
▪ Ca2+ přímo aktivuje buněčnou odpověď (otevření kanálů v plazmatické
membráně) nebo se váže na kalmodulin a aktivuje proteinkinázy
Umístění receptorů pro hormony
Povrchové
▪ pro velké polární molekuly
▪ vnější strana cytoplazmatické membrány
▪ všechny peptidické hormony a některé deriváty
AMK (katecholaminy a melatonin)
Intracelulární
▪ všechny nepolární a malé polární molekuly
▪ v cytoplazmě (steroidní h.), jádře (thyroidní h.),
mitochondriích
▪ všechny steroidní hormony a některé deriváty
AMK (thyroidní hormony)
▪ dělení podle místa syntézy:
1) Neuroendokrinní (neurosekreční) systém
▪ neurohormony/krevní systém x neurotransmitery/synaptická štěrbina (tj. jsou
neuroparakrinní)
▪ neurotransmitery jsou často i hormony
▪ větší místní i časový dosah působení oproti neurotransmiterům
▪ nižší rychlost transportu signálu oproti neurotransmiterům
2) Endokrinní systém
▪ specializované a jasně odlišitelné sekreční buňky
▪ sekrece přímo do krve typicky přes fenestrované kapiláry
3) Tkáně a orgány
▪ tkáňové hormony
▪ buňky roztroušeny v tkáni, nejsou specializované buněčné populace typické
pro endokrinní systém
▪ tuková tkáň, střevo, žaludek, ledviny, srdce a další
Typy hormonů
▪ dělení podle místa syntézy:
Typy hormonů
Klowden2007
▪ dělení podle struktury:
1) odvozené od aminokyselin
(hormony dřeně nadledvin)
2) peptidové hormony
(hormony neurohypofýzy)
3) proteinové hormony
(> 50 AMK; somatotropin)
4) steroidy
(hormony kůry nadledvin, gonád)
5) eikosanoidy
(deriváty mastných kyselin;
lokální hormony)
6) méně časté struktury
(terpenoidy hmyzu)
Typy hormonů
wikipedia.org
Tyrozin
▪ thyroidní hormony (tyroxin)
▪ katecholaminy z dřeně nadledvin
(adrenalin a noradrenalin)
Tryptofan
▪ prekurzor serotoninu a melatoninu (epifýza)
Histidin
▪ syntéza histaminu
Hormony odvozené od AMK
▪ největší skupina hormonů
▪ 3 až stovky AMK v řetězci
▪ často produkované jako větší prekurzory, které jsou následně proteolyticky
štěpeny na aktivní hormon
▪ rozpustné ve vodě
Syntéza:
▪ specifický gen > transkripce do mRNA > translace do prekurzoru
(preprohormon) > posttranslační modifikace v endoplazmatickém retikulu >
odštěpení signální sekvence (hydrofobní AMK) v Golgiho aparátu
(prohormon) > proteolytické štěpení na aktivní hormon (konvertázy)
a uskladnění v sekrečních vezikulech > transport vezikulů k plazmatické
membráně > exocytóza a sekrece do krevního oběhu
▪ sekrece prohormonu a aktivace v oběhu (např. angiotenzin sekretován
buňkami jater a aktivován v krvi enzymy z ledvin a plic)
Peptidové a proteinové hormony
Peptidové a proteinové hormony
▪ odvozeny od cholesterolu
▪ syntéza v játrech (~20 %) i žlázách
produkujících steroidní hormony
▪ citrát z mitochondrií + ATP + acetyl-CoA
> farnesyl difosfát > cholesterol
(cytosol + endoplazmatické retikulum)
▪ rozdíly v kruhové struktuře a vedlejších
řetězcích
▪ rozpustné v tucích
Steroidy
Dorland's, 2000
Syntéza:
▪ cholesterol – pool, syntéza z acetátu uvnitř buňky, extracelulární lipoproteiny
▪ enzymy v mitochondriích a hladkém endoplazmatickém retikulu
▪ limitujícím je transport volného cholesterolu z cytoplazmy do mitochondrií
▪ Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR, STARD1)
▪ side-chain cleavage enzyme / desmolase / P450SCC / CYP11A1
▪ nejsou baleny a skladovány v buňkách, ale po syntéze ihned uvolněny
▪ volně prostupují membrány buněk
▪ v některých případech konverze na aktivní formu až v cílové buňce (např.
androgen sekretovaný gonádami je v mozku přeměněn na estrogen)
▪ 1,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol; odvozen od cholesterolu; tvorba
v ledvinách stimulována parathormonem)
Transport:
▪ nerozpustné ve vodě > komplexy se specifickými globuliny
▪ kortikosteroidy vázající globulin (kortizol), pohlavní steroidy vázající globulin
(testosteron a estradiol)
Steroidy
Steroidy - syntéza
wikipedia.org
Steroidy – syntéza
Common name "Old" name Current name
Side-chain cleavage enzyme;
desmolase
P450SCC CYP11A1
3-hydroxysteroid dehydrogenase 3 β-HSD 3 β-HSD
17 α-hydroxylase/17,20 lyase P450C17 CYP17
21-hydroxylase P450C21 CYP21A2
11 β-hydroxylase P450C11 CYP11B1
Aldosterone synthase P450C11AS CYP11B2
Aromatase P450aro CYP19
Steroidy – steroidogenní enzymy
▪ odvozeny od polynenasycených mastných kyselin
▪ kys. arachidonová (AA; 20:4n-6), kys. eikosapentaenová (EPA; 20:5n-3)
a kys. dihomo-γ-linolenová (DGLA; 20:3n-6)
▪ zdrojem membránové lipidy – fosfolipáza A2
▪ exprese cyklooxygenáz (COX), lipoxygenáz (LOX) a dalších enzymů řídí
jejich syntézu
Eikosanoidy
O – R buněčný fosfolipid PGE2
5-HPETE
LTB4
11,12-EET
lipoxin A
PLA2 COX
cytochrom P450 epoxygenázaLOX
arachidonová kyselina
Klasické eikosanoidy (obratlovci, bezobratlí):
▪ prostanoidy (prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany) a leukotrieny
Neklasické eikosanoidy (savci):
▪ hepoxiliny, lipoxiny, epi-lipoxiny, epoxyeicosatrienové kyseliny, isoprostany
▪ nejsou v buňkách skladovány; tvorba v případě potřeby
▪ rychle inaktivovány metabolizováním; typicky aktivní pouze pár sekund
Eikosanoidy
wikipedia.org
▪ biosyntéza podobná syntéze cholesterolu u živočichů
▪ probíhá v cytosolu a endoplazmatickém retikulu
▪ citrát, acetyl-CoA, ATP, mevalonát… farnesyl difosfát > difosfatáza > farnesol
> NAD+ dependentní dehydrogenáza > pharnesoic acid > metylace
(pharnesoic acid methyl transferase) a epoxidizace (P450 dependent methyl
transferase)
▪ ve struktuře epoxidová a methylesterová skupina
▪ volně přestupují přes membrány
▪ neukládají se v buňkách
▪ transport ve vazbě na lipoforiny
Terpenoidy
STEROIDY
THYROIDNÍ
HORMONY
PEPTIDY A
PROTEINY
KATECHOLAMINY
sekrece hormonů
z buňky
difúze difúze exocytóza exocytóza
vazba na proteinový
přenašeč
ano ano vzácně ne
poločas cirkulace
v krevní plazmě
hodiny dny minuty sekundy
časová konstanta
účinku
hodiny až dny dny minuty až hodiny sekundy a méně
lokalizace receptorů
cytosolární
nebo jaderné
jaderné
na plazmatické
membráně
na plazmatické
membráně
v lipidech rozpustné v lipidech nerozpustné
Shrnutí typů hormonů a jejich základních vlastností