Hypothalamo-hypofyzární systém
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
Hypothalamo-hypofyzární systém
Hypothalamus
Hypofýza (pituitary gland, podvěsek mozkový) adenohypofýza
neurohypofýza
Epifýza (pineal gland, šišinka)
Hypothalamo-hypofyzární systém
▪ u všech obratlovců, člověk – cca 4 cm3 v mezimozku kolem III. komory
▪ infundibulum se zavěšenou hypofýzou
▪ součást limbického systému
▪ jádra v periventrikulární, mediální (nucleus supraopticus a paraventricularis)
a laterální oblasti
▪ regulace tělesné teploty, příjmu potravy a tekutin (hlad a žízeň), reprodukce,
emocí, cirkadiálních rytmů, řídí autonomní nervový systém, zajišťuje spojení
nervového systému s endokrinním
Hypothalamus
▪ jádra hypothalamu > axonální transport > median eminence a přestup do
portálního systému (releasing faktory) > adenohypofýza a další orgány
▪ axonální transport do neurohypofýzy > uskladnění a uvolnění do krve
(oxytocin, vazopresin)
Endokrinní funkce hypothalamu
▪ liberiny (uvolňující/releasing faktory) – tyroliberin / thyrotropin-releasing
hormone (TRH), kortikoliberin (CRH), gonadoliberin (GnRH; luliberin LHRH a
folikuly stimulující hormon releasing hormon FSH RH), prolaktoliberin (PRH),
melanoliberin (MRH), somatoliberin (GHRH)
▪ statiny (inhibující faktory) – somatostatin, folistatin, kortistatin
▪ dopamin (tyrozinový derivát sloužící jako prolaktostatin)
Hypothalamus – liberiny a statiny
▪ paraventirukulární jádra hypothalamu (GnHR - preoptické, GHRH a dopamin -
obloukovité)
TRH: preprohormon tvořen 242 AMK s 6 kopiemi -Gln-His-Pro-Gly- (pro-TRH
jako zásobní forma) > karboxypeptidázy, proteázy a další enzymy > tripeptid TRH
(pyroGlu-His-Pro-NH2) > median eminence > hypofyzální portální systém >
tyrotropní buňky v adenohypofýze
GnRH: preprohormon tvořen 92 AMK > dekapeptid (pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-
Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
CRH: preprohormon 196 AMK > hormon 41 AMK
GHRH: 41 AMK; uvolňován v pulzech (střídáno sekrecí GHIH/SIH)
GHIH: alternativní sestřih preprohormonu na aktivní formy se 14 AMK
(hypothalamus a endokrinní pankreas) nebo 28 AMK (gastrointestinální trakt)
Liberiny a statiny: syntéza
▪ anterográdní axonální transport (kineziny)
▪ do krve přechází v median eminence
Liberiny a statiny: axonální transport
▪ předání signálu cílové buňce v adenohypofýze se může uskutečňovat
u jednoho hormonu více mechanismy, ale většinou je jeden z nich hlavní
GnRH, TRH:
▪ vazba na receptory spřažené s G proteiny > aktivace IP3/DAG dráhy >
zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ > aktivace kináz (PKC) a buněčná
odpověď
GHRH, GHIH, CRH:
▪ vazba na receptory spřažené s G proteiny > aktivace adenylát cyklázy >
cAMP (méně přes IP3/DAG a další dráhy) > aktivace kináz (PKA) >
fosforylace transkripčních faktorů CREB (cAMP response element-binding
protein) a buněčná odpověď
Stimulačně nebo inhibičně působí na buňky v adenohypofýze produkující
tropní hormony, které negativně zpětnovazebně regulují produkci
hormonů hypothalamu.
Liberiny a statiny: působení a funkce
Dopamin (DA, PIH)
▪ syntéza v neuronech obloukovitého (arcuate) jádra hypothalamu a v malém
množství v nadledvinách
▪ katecholamin, derivát tyrozinu
▪ vazba na dopaminové receptory a zvýšení intracelulární koncentrace cAMP
▪ funguje jako neurotransmiter i neurohormon, který inhibuje uvolňování
prolaktinu z adenohypofýzy
adrenalin, noradrenalin
Hypofýza
Adenohypofýza (anterior pituitary)
▪ glandotropní hormony
(ACTH, TSH, FSH, LH)
▪ aglandotropní hormony
(prolaktin, SH)
Tropní hormony (tropiny): regulace
▪ poločas rozpadu
a degradace
▪ liberiny a statiny
z hypothalamu
▪ negativní zpětná vazba
(hormony produkované
endokrinními žlázami
pod kontrolou tropinů)
▪ homolog prolaktinu a placentálního laktogenu (lidský choriový
somatomammotropin)
▪ dva geny GH1/GH2 na chromozómu 17
▪ vysoká sekvenční identita genů spadajících do somatotropin-prolaktinové
rodiny
▪ izoformy hormonů produkovány alternativním sestřihem
▪ jednořetězcový polypeptid (hlavní izoforma 191 AMK)
▪ vazba na růstový hormon vázající proteiny (GHBP) a receptory
▪ růstový (anabolický) a stresový hormon
▪ zvyšuje koncentraci glukózy a volných mastných kyselin v krvi, podporuje
tvorbu IGF-1 (insulin-like growth factor, somatomedin C) v játrech
Somatotropin (Growth hormone, GH): syntéza
Stimulace:
▪ somatoliberin z hypothalamu (poměr GHRH ku GHIH), ghrelin z GI traktu
▪ androgeny a estrogen
▪ tvorba stimulována nízkým GH titrem (primárně během dospívání)
▪ hypoglykemie (inhibice uvolňování GHIH), cvičení, spánek
Inhibice:
▪ somatostatin z hypothalamu a glukokortikoidy
▪ při vysokém titru GH a insulin-like growth faktoru I (IGF-1 = jaterní
somatomedin C) = negativní zpětná vazba
▪ vysoká hladina volných mastných kyselin
▪ při hyperglykemii, obezitě a spánkové deprivaci
▪ během dne uvolňován v intervalech 3 až 5 hodin (5-45 ng/ml)
▪ nejvíce hodinu po usnutí
Somatotropin (Growth hormone, GH): regulace
▪ všechny tělní
orgány
▪ především játra,
kosti a svaly
▪ růst, buněčná
proliferace
(mitogen),
regenerace
▪ podporuje tvorbu
erytropoetinu
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
▪ působení přes růstové faktory
somatomediny (somatomedin C
neboli insulin-like growth factor-1)
z jater
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
▪ vazba ne receptor v membráně (G protein) > dimerizace receptoru >
(1) aktivace MAPK/ERK dráhy > dělení chondrocytů v chrupavkách > růst
do výšky
(2) aktivace JAK/STAT dráhy > produkce insulin-like růstového faktoru
(IGF-1, somatomedin C – homolog proinzulinu) v játrech > stimulace růstu
▪ zvýšení lipolýzy, glukoneogeneze, proteosyntézy, stimulace imunitního
systému, zadržování Ca2+ a mineralizace kostí, růst vnitřních orgánů a
svalové hmoty a další
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
▪ GH stimuluje fosforylaci
STAT5 Janusovými
kinázami (JAK2), který
po dimerizaci a
translokaci do jádra
aktivuje transkripci IGF-1
a serin proteázového
inhibitoru 2-1
▪ JAK2 aktivuje MAPK
dráhu a fosforylaci ERK1
a 2, které jsou
translokovány do jádra
▪ nadbytek při adenomu hypofýzy, vzácně při ektopických tumorech nebo
nekontrolovaném terapeutickém podávání somatotropinu
▪ nedostatek bývá podmíněn geneticky nebo jako důsledek poškození sekrečních
buněk
▪ před uzávěrem epifyzárních štěrbin: obří vzrůst (↑) x nanismus (↓)
▪ nadbytek po uzávěru štěrbin: akromegalie, růst a zvápenatění chrupavek a
meziobratlových plotének, zvětšení měkkých tkání (jazyk – makroglosie, játra,
ledviny, srdce – angina pectoris, kůže – vzrůst produkce mazu a potu, utlačování
nervů – syndrom karpálního tunelu)
▪ hyperglykemie, která může přecházet v diabetes mellitus
▪ nadbytek napomáhá rozvoji tumorů
▪ nedostatek po ukončení růstu nemá těžké následky, oslabení imunitního systému
Somatotropin (Growth hormone, GH): patofyziologie
Somatotropin (Growth hormone, GH): patofyziologie
Somatotropin (Growth hormone, GH):
rekombinantní hGH
▪ pre-pro-opiomelanokortin (285 AMK) > proteolýza > pro-opiomelanokortin
(POMC, 241 AMK) prekurzorem ACTH, melanotropinu (MSH), β-lipotropinu,
β-endorfinu a dalších
▪ tkáňově specifické posttranslační zpracování POMC
▪ glykosylace, fosforylace, acetylace, proteolýza subtilisin-like enzymy
(prohormon konvertázy; nejméně 8 štěpných míst)
▪ kortikotropní buňky adenohypofýzy > ACTH (39 AMK) a β-lipotropin
(produkce melaninu, mobilizace lipidů, steroidogeneze)
Kortikotropin (Adrenocorticotropic hormone, ACTH):
syntéza
▪ rychlá zpětnovazebná smyčka (glukokortikoidy tlumí sekreci CRH) – minuty
▪ pomalá zpětnovazebná smyčka (glukokortikoidy inhibují transkripci POMC
genu a syntézu ACTH) – hodiny až dny
▪ poločas rozpadu v krvi cca 10 min
▪ G protein > cAMP > PKA
(1) rychlý efekt (minuty) – stimulace přesunu cholesterolu do mitochondrií
(StAR, P450SCC) a vychytávání lipoforinu kortikálními buňkami
(2) pomalý efekt (hodiny) – stimulace transkripce steroidogenních enzymů
(např. P450SCC) a mitochondriálních genů zapojených do oxidativní fosforylace
▪ ACTH produkován spolu s CRH v odpovědi na biologický stres
Kortikotropin (Adrenocorticotropic hormone, ACTH):
regulace a působení
▪ glykoprotein (201 AMK; 26 kDa):
α podjednotka
- 92 AMK
- podobná lidskému choriovému gonádotropinu (hCG), folitropinu (FSH)
a lutropinu (LH)
- stimulace adenylát cyklázy a tvorby cAMP
β podjednotka
- 118 AMK
- jen u TSH > receptorová specificita
uhlovodíkové postranní řetězce
▪ poločas rozpadu kolem jedné hodiny
▪ uvolňován pulzně a především v období prudkého růstu a vývoje
▪ receptor hlavně na folikulárních buňkách štítné žlázy
▪ zvyšuje prokrvení a látkovou výměnu štítné žlázy a stimuluje produkci
tyroxinu a trijodtyroninu
Thyreotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH)
▪ zvyšuje jodidový transport do folikulárních buněk štítné žlázy (Na/K pumpa
za spotřeby ATP vyčerpá Na+ ven z buňky a I- s ním vchází zpět do buňky =
sodíkojodidový synport)
▪ zvyšuje produkci a jodování tyreoglobulinu
▪ zvyšuje endocytózu koloidu z lumen štítné žlázy do folikulárních buněk
▪ stimuluje proteolýzu jodovaného tyreoglobulinu a uvolnění T4 a T3
▪ stimuluje sekreci T4 a T3 do krve
Thyreotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH):
působení
Thyreotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH):
působení
▪ gonádotropní hormon
▪ heterodimerní glykoprotein (α a β
podjednotka) strukturně podobný TSH,
FSH a choriovému gonádotropinu
▪ podjednotky kódovány geny na různých
chromozómech (β tvoří klastr společný
pro LH, FSH a hCG)
▪ poločas rozpadu 20 minut ovlivněn
oligosacharidy navázanými na β
podjednotce
▪ regulace GnRH, aktiviny, inhibiny a
pohlavními hormony (kromě GnRH regulují
pouze expresi genu pro α jednotku)
▪ uvolňován v pulzech
▪ pohlavní steroidy tlumí produkci LH
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
▪ spouští ovulaci, vývoj corpus luteum a produkci progesteronu u žen
▪ u mužů stimuluje Leydigovy buňky k tvorbě testosteronu (= intersticiální
buňky stimulující hormon)
▪ působí přes cAMP
▪ synergie s FSH
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
▪ produkce pohlavních steroidů
▪ glykoprotein (35,5 kDa)
▪ heterodimer: α a β podjednotka
▪ strukturně podobný LH, TSH a choriovému gonádotropinu (identická α
podjednotka)
▪ poločas rozpadu 3 až 4 hodiny
▪ gonádotropin (spolupůsobí s LH)
▪ stimulace GnRH, regulace proteinovými komplexy aktivinů a inhibinů
▪ působí přes cAMP
▪ regulace růstu a vývoje, pohlavního vyzrávání a reprodukčních procesů
▪ stimuluje zrání zárodečných buněk u samců i samic
▪ v Sertoliho buňkách sekrece androgen vázajících proteinů
▪ zahajuje růst ovariálních folikulů (mitóza a tvorba folikulární tekutiny)
Folikulotropin (Follicle-stimulating hormone, FSH)
▪ přes PKA dochází k aktivaci mitózy, produkce folikulární tekutiny, LH a FSH
receptoru a přeměny androstendionu na estron (P450 aromatáza) a dále na
estradiol (17β-HSD), tj. syntéza pohlavních steroidů
Folikulární buňka
Folikulotropin (Follicle-stimulating hormone, FSH)
▪ peptidový hormon s třemi disulfidickými můstky
▪ jediný gen PRL na chromozómu 6 (příbuzný GH)
▪ množství posttranslačních modifikací (dominantní neglykosylovaná forma)
▪ obvykle několik izoforem (198 AMK, 22 kDa až 150 kDa)
▪ možná interakce několika molekul prolaktinu
▪ větší formy mají menší biologickou aktivitu
▪ sekretován v pulzech po jídle, páření, aplikaci estrogenů, ovulaci nebo při
péči o dítě (aktivace mechanoreceptorů při kojení + oxytocin)
▪ tyroliberin (TRH) stimuluje tvorbu prolaktinu; estrogeny podporují růst buněk
produkujících prolaktin
▪ regulován primárně inhibičně dopaminem (PIH) z hypothalamu
Prolaktin (PRL, luteotropin)
▪ po navázání na receptor dimerizace a transdukce signálu jako GH
▪ endokrinní, parakrinní a autokrinní působení (cytokine-like – hematopoéza,
angiogeneze)
▪ spouští růst mléčných žláz a laktaci, regulátor imunity, růstu a vývoje celkově
▪ mateřské chování, sexuální refrakterní perioda, slabý gonadotropin (ale
zároveň tlumí pulzní uvolňování LH a FSH, jejich bazální hladinu neovlivňuje)
Prolaktin (PRL, luteotropin): působení a funkce
▪ stimuluje rodičovské chování, produkci tzv. holubího mléka ve voleti (holubi),
příp. jícnu (plameňáci, tučňáci), společně s estrogeny se podílí na vzniku
hnízdní nažiny
Prolaktin (PRL, luteotropin): působení a funkce
▪ nadbytek prolaktinu při nádorech produkujících hormony (prolaktinomy)
nebo po podání antidopaminergních léků
▪ nadbytek prolaktinu vede ke snížení sekrece lutropinu a folikulotropinu >
hypogonadismus (snížená funkce gonád) > nedostatek estrogenů a
androgenů
▪ amenorea (poruchy menstruace)
▪ galaktorea (tvorba a vylučování mléka mléčnou žlázou mimo období kojení)
▪ ztráta libida
▪ impotence
Prolaktin (PRL, luteotropin): patofyziologie
Neurohypofýza (posterior pituitary)
Syntetizovány v hypothalamu!
V neurohypofýze uvolňovány do krve.
Superrodina oxytocin a vazopresin neuropeptidů
▪ gen OXT kóduje oxytocin/neurophysin I prepropeptid
▪ enzymatická hydrolýza na koncové produkty
▪ nonapeptid s disulfidickým můstkem: Cys-Tyr-Ile-Glu-Asp-Cys-Pro-Leu-Gly
▪ nucleus paraventricularis a supraopticus (menší množství tvořeno také v
corpus luteum, placentě, Leydigových buňkách, sítnici, dřeni nadledvin,
brzlíku a slinivce)
▪ stimulem roztažení děložního hrdla a dělohy během porodu, stimulací
bradavek během kojení
▪ estradiol zvyšuje sekreci i expresi receptorů oxytocinu např. v amygdale
▪ kofaktor vitamín C
▪ v neurohypofýze vazba na polypeptid neurophysin I (10 kDa, 90-97 AMK)
▪ skladován na koncích axonů (Herring bodies) spolu s neurophysinem a ATP
▪ stimul > akční potenciál ze zdrojových buněk > depolarizace konce axonu >
exocytóza
Oxytocin: syntéza, uvolnění a transport
▪ syntéza receptorů
▪ neuromodulátory
▪ pozitivní zpětná vazba
▪ oxytocinázy v játrech a dalších orgánech
▪ exkrece žlučová a ledvinová
Oxytocin: regulace
▪ vysokoafinitní receptory spřažené s G proteiny (rhodopsin-type, class I),
např. na hladkých svalových buňkách > IP3/DAG dráha > mobilizace Ca2+ >
aktivace kontraktilních proteinů
▪ sání kojence > páteřní nervy > hypothalamus > pulzní akční potenciály
oxytocin produkujících buněk > uvolnění ox. do krve > stimulace prsních žláz
▪ působí přes periferní nervy a v mozku (krevně mozková bariéra)
Oxytocin: působení a funkce
▪ kontrakce svalů reprodukční soustavy, může stimulovat exkreci sodíku v
ledvinách (vysoké dávky > hyponatremie)
▪ reprodukční chování (sexuální vzrušení, bonding, mateřské chování)
▪ zasahuje do patologií – osteoporóza, diabetes a další
Oxytocin: působení a funkce
▪ označován také jako arginin vazopresin (AVP) a argipresin
▪ na stejném chromozómu (20) jako oxytocin, geny blízko sebe
▪ od oxytocinu se liší ve dvou AMK (izoleucin/fenylalanin na pozici 3,
leucin/arginin na pozici 8)
▪ supraoptické a paraventrikulární jádro hypothalamu
▪ uvolňován při poklesu krevního tlaku a objemu krve (dehydratace > málo AP
z kardiopulmonálních baroreceptorů > sekrece ADH), v reakci na koncentraci
rozpuštěných látek v krvi (osmoreceptory v hypothalamu), stimulace
angiotenzinem II přes jeho receptory v hypothalamu
▪ vstupy z mozkového kmene přes noradrenergní neurony nebo přímo
neurony z okolí supraoptického jádra
▪ neuromodulátory GABA, glutamát, noradrenalin, dopamin, serotonin a
acetylcholin
▪ skladován na koncích axonů (Herring bodies) odděleně od oxytocinu
▪ uvolňován v neurohypofýze
▪ poločas rozpadu krátký 16–24 minut
▪ v neurohypofýze vazba na polypeptid neurophysin II (19,6 kDa, 95 AMK,
tvoří dimery)
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): syntéza,
uvolnění, transport a regulace
▪ cílem hlavně vazomotorika a ledviny, zřejmě také mozek (chování)
▪ V1 receptory (hladká svalovina cév) a V2 receptory (sběrné kanálky)
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): působení
a funkce
Po vazbě ADH na V1
se uvolňuje endotelin 1.
▪ vazba na G protein > cAMP > přítomnost aquaporinů v ledvinových kanálcích
(+ regulace tvorby močovinových transportérů) > snížená tvorba moči >
zvýšený objem krve > vyšší arteriální tlak
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): působení
a funkce
▪ vazba na G protein > IP3/DAG dráha > zvýšení arteriálního tlaku
▪ fyziologické koncentrace ADH obvykle pod vazoaktivní hranicí
(hemorrhagický šok)
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): působení
a funkce
▪ zvýšená syntéza ADH v hypothalamu vlivem stresu, tvorba v ektopických
nádorech
▪ bolest, stres
▪ snížené vylučování vody (oligourie):
> pokles mimobuněčné osmolarity a vznik zduřelých buněk (rizikem např.
mozkový edém)
> tvorba močových kamenů v koncentrované moči (urolitiáza)
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): nadbytek
▪ geneticky podmíněný (diabetes insipidus centralis = onemocnění způsobené
nedostatečnou tvorbou ADH na úrovni hypothalamu)
▪ autoimunitní poškození neuronů produkujících antidiuretický hormon
▪ chlad, alkohol
▪ špatná funkce ledvin, např. při zánětu dřeně ledvin (diabetes insipidus renalis)
▪ vyměšování velkého množství málo koncentrované moči (polyurie; od mírně
zvýšené ~3 l/den až po výraznou ~15 l/den):
> svrašťování buněk (hypertonická dehydratace)
> kompenzace zvýšeným pitím (polydipsie; pocit žízně nemusí být
zachován při poškození hypothalamu)
▪ léčba syntetickým analogem ADH desmopresinem (působí pouze proti diabetes
insipidus centralis)
Vazopresin / antidiuretický hormon (ADH): nedostatek
Epifýza (šišinka, corpus pineale, glandula pinealis,
pineal gland)
▪ podobná borovicové šišce, u člověka velká asi jako zrnko rýže (5 - 8 mm)
▪ v epithalamu mezi oběma hemisférami v kontaktu s třetí komorou
▪ kalcifikace během stárnutí
▪ z evolučního hlediska atrofovaný fotoreceptor (u obojživelníků a plazů
spojena se světločivným orgánem - parietální oko haterií)
▪ „místo, kde sídli duše“ (René Descartes)
▪ produkce melatoninu
▪ cirkadiální a sezónní rytmy
▪ N-acetyl-5-methoxy-tryptamine
▪ také u rostlin (tvořen v odpovědi na oxidativní stres)
▪ synchronizační hormon (receptor melatoninu) a antioxidant (ochrana jaderné
a mitochondriální DNA)
▪ produkován pinealocyty (výběžky cytoplazmy do krevních cév v okolní tkáni)
▪ světločivné buňky sítnice > suprachiasmatická jádra > paraventrikulární jádra
> páteřní mícha > ganglia sympatiku > epifýza
▪ odvozen od tryptofanu, syntéza přes serotonin
Melatonin (MT): syntéza
▪ prochází přes membrány buněk
▪ regulace noradrenalinem, který zvyšuje koncentraci cAMP v pinealocytech >
aktivace cAMP dependentní PKA > fosforylace serotonin N-acetyltransferázy
> přeměna serotoninu na melatonin (za tmy)
▪ zastavení noradrenalinové stimulace a rychlá proteolýza melatoninu (za
světla)
▪ tvorba melatoninu závisí na vlnové délce světla; modré světlo (460-480 nm)
tlumí syntézu melatoninu úměrně intenzitě a délce osvětlení
▪ androgeny inhibují enzymy degradující melatonin; melatonin zvyšuje syntézu
a sekreci gonádostatinu a tím pokles LH a FSH
▪ metabolizován v játrech a vylučován ledvinami
Melatonin (MT): regulace a degradace
Synchronizace rytmů (cirkadiálních i sezónních):
▪ podporuje aktivitu nočních živočichů a spánek diurnálních druhů včetně
člověka
▪ změny v denní délce produkce melatoninu základem sezónních rytmů
(chování, reprodukce, růst, změny zbarvení apod.)
▪ přes membránové receptory MT1 a MT2 inhibuje adenylyl cyklázu a tvorbu
cAMP (ovlivnění hypothalamo-hypofyzární osy)
Melatonin (MT): působení a funkce
Melatonin (MT): působení a funkce
Antioxidant:
▪ receptory v cytosolu a jádře buněk (aktivace antioxidačních enzymů jako jsou
superoxid dismutázy, glutation peroxidázy a glutation reduktázy)
▪ velmi účinný scavenger volných radikálů (kaskádovitý efekt)
▪ účastní se v imunitních procesech (zřejmě přes vysokoafinitní MT1 a MT2
receptory)
Melatonin (MT): působení a funkce
Melatonin (MT): patofyziologie
▪ poruchy cirkadiánního rytmu a insomnie
▪ viz příloha ve studijních materiálech
Melatonin: působení a funkce
Melatonin