Lokální hormony
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
Eikosanoidy
Histamin
Bradykinin
Serotonin
▪ odvozeny od polynenasycených C20 mastných kyselin (PUFAs)
- kyseliny arachidonové (AA; 20:4n-6)
- kyseliny eikosapentaenové (EPA; 20:5n-3)
- kyseliny dihomo-γ-linolenové (DGLA; 20:3n-6)
▪ prekurzory v cytoplazmatické membráně a membráně jádra > uvolněny
fosfolipázou A2 > tvorba eikosanoidů cyklooxygenázami (COX),
lipoxygenázami (LOX) a dalšími enzymy
Eikosanoidy
Eikosanoidy - syntéza
▪ syntéza probíhá zejména v: endoteliálních buňkách
leukocytech
krevních destičkách
ledvinách
▪ biosyntéza eikosanoidů může probíhat ve všech typech buněk kromě
červených krvinek
▪ eikosanoidy nejsou v buňkách skladovány
▪ 4 hlavní skupiny:
leukotrieny (LOX)
prostaglandiny (COX)
prostacykliny (COX)
tromboxany (COX)
hepoxiliny (LOX)
lipoxiny (LOX)
epi-lipoxiny (LOX)
epoxyeicosatrienové kyseliny (cytochrom P450 epoxygenázy)
isoprostany (cytochrom P450 epoxygenázy)
▪ základem COX dráhy je prostaglandin G (PGG2) a H (PGH2)
prostanoidy
Eikosanoidy - syntéza
wikipedia.org
Eikosanoidy - syntéza
▪ evolučně konzervované
▪ tvorba řízena nervově i hormonálně (zvýšení hladiny Ca2+, otok buňky atd.)
▪ rychle degradovány > omezený transport na velké vzdálenosti
▪ specifický efekt na cílové buňky v blízkosti místa jejich tvorby
▪ mohou působit i v rámci intracelulárních signálních drah
▪ vazba na receptory spřažené s G proteiny (stimulace nebo inhibice tvorby
cAMP; štěpení fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu a uvolňování Ca2+) nebo
jaderné receptory (peroxisome proliferator-activated receptor, PPARγ)
Eikosanoidy - působení
▪ eikosanoidy účinkují už ve velmi nízkých koncentracích (jako hormony)
▪ krátký poločas rozpadu, působí tedy na autokrinní a parakrinní úrovni
(narozdíl od klasických hormonů)
▪ účinky v organismu se liší nejen podle druhu eikosanoidu, ale i podle toho,
na které receptory může v daném místě působit
Biologická role eikosanoidů:
▪ zprostředkovávají zánětlivou odpověď, zvláště v případě kloubů (revmatická
artritida), kůže (psoriáza) a očí
▪ účastní se vzniku bolesti a horečky
▪ participují na regulaci krevního tlaku
▪ účastní se regulace koagulace (např. agregace destiček)
▪ zprostředkovávají imunitní reakce (chemotaxe, nodulace a další)
▪ ovlivňují činnost ledvin (vazodilatace a ovlivnění glomerulární filtrace)
▪ podílí se na kontrole některých dějů rozmnožovacího systému (např.
porodu)
▪ účast na regulaci spánkového cyklu
Eikosanoidy - působení
Leukotrieny
▪ kontrakce hladkého svalstva bronchů (astma), cév, střeva (průjmy), dělohy
(potrat)
▪ nepřímo zvyšují cévní permeabilitu a způsobují edémy
▪ podporují uvolňování histaminu, kyslíkových radikálů a lyzozymu
▪ podporují chemotaxi a adhezi
PGE2
▪ stimuluje kontrakci hladkého svalstva střev a dělohy, ale inhibuje kontrakce
cév a bronchů
▪ vyvolává vazodilataci a zvyšuje permeabilitu cév (otoky)
▪ stimuluje tvorbu reninu a zvyšuje glomerulární filtraci v ledvinách
▪ inhibuje sekreci žaludeční kyseliny a pepsinu, stimuluje produkci mucinu a tím
napomáhá ochraně žaludeční sliznice (inhibitory COX mohou způsobit vznik
žaludečních vředů)
▪ podporuje demineralizaci kostí
▪ inhibuje sekreci hormonů a lipolýzu
▪ zvyšuje tělesnou teplotu (horečka) a vyvolává bolest (stejně působí také PGI2)
Eikosanoidy – příklady působení
Eikosanoidy - působení
Nesteroidní antiflogistika
(nonsteroidal antiinflammatory
drugs, NSAID)
▪ hormon a neurotransmiter
▪ odvozen od aminokyseliny histidinu (histidindekarboxyláza)
▪ produkován především nervy, tkáňovými mastocyty a bazofilními granulocyty,
enterochromafinními (ECL) buňkami v žaludku
▪ během imunitní reakce je jeho syntéza stimulována komplexy antigenprotilátka
(IgE) a aktivovaným komplementem
▪ jeho tvorbu inhibuje adrenalin, PGE2 a samotný histamin
▪ primárně působí lokálně, ale v reakci na alergen může způsobit celotělovou
reakci (anafylaktický šok)
▪ histaminové receptory (H1 – H4) spřaženy s G proteiny
Histamin
▪ stimuluje vazodilataci a zvyšuje permeabilitu cév > edémy > snížení
krevního tlaku (i přesto, že stimulací přes H2 receptory posiluje srdeční stah
a zvyšuje srdeční frekvenci)
▪ vazodilatace vyvolána přímo nebo nepřímo přes podporu tvorby oxidu
dusnatého v endotelu
▪ ovlivňuje hladkou svalovinu (kontrakce dělohy, bronchů a střev)
▪ stimuluje parietální buňky žaludku k produkci kyseliny chlorovodíkové
▪ drážděním periferních nervů způsobuje svědění
▪ je příčinou symptomů alergické reakce typu I (kopřivka, senná rýma)
Terapie
▪ antihistaminika H1 (alergické reakce), antihistaminika H2 (žaludeční vředy)
▪ podávání sympatomimetik
Histamin - působení
▪ syntéza závislá na přeměně kalikreinogenu na aktivní enzym kalikrein
▪ kalikrein se aktivuje při zánětech, popáleninách, vlivem toxinů, peptidáz a v
rámci aktivace koagulační kaskády
▪ degradace kininázami
Bradykinin
▪ více typů bradykininu; vazba na B1 (indukovatelné) a B2 (konstitutivní)
receptory spřažené s G proteiny
▪ účinky podobné histaminu
▪ vazodilatace, zvýšení permeability cév a pokles krevního tlaku
▪ zvýšení srdeční frekvence a svalového stahu
▪ stimulace kontrakce hladké svaloviny (děloha, střevo, bronchy)
▪ stimulací volných nervových zakončení vyvolává bolest
▪ stimuluje sekreci v gastrointestinálním traktu
▪ stimuluje diurézu v ledvinách
Bradykinin - působení
▪ odvozen od aminokyseliny tryptofanu (5-hydroxytryptamin)
▪ hormon a neurotransmiter
▪ tvorba v CNS (10 %), enterochromafinních buňkách střeva (90 %),
trombocytech, proximálních tubulech ledvin a bronších
Působení:
▪ uplatňuje se především při přenosu nervového vzruchu
▪ ovlivnění nálady („hormon štěstí“)
▪ serotonergní neurony v mozku pravděpodobně hrají důležitou úlohu ve
střídání cirkadiánních rytmů a v navození spánku (součást syntézy
melatoninu)
▪ stimuluje kontrakce hladkého svalstva (děloha, bronchy, střevo, cévy)
▪ podporuje agregaci trombocytů a tedy srážení krve
▪ vzhledem k výše zmíněnému má velký vliv při poraněních
▪ působením na cévy může vyvolat bolesti hlavy (migréna)
Serotonin