Štítná žláza
(glandula thyroidea)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
▪ přední strana krku, přiložena k hrtanu a průdušnici
▪ dva laloky propojené isthmem, u některých lidí také lobus pyramidalis
▪ větší u žen, geograficky dále od moře a ve vyšších nadmořských výškách
▪ významná krevní i lymfatická cirkulace
Štítná žláza – vnější stavba
▪ vazivová septa rozdělují žlázu na lalůčky (lobuli), které se skládají z váčků
(folliculi, 50 - 500 μm) oddělených vazivem a kapilárními a lymfatickými
pleteněmi
▪ folikuly z jedné vrstvy kubických folikulárních buněk a vyplněné koloidem
(viskózní a homogenní tekutina, tyreoglobulin)
▪ parafolikulární buňky (C-buňky - kalcitonin) z neuroektodermu (neurální
lišta)
Štítná žláza – vnitřní stavba
▪ odvozeny od AMK tyrosinu
▪ v podstatě dvojitý tyrosin s třemi nebo čtyřmi atomy jódu
▪ rozpustné v tucích
Hormony štítné žlázy:
trijodtyronin (T3) a tetrajodtyronin/tyroxin (T4)
▪ modifikace tyrosinů navázaných na tyreoglobulinu
▪ posttranslační modifikace navázáním jódu
▪ proteolytické štěpení
▪ uvolnění jako T3 nebo T4
▪ vazba na globuliny a transport
Hormony štítné žlázy - syntéza
▪ 660kDa protein
▪ syntéza na ribozomech folikulárních buněk
▪ glykace v Golgiho aparátu
▪ balen do granul
▪ exocytóza z folikulárních buněk do koloidu
Hormony štítné žlázy - syntéza tyreoglobulinu
▪ sekundární aktivní transport jódu do folikulárních buněk (dva Na+ na jeden I-)
▪ cca 25x koncentrován (stimulace TSH přes cAMP > 250x koncentrován)
▪ kompetice s ostatními anionty
▪ přestup do koloidu zajišťuje protein pendrin (transport oproti Cl-)
▪ další zpracování jodperoxidázou/tyreoperoxidázou na mikrovilli membrány
folikulárních buněk přivrácené ke koloidu (oxidace I- na I0)
Hormony štítné žlázy - syntéza
▪ jodování tyreoglobulinu stimulováno TSH přes IP3
▪ reakce jodovaných tyrozinových zbytků na tyreoglobulinu mezi sebou > T3/T4
▪ skladování v koloidu ve formě T3 a T4
Hormony štítné žlázy - syntéza
▪ tyreoglobulin přenesen endocytózou do folikulárních buněk
▪ tvorba fagolyzosomů
▪ proteázy odštěpují T3 a T4 z tyreoglobulinu
▪ T3 a T4 do krve
▪ zbytek monojodtyrosinu (MIT) a dijodtyrosinu (DIT) použity pro recyklaci jódu
Hormony štítné žlázy - sekrece
Hormony štítné žlázy - shrnutí syntézy a sekrece
▪ osa hypothalamus-hypofýza (stimulace tyreoliberin-tyreotropin, TRH-TSH;
inhibice somatostatinem, SIH)
▪ stimulace poklesem titru tyroxinu (T4; intracelulárně dejodován na T3),
poklesem BMR, hypotermií
▪ negativní zpětná vazba (cvičení > zvýšení tělesné teploty > inhibice tvorby)
▪ vazba na globulin (thyroxine-binding globulin, TBG – primárně T4), v menším
množstvím na prealbumin a sérumalbumin
▪ volné T3 a T4 transportovány ve stopovém množství (0,3 %), ale jsou aktivní
Hormony štítné žlázy - regulace a transport
▪ T3 3x - 8x účinnější než T4, který je považován za zásobní formu hormonu
▪ T3 působí rychleji
▪ poločas rozpadu 1 den (T3) a 7 dní (T4)
▪ 80 % T3 vzniká odštěpením jódu z T4 v játrech, ledvinách a dalších cílových
buňkách (mozek, hypofýza, placenta, hnědá tuková tkáň): 5'-dejodáza
▪ 5-dejodáza produkuje inaktivní reverzní T3 odštěpením jódu na vnitřním
kruhu > regulace produkce TSH při hladovění
▪ transport do buněk za spotřeby ATP a vazba na jaderné receptory
Hormony štítné žlázy - působení
5'-dejodáza
5-dejodáza
▪ hormon + jaderný receptor (monomer nebo dimer TR/RXR) > vazba na
responzivní elementy DNA (koaktivátor, RNA polymeráza) > exprese genů
▪ zvyšují bazální metabolismus (zvýšení počtu mitochondrií, krist, zpracování
cholesterolu)
▪ ↑energetický metabolismus – ↑spotřeba kyslíku – ↑produkce tepla
(+ podpora štěpení hnědého tuku přes kontrolu exprese potřebných enzymů)
▪ synergie s růstovým hormonem
▪ T3 stimuluje růst (kostra, mozek) a zrání, zvyšuje srdeční výdej a tepovou
frekvenci, podporuje katabolismus proteinů a sacharidů, zvyšuje citlivost k
jiným hormonům a jejich účinek (inzulin, glukagon, somatotropin, adrenalin)
Hormony štítné žlázy - aktivita
▪ porucha se může objevit v kterémkoli z kroků syntézy T3 a T4 nebo na úrovni
jejich transportérů a receptorů
▪ poruchy se mohou projevit zvětšením štítné žlázy (struma, vole, goiter) –
uvolňování T3 a T4 může být jak zvýšené (např. proliferace následkem vazby
autoprotilátek), tak snížené (např. nedostatek jódu > pokles tvorby T3 a T4 >
zvýšená produkce TSH > proliferace folikulárních buněk)
Hormony štítné žlázy - patofyziologie
Hypertyreóza = zvýšená produkce hormonů štítné žlázy
Příčiny:
▪ tumory
▪ zánět štítné žlázy (tyreoiditida)
▪ zvýšená sekrece TSH (jeho uvolňování zesiluje např. stres)
▪ autoprotilátky, které se vážou na receptory pro TSH (Graves-Basedowova
choroba – při ní se na receptory pro TSH váže autoprotilátka, která má
stejný účinek jako TSH a stimuluje tvorbu hormonů)
Projevy:
▪ zvýšení látkové a energetické přeměny (ztráta hmotnosti, hyperventilace)
▪ zvýšení produkce tepla (zvýšení bazálního metabolismu až 2x)
▪ u pacientů se objevuje nesnášenlivost tepla a zvýšené pocení
▪ zvýšená lipolýza a proteolýza (ubývání svalové hmoty a osteoporóza)
▪ účinky na metabolismus cukrů podporují vznik reverzibilního diabetes
mellitus (hyperglykemie)
▪ u dětí může být urychlen růst
▪ zvýšený minutový srdeční výdej a systolický krevní tlak (až fibrilace síní)
▪ zvýšená glomerulární filtrace v ledvinách a funkce střevní svaloviny (průjmy)
▪ zvýšená neuromuskulární dráždivost (třes, svalová slabost, nespavost)
Hormony štítné žlázy - nadbytek
Hormony štítné žlázy - nadbytek
Graves-Basedowova choroba (morbus Basedowi)
▪ otok měkkých tkání za bulbem způsobuje exoftalmus, dvojité vidění, slzení
▪ zvýšené sérové hodnoty T3, T4, snížená hladina TSH, přítomnost protilátek
proti TSH-receptorům
hypertyreóza
Hypotyreóza = snížená produkce hormonů štítné žlázy
Příčiny:
▪ nedostatek jódu v potravě
▪ zánětlivá poškození štítné žlázy nebo odstranění štítné žlázy
▪ nastává i v případech, kdy ani zvětšená štítná žláza není schopná dodat
potřebné množství hormonů
▪ méně často kvůli nedostatečnému působení osy TRH-TSH
▪ syntézu produkce hormonů štítné žlázy tlumí thiouracil, thiocyanát, glutathion
a další redukující látky
Projevy:
▪ pokles bazálního metabolismu až na polovinu, chladová intolerance
▪ pokles vstřebávání látek (anémie), pokles lipolýzy (růst hmotnosti,
hypercholesterolemie zapříčiňující aterosklerotické změny), hypoglykémie
▪ těstovitá konzistence kůže (kvůli ukládáním mukopolysacharidů, myxedém),
kůže suchá, chladná a hyperkeratinická (chybí vitamin A)
▪ bradykardie, zpomalené dýchání, snížená funkce ledvin (otoky) a střevní
svaloviny (zácpa)
▪ často chraplavý hlas
Hormony štítné žlázy - nedostatek
▪ pokles neuromuskulární dráždivosti
▪ poruchy vnímání, snížená reaktivita, nechutenství, únava, poruchy paměti,
deprese, ve vážnějších případech kóma
▪ u dospělých je narušení funkce nervové soustavy reverzibilní
▪ ireverzibilní poškození mozku u fetu a novorozence!
▪ snížená produkce hormonů štítné žlázy u novorozenců > retardace růstu
(nanismus) a poškození CNS (kretenismus) > podávání hormonů během
prvních 6 měsíců
Hormony štítné žlázy - nedostatek
▪ 32 AMK
▪ calcitonin-like rodina proteinů (alternativní sestřih genového produktu např.
na calcitonin gene-related peptide > vazodilatační účinek)
▪ parafolikulární buňky štítné žlázy (C-buňky) s receptory pro Ca2+
Regulace:
▪ hyperkalcemie > indukce tvorby CT; hypokalcemie > inhibice tvorby CT
▪ stimulační účinek gastrinu a dalších gastrointestinálních hormonů na sekreci
CT
Kalcitonin (tyreokalcitonin, CT)
▪ G protein > adenylát cykláza > cAMP
▪ redukuje zvýšenou koncentraci Ca2+ v krvi (antagonista parathormonu)
▪ 99 % Ca2+ v kostech; 1 % v tělních tekutinách (60 % difuzibilní a 40 % vazba
na albuminy a další plazmatické bílkoviny)
▪ celková koncentrace vápníku v séru 2,1 - 2,6 mmol/l; normální koncentrace
ionizovaného Ca2+ je 1,25 mmol/l
▪ Ca2+ potřeba pro nervový přenos, svalovou kontrakci i srážení krve
▪ důležitý je součin koncentrace Ca2+ a fosfátu > pokud je vysoký vypadávají
soli kalciumfosfátu z roztoku a ukládají se v organismu
▪ regulace přes střevo, ledviny a kosti
▪ tlumí tvorbu a aktivitu osteoklastů
▪ snižuje absorpci Ca2+ ve střevě
▪ zvýšené ukládání Ca2+ v kostech
▪ zvyšuje vylučování Ca2+ a fosfátů ledvinami
▪ zabraňuje hyperkalcemii po příjmu potravy
▪ působí v rámci ochrany kostí během těhotenství a laktace
Kalcitonin (tyreokalcitonin, CT) - působení
Příštítná tělíska
(glandulae parathyroideae)
▪ obvykle 4 tělíska čočkovitého tvaru na zadní straně štítné žlázy (společné
krevní a lymfatické zásobení)
▪ pouzdro z kolagenního vaziva, septa (při stárnutí se objevují více adipocyty)
▪ receptory pro Ca2+
▪ hlavní buňky barvitelné stříbrem (sekreční granula, produkují parathormon)
oxyfilní buňky (množství mitochondrií, glykogenu, bez sekrečních granul;
objevují se kolem 10. roku života)
Příštítná tělíska – stavba
▪ 84 AMK, dimer s helikální strukturou
▪ syntézu a výdej řídí koncentrace Ca2+ v příštítných tělíscích (↑Ca2+ > ↓PTH;
opak při hypokalcemii)
▪ poločas rozpadu přibližně 4 minuty
▪ cílovými orgány hlavně kosti, ledviny a střevo (parathyroid hormone 1
receptor), dále CNS, slinivka, varlata, placenta (parathyroid hormone 2
receptor)
Parathormon (PTH)
▪ zvýšení koncentrace Ca2+ po jeho poklesu:
→ aktivace osteoklastů (odbourávání kostí a uvolňování vápníku a fosfátů)
→ zvyšuje syntézu kalcitriolu v ledvinách a resorpci Ca2+
→ stimulace syntézy kalcitriolu v ledvinách > resorpce Ca2+ ve střevě
→ tlumí resorpci fosfátů > hypofosfatemie > uvolnění Ca2+ z kostí (součin
rozpustnosti, viz kalcitonin)
Parathormon (PTH) - působení
Nedostatek parathormonu (hypoparatyreoidismus)
▪ hypokalcemie
▪ destabilizace klidového membránového potenciálu
▪ křeče (tetanie)
▪ sekundární deficit kalcitriolu (viz dále)
Nadbytek parathormonu (hyperparatyreoidismus)
▪ při chronickém nadbytku dochází ke kalcifikaci orgánů (např. ledviny)
▪ v kombinaci s nedostatkem vitaminu D nastává demineralizace kostí
(osteomalacie; u dětí rachitis) – nedostatek vitaminu D vyvolává chronickou
hypokalcemii, která zvyšuje produkci parathormonu
▪ při překročení hladiny 3,5 mmol/l Ca2+ v krvi (hyperkalcemický syndrom)
hrozí kóma, nedostatečnost ledvin a poruchy srdečního rytmu
Parathormon (PTH) - patofyziologie
Metabolismus vápníku
a další orgány
▪ steroid, aktivní forma vitaminu D
▪ syntéza závislá na více orgánech (kůže, játra, ledviny)
Kalcitriol (1,25-(OH)2-cholekalciferol)
neúčinná forma
▪ vznik v kůži ze 7-dehydrocholesterolu účinkem UVB záření (270 - 300 nm)
▪ přes provitamin D na vitamin D3 (kalciol)
▪ vitamin D3 (cholekalciferol) živočišný, vitamin D2 (ergokalciferol) rostlinný
▪ transport krví ve vazbě na bílkovinný přenašeč (přednostně vitamin D3)
▪ při nedostatečné expozici UV záření je nutné dodávat vitamin D3 orálně
▪ v játrech přeměna na 25-OH-cholekalciferol (kalcidiol; zásobní forma s
poločasem rozpadu kolem 15 dní)
▪ v ledvinách (a placentě) přeměna na 1,25-(OH)2-cholekalciferol (kalcitriol;
přeměnu katalyzuje 1-α-hydroxyláza)
▪ 24-hydroxyláza produkuje inaktivní formu hormonu
▪ regulace přes enzymy katalyzující syntézu v ledvinách
Kalcitriol (1,25-(OH)2-cholekalciferol) - syntéza
stratum spinosum
stratum basale
▪ cílovým orgánem střevo, kosti, ledviny, placenta, mléčné žlázy (prolaktin >
laktace), kůže a další
▪ vazba na jaderné receptory (VDR > transkripční faktor)
▪ indukce exprese vazebného proteinu pro vápník a Ca2+-ATPázy
▪ stimulace resorpce Ca2+ ve střevě
▪ podporuje mineralizaci kostí x při vysokých koncentracích je odvápňuje
▪ resorpce Ca2+ v ledvinách
▪ kalcitriol je produkován také monocyty/makrofágy, na které působí jako
cytokin a stimuluje tak vrozený imunitní systém
Kalcitriol (1,25-(OH)2-cholekalciferol) - působení