Osnova přednášky: Úvod do problému Historie malárie Plasmodium - původce Rozšíření a výskyt Životní cyklus Průnik do buňky Zástupci – druhy malárie: •Plasmodium vivax •Plasmodium malariae •Plasmodium ovale •Plasmodium falciparum Onemocnění – formy Klinické příznaky Srpková anémie Patogenita Diagnostika Epidemilogie Vektor – základní údaje o biologii Eradikace malárie Terapia a prevence Babesie – původce babesiosy Demografický informační portál Afrika Malaria – Biogents USA Vývojový cyklus malárie Infikovaný komár saje na člověku, který je nakažen tzv. sporozoity rodu Plasmodium Napadení buněk jaterní tkáně parazitem Infekce červených krvinek tzv. merozoity, které se postupně vyvíjejí gametocyty Komár saje na infikovaném člověku a sám se nakazí gametocyty parazita Vývoj v komárovi: gametocyty se postupně vyvíjejí ve sporozoity Sporozoiti produkují tisíce tzv. merozoitů 2 Pokles prevalence malárie na Zemi (1900 – 2002) https://ourworldindata.org/images/published/Previous-prevalence-of-malaria-world-map.png Globální snížení počtu malarických oblastí •Za toto globální snížení počtu malarických oblastí byly zodpovědné tři faktory: • •(1) - opatření v oblasti veřejného zdraví, zejména rozšířené používání insekticidů k útoku na komáry. •(2) - odvodňování bažin pro rozšiřování zemědělské půdy mělo vedlejším účinkem omezení) hnízdišť komárů. •(3) - sociální a ekonomický rozvoj, který nejen zpřístupnil léčbu nakaženým, ale také vedl ke zlepšení podmínek bydlení, což v první řadě snížilo pravděpodobnost nákazy. • •Všechny tři faktory – insekticidy, změny ve využívání půdy a hospodářský rozvoj – byly hlavními důvody, proč se dnes v Evropě a dalších regionech zobrazených v odstínech žluté, oranžové a červené malárie nevyskytuje. • Bohatí, slavní a mocní, kteří zemřeli na malárii •Císař Titus Caesar Vespasianus Augustus zemřel na horečku, pravděpodobně malárii, v roce 81, •Alexandr Veliký pravděpodobně zemřel na malárii v roce 323 př. n. l. na cestě z Indie •Alaric, gótský král, zemřel na malárii ve čtvrtém století n.l, •Svatý Augustýn, první arcibiskup v Canterbury, zemřel po desetidenním horečnatém onemocnění, pravděpodobně se jednalo o malárií, •Otto II. , germánský král a římský císař, zemřel na malárii 7. prosince 983, •Papež Řehoř V. pravděpodobně zemřel na malárii v roce 999, •Papež Damasus II. zemřel pravděpodobně na malárii v roce 1048 po třech týdnech ve svém úřadu, •Fridrich IV., švábský kníže, zemřel na malárii 19. srpna 1167, •Germánský král a římský císař Heinrich zemřel na malárii v roce 1197 •Čingischán, mongolský vládce, který ve 13. století vládl největší dosud známé říši pravděpodobně trpěl na malárii na jaře 1227, v době kdy se ztavoval ze zranění po několika měsících v šedesáti letech věku umírá, •Jindřich Lucemburský zemřel v Sieně na horečku, pravděpodobně malárii, 24. srpna 1313, •Dante, Italský básník zemřel na malárii v roce 1321, •Byzantský císař Andronicus III. Palaeologus zřejmě zemřel na malárii v roce 1341, Rizikové skupiny •Zhruba polovina světové populace je ohrožena malárií. Nejvíce případů malárie se objevuje v Subsaharské Africe. Nicméně onemocnění se vyskytuje i v Asii, latinské Americe. V menší míře pak na Blízkém východě a v některých částech Evropy. V roce 2010 docházelo k nákazám malárie v 99 zemích. Mezi rizikové skupiny v populaci patří: •malé děti v typických oblastech výskytu, které si ještě nevyvinuly imunitu proti nejhorším formám onemocnění; •neimunní těhotné ženy u kterých malárie způsobuje potraty a úmrtí matky; •částečně imunní těhotné ženy v oblastech s vysokou mírou přenosu. V těchto případech může malárie způsobit potrat nebo nízkou porodní váhu novorozence, a to především u prvních a druhých těhotenství; •částečně imunní těhotné ženy nakažené HIV ve stabilních malarických oblastech, a to během celé doby těhotenství. HIV pozitivní ženy mají při onemocnění malárií vyšší riziko přenosu viru HIV na dítě; •lidé s HIV/AIDS; •cestovatelé a turisté ze zemí bez výskytu malárie z důvodu nedostatku imunity; •imigranti pocházející z endemických oblastí malárie, kteří mají potomky v neendemických oblastech a po čase se vrací zpět domů, tedy do oblasti s endemickým výskytem malárie, za kamarády nebo rodinou a vystavují své děti většímu riziku právě z důvodu absence imunity proti malárii. Historie malárie •Historie malárie sahá od jejího pravěkého původu jako zoonotického onemocnění u afrických primátů až do 21. století. Malárie, rozšířená a potenciálně smrtelná lidská infekční choroba, na svém vrcholu zamořila všechny kontinenty kromě Antarktidy. • •Na její prevenci a léčbu se věda a medicína zaměřuje již stovky let. Od objevu parazitů rodu Plasmodium, kteří ji způsobují, se pozornost výzkumu zaměřila na jejich biologii a také na biologii komárů, kteří parazity přenášejí. • •Zmínky o této jedinečné, periodické horečce lze nalézt v celé zaznamenané historii, počínaje prvním tisíciletím př. n. l. v Řecku a Číně. • Malárie a historie lidstva •Malárie je prastará nemoc a zmínky o tom, co téměř jistě malárie byla, se vyskytují •v čínském dokumentu z roku 2700 př. n. l., •na hliněných tabulkách z Mezopotámie z roku 2000 př. n. l., v egyptských papyrusech z roku 1570 př. n. l. a •v hinduistických textech již v šestém století před naším letopočtem. EDSITEment - How did cuneiform writing emerge and evolve in ancient Mesopotamia? How did the cuneiform writing system affect Mesopotamian civilization? This lesson plan, intended for use in the teaching of world Egyptian Papyrus - World History Encyclopedia https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/37/Sanskrit_Manuscript_Wellcome_L0070805.jpg /1920px-Sanskrit_Manuscript_Wellcome_L0070805.jpg Ancient Chinese Writing | linsdevasconcellos.org.br Historická bylinná léčba •Po tisíce let se k léčbě malárie používají tradiční bylinné přípravky. První účinnou léčbou malárie byla kůra stromu mochyně, která obsahuje chinin. •Poté, co byla na počátku dvacátého století zjištěna souvislost s komáry a jejich parazity, byla zahájena opatření proti komárům, jako je rozšířené používání insekticidu DDT, odvodňování bažin, zakrývání nebo olejování povrchu otevřených vodních zdrojů, postřiky reziduí v interiéru a používání sítí ošetřených insekticidy. •V endemických oblastech malárie byl předepisován profylaktický chinin a proti této pohromě se používaly nové terapeutické léky, včetně chlorochinu a artemisininů. •Dnes je artemisinin přítomen v každém léku používaném při léčbě malárie. Po zavedení artemisininu jako léku podávaného společně s dalšími léky se úmrtnost na malárii v Africe snížila o polovinu, i když se později částečně zotavila. Botanický rod chinovník latinsky Cinchona chinovník - strom, z jehož borky se získává chinin Botanický rod chinovník, latinsky Cinchona, zahrnuje asi 40 druhů stálezelených keřů a menších stromů z Jižní Ameriky. Borka („kůra“) chinovníků obsahuje chinin – hořkou látku, která léčí malárii. Léčivé účinky chinovníků znaly už původní indiánské národy Peru a Bolívie. Jejich zkušenosti převzali jezuitští misionáři. Ti pak kolem roku 1630 přivezli účinný lék na malárii do Evropy. Chinin zachránil život mnoha lidem. A nebudeme moc přehánět, když řekneme, že změnil běh dějin. Díky němu přestala být Afrika i další tropické oblasti „hrobem bílého muže“. Což podpořilo objevitelské (ale bohužel také koloniální) ambice Evropanů. Mochyně - chinovník undefined undefined C. pubescens flowers Mochyně (vyslovuje se /sɪŋˈkoʊnə/ nebo /sɪnˈtʃoʊnə/) je rod kvetoucích rostlin z čeledi Rubiaceae obsahující nejméně 23 druhů stromů a keřů. Všechny pocházejí z tropických andských lesů na západě Jižní Ameriky. Alkaloid z kůry chinovníku Detail květenství Malárie a zdroje bylinné medicíny undefined Kůra chinovníku - strom obsahující chinin, - která je dnes široce předepisovanou léčbou malárie. Nečištěnou kůru stále používají někteří, kteří si nemohou dovolit koupit dražší antimalarika. undefined Originální přípravek acetátu chininu od Pelletiera. kolem roku 1820. Chinin a gin-tonic •Nyní už se chinin k léčbě malárie příliš nepoužívá. Nahradily ho jiné léky. Přesto se s ním můžeme běžně setkat. Mohou za to Britové, kteří v Indii užívali chinin jako prevenci. Pravidelně pili takzvaný „tonic“, chinin rozpuštěný ve vodě. • •Tohle pití bylo odporně hořké. V 19. století si ho proto Britové vylepšili cukrem a ginem: vynalezli tak gin s tonikem. Vývoj nakonec dospěl až k dnešnímu nealkoholickému toniku, slazené sodovce dochucené jen malým množstvím chininu. • Gin s tonikem je highballový koktejl připravovaný s ginem a tonikem, nalitý přes led. Obvykle je ozdobený limetkou či citronem, případně salátovou okurkou. Množství ginu v koktejlu záleží na chuti, obvykle se však pohybuje mezi 25 až 50 % koktejlu. undefined Časová osa vývoje malárie •Před 500 miliony let - existence pre-parazitického předka •150 až 200 milionů let – objevují se předchůdci dipter a komárů •130 milionů let - dvou-hostitelský cyklus zahrnující Diptera a obratlovce •130 milionů let – divergence ptačích a savčích linií malárie •100 milionů let – divergence linií Plasmodium malariae, Plasmodium ovale a P. vivax •5 milionů let – vyvíjí se Plasmodium falciparum •2 – 3 miliony let – divergence Plasmodium cynomolgi z P. vivax •4 000 – 10 000 let – objevuje se letální kmen Plasmodium falciparum •4 000 – 5000 let – antropofilní výskyt komárů Anopheles v Africe undefined undefined Nárůst atmosférického kyslíku umožnil rozvoj života Časová osa síření malárie na Zemi •Před více > 10 000 lety – malárie v Africe •Před 10 000 - 5 000 lety – malárie v Mezopotámii, na Indickém subkontinentu a Jihovýchodní Asii •Před 5 000 let – malárie v Číně •Před 3 000 lety – Plasmodium falciparum dosáhlo Indie •Před 2,500 – 2 000 lety – malárie ve středomoří •Před 1 000 – 500 – malárie v severní Evropě •Konec 15.století (AD) – malárie v Novém světě •Střed 18.století (AD) – malárie se šíří Severní Amerikou •19. Století (AD) – malárie rozšířena po celé Zemi •Počátek 20. stol (AD) – miliony lidí umírají na malárii během 1.SV •Počátek 1950 – Malárie téměř eradikována v Severní Americe, téměř v celé Evropě, úmrtí na malárii pouze v Africe Původ a pravěk •První důkazy o parazitech malárie byly nalezeny u komárů uchovávaných v jantaru z období paleogénu, kteří jsou přibližně 30 milionů let staří. Prvoci malárie jsou diverzifikováni do hostitelských linií primátů, hlodavců, ptáků a plazů. • •DNA Plasmodium falciparum vykazuje stejný vzorec diverzity jako jeho lidští hostitelé, s větší diverzitou v Africe než ve zbytku světa, což ukazuje, že moderní lidé měli tuto nemoc předtím, než opustili Afriku. • •Lidé mohli původně chytit P. falciparum od goril. P. vivax, další malarický druh Plasmodium ze šesti, které infikují člověka, také pravděpodobně pochází z afrických goril a šimpanzů. • •Další druh malárie, u kterého se nedávno zjistilo, že je přenosný na člověka, P. knowlesi, pochází z asijských opic makaků. Zatímco P. malariae je vysoce hostitelsky specifická pro člověka, existují určité důkazy, že u volně žijících šimpanzů přetrvává nízká úroveň nesymptomatické infekce. Baltský jantarový náhrdelník se zalitými komáry starý 40 až 60 milionů let nedefinovaný Jurský park ? Koupit Jurassic World Evolution: Jurassic Park Edition | Xbox Léto s Vernem. Ponořte se do dobrodružství a odhalte tajemství Vernových vynálezů | Dvojka Jules Verne: Robur Dobyvatel | Dvojka Ponorka – Wikipedie Strategický bombardér B-21 Raider poprvé vzlétne v roce 2021 | Armádní noviny O filmech | Nadace české bijáky Rusko se chlubí úspěšným testem mezikontinentální střely - Seznam Zprávy Fantastický svět Jules Verna a naše současnost ! Malárie a přežití lidstva •Asi před 10 000 lety začala mít malárie zásadní vliv na přežití lidstva, což se shodovalo se začátkem zemědělství v neolitické revoluci. • •Důsledky zahrnovaly přírodní výběr pro tyto krevní poruchy: •srpkovitou anémii •talasémie •deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy •oválocytózu jihovýchodní Asie •eliptocytózu •ztrátu Gerbichova antigenu (glykoforin C) •ztrátu Duffyho antigenu na erytrocytech • •Tyto krevní poruchy poskytují selektivní výhodu proti infekci malárií (vyrovnávací selekce). •Tři hlavní typy dědičné genetické rezistence (srpkovitá anémie, talasémie a deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy) byly přítomny ve středomořském světě v době Římské říše, asi před 2000 lety. Mapa světa zobrazující přibližná centra vzniku zemědělství a jeho rozšíření v prehistorii: úrodný půlměsíc (11 000 BP), povodí Jang-c'-ťiang a Žluté řeky (9 000 BP) a Papua-Nová Guinea (9 000–6 000 BP), střední Mexiko (5 000–4 000 BP), sever Jižní Ameriky (5 000–4 000 BP), subsaharská Afrika (5 000–4 000 BP, přesná poloha neznámá), východní část Severní Ameriky (4 000–3 000 BP). undefined Mapa světa zobrazující přibližná centra vzniku zemědělství a jeho rozšíření undefined Adam,biblical,eve,paradise,free vector graphics - free image from needpix.com Světová mapa Y-DNA haploskupin původních populací člověka a hlavní migrační cesty Y-DNA Adam Haplotyp (z řeckého haploos = jednoduchý) je kombinace alel odkazujících na různá místa sekvence DNA. Celá kombinace je přitom přenášena společně. Haplotyp může představovat sadu dvou a více míst (až po kompletní chromozóm) v závislosti na počtu rekombinací, které se vyskytly v rámci dané sady. Výraz haplotyp vznikl zkrácením tvaru haploidní genotyp. undefined Zákony dědičnosti undefined Chromozom Y se předává z otce na syna, díky čemuž umožňuje sledovat původ jednotlivce v přímé otcovské linii. undefined Mitochondriální DNA potomci dědí v přímé ženské linii (tj. vždy od matky). Modré čáry na této schematické mapě ukazují, jaký směr putování předků v otcovské linii je možné "vyčíst" z genetických informací. https://aa.ecn.cz/img_upload/e6ffb6c50bc1424ab10ecf09e063cd63/1_geno_map_1000.jpg Adam,biblical,eve,paradise,free vector graphics - free image from needpix.com Y-DNA Adam Věstonická Venuše – nejstarší Moravanka Malárie jako zabiják •Existuje odhad, který byl publikován v roce 2002 v časopise Nature, a který tvrdí, že malárie mohla v průběhu historie zabít 50-60 miliard lidí, což je asi polovina všech lidí, kteří kdy žili. • •Emeritní profesor lékařské statistiky na Liverpool School of Tropical Medicine Brian Faragher však v podcastu BBC vyjádřil pochybnosti o tomto odhadu a poznamenal, že dotyčný článek v Nature na toto tvrzení neodkazuje. • •Faragher předběžně odhadl, že asi 4-5 % úmrtí bylo způsobeno malárií, což je •méně než uváděných 50 %. Autoři nebyli schopni najít žádný zdroj pro původní údaj kromě prací, které toto tvrzení obsahovaly bez odkazu. Titulní stránka prvního čísla Nature vydaného 4. listopadu 1869 Světová populace, 10 000 př. n. l. až 2023 n. l., s projekcí do roku 2100 n. l. nedefinovaný Velikost světové populace v dlouhodobé perspektivě Demografové UN očekávají vrchol růstu světové populace 10.4 miliard v roce 2086, po kterém bude následovat pokles. Růžová linie představuje projekci růstu populace podle UN. Fialová linie představuje projekci reálného růstu světové populace během posledních 12 000 let V polovině 14. století pandemie moru (Black Dead) zabila čtvrtinu až polovinu obyvatel Evropy Průměrná míra růstu světové populace od 10 000 BCE do 1700 byla pouze 0.04% za rok 10 000 BCE činila světová populace cca 4 miliony V roce 0 byla světová populace cca 190 mil Globální očekávaná délka života před rokem 1800 byla méně než 30 let Globální očekávaná délka života v roce 2023 byla 73let 10 miliard v roce 2058 9 miliard v roce 2036 8 miliard v roce 2023 7 miliard v roce 2011 6 miliard v roce 1999 5 miliard v roce 1987 4 miliardy v roce 1974 3 miliardy v roce 1960 2 miliardy v roce 1928 1,6 miliardy v roce 1900 990 milionů v roce 1800 600 milionů v roce 1700 To je za 62 let !!! To se stane, co bude příčina ? Malárie ve starověku •Molekulární metody potvrdily vysokou prevalenci malárie P. falciparum ve starověkém Egyptě. • •Starověký řecký historik Hérodotos napsal, že stavitelé egyptských pyramid (asi 2700–1700 př. n. l.) dostávali velké množství česneku pravděpodobně na ochranu před malárií. •Faraon Snofru, zakladatel čtvrté dynastie Egypta, který vládl přibližně v letech 2613–2589 př. n. l., používal moskytiéry jako ochranu před komáry. •Kleopatra VII., poslední faraon starověkého Egypta, podobně spala pod moskytiérou. • •Není však známo, zda byly moskytiéry použity za účelem prevence malárie, nebo za prozaičtějším účelem, aby se zabránilo nepříjemným pocitům způsobeným bodnutím komáry. • •Výskyt malárie v Egyptě přibližně od roku 800 př. n. l. byl potvrzen pomocí metod založených na DNA. Malárie - bylinná léčba ve starověku undefined nedefinovaný undefined V roce 1679 byl učenec Talbor (proslavil se léčením malárie v Anglii – připravoval odvar z hořké kůry) povolán francouzským králem Ludvíkem XIV., jehož syn trpěl malarickou horečkou. Po Talborově smrti zveřejnil francouzský král tento recept: sedm gramů růžových listů, dvě unce citronové šťávy a silný odvar z kůry mochyně podávaný s vínem. Víno bylo použito proto, že některé alkaloidy kůry mochyně nejsou rozpustné ve vodě, ale jsou rozpustné v etanolu ve víně. V roce 1681 byla Água de Inglaterra přivezena do Portugalska z Anglie Dr. Fernandem Mendesem, který podobně "obdržel pěkný dar od krále Pedra pod podmínkou, že mu prozradí tajemství jejího složení a utají ho před veřejností". Malárie ve středověku Mochyňe od Theodora Zwingera, 1696 undefined Malárie a válčení ve 20. století •Během první světové války bylo 4 746 nových případů malárie, 68 373 dnů nemoci kvůli malárii a 7 úmrtí na malárii; • •Během druhé světové války bylo zaznamenáno 113 256 nových případů, 3 310 800 nemocných a 90 úmrtí; • •Během korejské války bylo zaznamenáno 4 542 nových případů, 50 924 dnů nemoci a žádná úmrtí. • •Během války ve Vietnamu bylo zaznamenáno 24 606 případů malárie, odhadem 391 965 dnů pracovní neschopnosti kvůli malárii a 46 úmrtí na malárii. nedefinovaný Mapa rozšíření malárie v době 2. světové války https://www.westernfrontassociation.com/media/4245/malaria.jpg?width=691&height=504 Malárie jako zdravotní riziko • •Malárie byla nejzávažnějším zdravotním rizikem, se kterým se setkali američtí vojáci v jižním Pacifiku během druhé světové války, kde bylo nakaženo asi 500 000 mužů. Podle Josepha Patricka Byrnea: "Šedesát tisíc amerických vojáků zemřelo na malárii během tažení v Africe a jižním Pacifiku." • •Výzkumníci zabývající se malárií získali za své úspěchy několik Nobelových cen, přestože tato nemoc nadále postihuje asi 200 milionů pacientů ročně a zabije více než 600 000 lidí. • •S celosvětovým opětovným výskytem malárie, šířením rezistentních kmenů Plasmodium falciparum, výskytem P. vivax rezistentního na chlorochin a zvyšující se rezistencí komárů rodu Anopheles vůči insekticidům je malárie i nadále obrovskou hrozbou pro personál amerického námořnictva a námořní pěchoty nasazený v tropech a subtropech. • • • , Letadlová loď „chudého bratra“ pro US Navy | Armádní noviny Milníky ve studiu malárie •Parazit malárie byl objeven mikroskopem v roce 1880 francouzským armádním lékařem Charlesem Louisem Alphonsem Laveranem (1845-1922), který sloužil v Alžírsku s francouzskou armádou. Studoval krev nemocného francouzského vojáka a hledal příčinu jeho vysoké horečky. •Roli komára přenášejícího malárii objevil chirurg britské armády Ronald Ross (1857-1932). Ross pracoval v roce 1897 v indické Kalkatě a po nesčetných pokusech s mnoha druhy komárů objevil malarického parazita Plasmodium, který se vyvíjel v těle komára rodu Anopheles. •Nemoc malárie byla dobře rozpoznána vojenskými lékaři a po staletí se léčila extraktem z kůry jihoamerického stromu - stromu mochyně. Rozemletá kůra byla nazývána "Jezuitský prášek", protože ji po mnoho let používal jezuitský řád a střežil tajemství jejího zdroje. Krystalický extrakt byl získán později (1820) z kůry a nazýval se chinin. •Po Rossově objevu vymyslely různé vojenské autority metody pro kontrolu komárů a přinejmenším v zásadě během první světové války systematicky léčily vojáky chininem (5 zrn - 300 miligramů - denně), kdykoli se předpokládalo, že jsou v malarických zemích ohroženi. •Koloniální důstojníci v exilu si tak zvykli na svíravou chuť své denní preventivní dávky chininu rozpuštěného v ginu, že přidali malé množství chininu do sodové vody, aby napodobili chuť jednoho ze svých společenských nápojů - ginu s tonikem. • Milníky ve výzkumu malárie Hippocrates - Medical Tourism in Greece undefined https://im.rediff.com/news/2019/nov/15malaria2.jpg?w=670&h=900 File:Cyril Garnham 2.jpg - Wikimedia Commons Hippocrates Alfons Laveran Ronald Ross Cyril Garnham 500 BC Klinické příznaky 1880 Paraziti v krvi 1898 Přenos komárem 1948 Jaterní stádia Sir Ronald Ross (1857 – 1932) How Ronald Ross discovered malaria-mosquito link - Rediff.com Rep. Congo 2011 MNH, Ronald Ross, Nobel Medicine, Malaria Ronald Ross - Wikipedia Nobel laureate Ronald Ross discovered how malaria spreads during his time in the British Indian Army Sir Ronald Ross and the Transmission of Malaria - Untold lives blog • Sir Ronald Ross byl britský lékař, který v roce 1902 obdržel Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za svou práci o přenosu malárie. Jeho objev malarickéhoparazita v gastrointestinálním traktu komára (Anopheles) v roce 1897 prokázal, že malárii přenášejí komáři a položil základy metody boje proti této nemoci. Mapa rozšíření malárie v britské Indii, 1927 undefined Žlutá – bez malárie (vysoké polohy) Šedá – malá až vysoká endemicita, bez epidemií Modrá – hyperendemicita (oblasti horské džungle) Černá – hyperendemicita – oblasti nížin Bílá - - endemicita proměnlivá (suché oblasti) Červená – malarické oblasti, epidemie Bilá Lov na tygry byl oblíbenou zábavou vyšších vrstev v 19. a 1. polovině 20. století alternativní popis obrázku chybí Charles Louis Alphonse Laveran (1845 – 1922) •Charles Louis Alphonse Laveran byl francouzský lékař, nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu z roku 1907 za úspěchy ve výzkumu parazitických prvoků zapříčiňujících malárii. Významně přispěl k pochopení vývoje těchto cizopasníků v červených krvinkách člověka a je objevitelem pohlavní fáze cyklu včetně procesu exflagelace v komárech. https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/71/Laveran.jpg/800px-Laveran.jpg Signature https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/66/Stamp_of_Algeria_-_1954_-_Colnect_211526_-_Dr_A _Laveran.jpeg https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/05/Laveran_Malaria_drawings.jpg https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/ac/Cartoon_of_Charles_Louis_Alphonse_Laveran _slaying_insects_Wellcome_L0011956.jpg/800px-Cartoon_of_Charles_Louis_Alphonse_Laveran_slaying_inse cts_Wellcome_L0011956.jpg https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/eb/Malaria_parasites._Wellcome_L0001802.jpg/ 1280px-Malaria_parasites._Wellcome_L0001802.jpg Percy Cyril Claude Garnham (1901 – 1994) •Percy Cyril Claude Garnham byl britský biolog a parazitolog. V den svých 90. narozenin byl nazýván „největším žijícím parazitologem“. V roce 1948 ve spolupráci s Henrym Shorttem identifikoval stádium malarického parazita v játrech, kde se mění ze sporozoitové na merozoickou formu. Parazit má složitý životní cyklus a přijímá různé formy, aby co nejlépe využil zvířecí nebo lidské tkáně, ve kterých se nachází. Jeho kniha Paraziti malárie a jiné hemosporidie (1966) byla aktuálním popisem parazitů malárie a jejich příbuzných z lidí, zvířat a ptáků se zaměřením na jejich morfologii. nedefinovaný BugBitten Variation in susceptibility to malaria demonstrated in liver cells Nobelova cena za fyziologii a medicínu za rok 2015 oceňuje objevy týkající se nových terapií některých z nejničivějších parazitárních onemocnění: říční slepoty, lymfatické filariózy (elefantiázy) a malárie. Rozšíření těchto nemocí je velmi podobné a na mapě světa je souhrnně zobrazeno modře. Satoshi Ōmura hledal nové kmeny bakterií Streptomyces jako zdroj nových bioaktivních sloučenin. Izoloval mikroby ze vzorků půdy v Japonsku, kultivoval je v laboratoři a charakterizoval mnoho tisíc kultur Streptomyces. Z nich vybral asi 50 kultur, které vypadaly nejslibněji, a jednou z těchto kultur se později ukázal být Streptomyces avermitilis (vložený vpravo), zdroj Avermektinu. Schéma. Campbell zjistil, že jedna z kultur Streptomyces byla velmi účinná při zabíjení parazitů a účinná látka, Avermektin, byla purifikována. Avermektin byl dále modifikován na ivermektin, který se ukázal jako vysoce účinný u zvířat i lidí proti různým parazitům, včetně těch, kteří způsobují říční slepotu a lymfatickou filariázu. Tu Jou-jou pátrala ve starověké literatuře o bylinné medicíně ve snaze vyvinout nové terapie malárie. Rostlina Artemisia annua se ukázala jako zajímavý kandidát a Tu vyvinul postup čištění, který z účinné látky Artemisinin učinil lék, který je pozoruhodně účinný proti malárii. Nobelovo shromáždění, které se skládá z 50 profesorů na Karolinska Institutet, uděluje Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Nominace posuzuje Nobelův výbor. Od roku 1901 je Nobelova cena udělována vědcům, kteří učinili nejdůležitější objevy ve prospěch lidstva. El Nobel 2015 premia la lucha contra las enfermedades parasitarias - Master Cooperación al Desarrollo William C. Campbell a Satoshi Moura a Tu Youyou The 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine Původci malárie - klasifikace • •Malárie je parazitární onemocnění přenášené komáry. V roce 2019 podle Světové zdravotnické organizace (WHO) usmrtila zhruba 409 000 lidí a téměř 229 milionů se jí nakazilo. K devadesáti procentům úmrtí na malárii dochází v subsaharské Africe, kde nemoc nejvíce ohrožuje děti mladší pěti let. • •Malárie se nejčastěji vyskytuje v chudých oblastech. Mnohdy je samotná nemoc příčinou této chudoby. Nemoc páchá škody na socio-ekonomické úrovni, protože pacienti jsou často upoutáni na lůžko a nejsou schopni vykonávat běžné denní činnosti. To znamená obrovskou zátěž pro zdravotnictví i významné ztráty v příjmech domácností v zemích, kde se malárie vyskytuje přirozeně (je zde tzv. endemická). • •I když k devadesáti procentům úmrtí na malárii dochází v subsaharské Africe, nemoc se vyskytuje v téměř všech tropických oblastech: od Etiopie a Sierry Leone po Kambodžu a Myanmar. • • Co je to malárie ? Malárie – odhady WHO Globální rozšíření malárie Global distribution of malaria.The changing global distribution of... | Download Scientific Diagram Změny v incidenci malárie v letech 2000 - 2015 Oblasti výskytu P. falciparum a P. vivax v roce 2005 Prognóza výskytu P. falciparum a P. vivax do budoucnosti Malárie v Československu Malárie v bývalém Československu Zneklidňující fotografie odhalují hrůzy evropské kolonizace afrických království | Moře zpráv Koloniální blouznění „Good Old Czechs“ ! Moderní-Dějiny.cz | Rvačka o Afriku Černý muž pod bičem otrokáře žil... a jak i díky tomu vyrostl český průmysl | Hospodářské noviny (HN.cz) Koloniální sny českých vlastenců - Časopis Vesmír File:Malaria geographic distribution 2003.png - Wikimedia Commons Srovnání distribuce malárie na Zemi v letech 1940 a 2009 rok 1940 rok 2009 Úspěchy v eliminaci malárie: kontrolní fáze – červená, pre-eliminace - hnědá, eliminace – oranžová a prevence re-introdukce - žlutá Afrika zůstává malárii nejvíce zasažená Kumulativní pravděpodobnost úmrtí na malárii (%) na populaci velikosti 1 000 v roce 2010 Malaria cases around the world: how many are there? | Global development | theguardian.com Rozšíření Plasmodium falciparum (2007) PDF] A World Malaria Map: Plasmodium falciparum Endemicity in 2007 | Semantic Scholar Výskyt endemické malárie v Africe Understanding Epidemics: Section 3C: Geography Výskyt malárie (v %) ve státech Afriky The Challenge of Malaria – Malaria Site Roční míra mortality působená malárií od roku 1900 Odhadovaný počet případů malárie (a) a úmrtí (b) v roce 2008 (WHO) Anopheles freeborni mosquito pumping blood A diagram of a Female Adult Mosquito Co je původce malárie ? • •Malárie je horečnaté onemocnění přenášené z člověka na člověka štípnutím od infikované samičky komára rodu Anopheles. Tito komáři obvykle útočí přibližně od soumraku do úsvitu. • • •Poté, co se infekce dostane do lidského těla, cestuje do jater, kde se množí a proniká do červených krvinek. Uvnitř červených krvinek se parazité množí, dokud krvinky neprasknou, čímž se do krevního toku uvolní ještě více parazitů. • • •Existují čtyři hlavní druhy parazita způsobujícího malárii: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium vivax a Plasmodium ovale. P. falciparum je hlavní příčinou těžké malárie a úmrtí v důsledku nemoci. • parasites18 230px-Plasmodium Apicomplexa – trofozoit (Plasmodium) Apicomplexa – trofozoit (Plasmodium) Malárie – 3 genomy mtDNA ncDNA apDNA Mikrofoto 4 druhů malárie člověka (vlevo) TEM foto 2 schizontů Plasmodium falciparum vyvíjecích se v parazitoforní vakuole v erytrocytu (vpravo) Životní cyklus Plasmodium falciparum Životní cyklus malárie •Původce malárie je přenášen na lidského hostitele, když na něm saje infikovaná samička komára rodu Anopheles a vbodnutí do něj inokuluje malé množství sporozoitů. •Tito sporozoiti záhy doputují do jater, kde napadají hepatocyty, ve kterých se nepohlavně replikují v jaterní schizonty. •Asi po 7dnech vývoje v játrech, se z každého hepatocytu uvolní asi 40 000 merozoitů, kteří vstupují do periferního krevního oběhu. •Jakmile jsou tito merozoiti v krevním řečišti, napadají cirkulující červené krvinky a iniciují opakovaný cyklus asexuální replikace parazita. •V průběhu 48 hodin parazit se tímto způsobem parazit replikuje (schigonie) do 8 – 32 dceřiných merozoitů ve stadium schizontů. •V tomto okamžiku infikované červené krvinky praskají a uvolní tyto merozoity do oběhu. •Během každého cyklu se malá část parazitů mění na sexuální stádia (gametocyty) a pokračují v dalším vývojem pohlavní částí cyklu. •Tito paraziti opouštějí krevní řečiště a vnikají do extravaskulárního prostoru kostní dřeně, kde gametocyty dozrávají a postupně v průběhu 8 až 10 dnů procházejí stádiemi označovanámi I- V (tzv. gametocytogeneze). •Ve fázi V samčí a samičí gametocyty vstupují zpět do krevního řečiště a jsou nasávány komáry, v jejichž střevě pokračují v dalším vývoji. •Ve středním střevě komára se samčí gametocyt dělí na na 8 bičíkatých mikrogamet (exflagelace) zatímco samičí se vyvíjí v jedinou makrogametu. •Nastává oplodnění makroganety a vzniká pohyblivá zytota, která podléhá meioze – ookineta. Ta proniká stěnou střeva komára a vytváří oocystu, ve které se paraziti opět nepohlavně replikují a vytvářejí několik tisíc sporotoitů (sporogonie). •Tito sporozoiti po prasknutí oosysty migrují do slinných žláz komára a při sání jsou inokulování do krevního oběhu člověka. Asexuální paraziti v červených krvinkách jsou označení světle žlutě, sexuální paraziti zeleně. •Tím začíná další kolo asexuální replikace. Zralí asexuální paraziti adherují k vaskulatuře různých orgánů, což jim umožňuje se vyhnout vychytávání/odfiltrování slezinou (clearance). Životní cyklus malárie Životní cyklus Plasmodium falciparum Životní cyklus malárie Malaria Plasmodium Falciparum Infected Blood Cells Fused Glass - Etsy Australia Malaria is not only a blood disease, it also hides in the spleen, scientists have discovered - ABC News Krevní stádia patogenních zástupců rodu Plasmodium Mladé prstýnkové stádium Starší prstýnkové stádium Trofozoit Schizont Gamtocyt Gametocyt Vývojová stádia malárie v člověku Jaterní buňky značeny zeleně, krvinky červeně a malárie modře, Hypnozoiti vznikají pouze u Plasmodium doplnit; Plasmodium falciparum vytváří tzv „knobs“ do komára z komára Malárie – asexuální cyklus - schizogonie V játrech V erytrocytech Diagram penetrace Plasmnodium falciparum do erytrocytu Invaze merozoita Plasmodium falciarum do erytrocytu Parazit proniká do krvinky pomocí mnoha ligand, které se napojují na receptory hostitele. Některé z nich jsou zkoumány v souvislosti s vývojem vakcín. Schéma průniku merozoita do erytrocytu Část životního cyklu malárie v komárovi Fáze pohlavního vývoje malárie v komárovi Gametocytogeneze – klíčová část životního cyklu malárie Parasitologia | Free Full-Text | Antimalarial Drug Strategies to Target Plasmodium Gametocytes Životní cyklus malárie Sekvestrace gametocytů v kostní dřeni A – fáze I – asexuální RBC, ulpívají na endotelu kostní dřeně, extravaskularizace B – fáze II – vznik sexuální stádii v RBC, schizogonie v etxravaskulárním prostoru C – fáze III – vznikají sexuálně „motivovaní“ merozoiti, „erytroblastický ostrov“ D – mladé gametocyty dozrávají v extravaskulárním prostoru kostní dřeně E – zralé gametocyty opouštějí extravaskulární kompartment a vrací se do oběhu Bioengineered 3D Microvessels for Investigating Plasmodium falciparum Pathogenesis: Trends in Parasitology Sekvestrace gametocytů jako součást životního cyklu Plasmodium falciparum Dynamika P. falciparum u pacientů léčených malárií (A)První výskyt parazitémie (světle žlutá) se obvykle objevuje 11 den po kousnutí komárem, zatímco gametocytémie (zelená) vzniká o 11 dnů později v důsledku prodlouženého vývoje a tzv.sekvestrací gametocytů Plasmodium falciparum. Komáři (růžová) se nakazí nejprve 3 dny po výskytu gametocytů. (B) Načasování vrcholů křivek parasitémie (žlutá), gametocytémie (zelená) a infekce komárem (růžová) je podobné jako u jejich prvního výskytu, ale jsou cca o týden zpožděny. (C)Doba mezi prvním výskytem patentní parasitémie a gametocotémií (červená) je cca 11 dnů, přičemž některé infekce se objevují až 20 dnů před pozorováním patentní parazitémie po prodělané parazitémii. (D) Období mezi vrcholem nepohlavní parasitémie a gametocytémií (červeně) je podobné situaci jako období mezi počátečními výskyty viz.(D). Jak vypadá malárie - srovnání krevních stádií zástupců malárie člověka Srovnání morfologie v mikroskopu Vývojová stádia malárie Vývojová stádia malárie Schéma vizualizace v mikroskopu – Plasmodium vivax 1.Prstýnkové stádium, často prasklé 2.Trofozoiti výrazně nepravidelná cytoplasma 3. Schizonti, mnoho (v průměru 16) malých merozoitů 4.Gametocyty, kompaktní paraziti s pohlavními rysy 5. Bílá krvinka Plasmodium vivax Distribuce malárie Plasmodium vivax v roce 2005 Plasmodium vivax Plasmodium vivax – ring stadium Peridicita teploty u Plasmodium vivax Schéma vizualizace v mikroskopu – Plasmodium malariae a P. ovale 1.Prstýnkové stádium, kompaktní kroužky 2.Trofozoiti, pevná pravidelná cytoplasma 3.Schizonti, několik málo (prům 8) velkých merozoitů 4. Gametocyty, velmi obtížně se odlišuje od P. vivax 5. Bílá krvinka Plasmodium malariae Plasmodium ovale Schéma vizualizace v mikroskopu – Plasmodium falciparum 1.Prstýnková stádium, jemné kroužky často rozlomení trofozoiti (s vakuolizovanou cytoplasmou) a schizonty vzácně přítomné v periferní krvi 2. Gametocyty, formování samčího a samičího pohlaví 3. Bílá krvinka Plasmodium falciparum Plasmodiu falciparum Vývojová stádia Plasmodium falciparum Gametocyty Plasmodium falciparum v krevním roztěru Stádia Plasmodium falciparum (a) Jaterní schizont, (b) fáze prstýnku „ring“ (c) gametocyt v krevním roztěru Srovnávací morfologie – „ring forms“ (prstýnkové stádium) - časní trofozoiti Srovnávací morfologie – vyvíjející se trofozoiti – prstýnkové stádium Srovnávací morfologie – nezralí schizonti Srovnávací morfologie – zralí schizonti Srovnávací morfologie – mikrogametocyty (samčí) Srovnávací morfologie – makrogametocyty (samičí) Jaké jsou symptomy malárie •Malárie začíná podobně jako chřipková onemocnění, první symptomy se objevují 9–14 dní od infekce. Mezi příznaky patří horečka (mohou se rozvinout typické cykly horečky, záchvatů zimnice a silného pocení), bolesti kloubů, bolest hlavy, časté zvracení, křeče a kóma. •Pokud se malárie neléčí, může se vyvinout v těžkou formu a nakažené usmrtit. K úmrtí na malárii dochází v důsledku poškození mozku (mozková malárie) nebo poškození životně důležitých orgánů. Pokles počtu červených krvinek může způsobit anémii. • Blood smear from a patient with malaria; microscopic examination shows Plasmodium falciparum parasites with arrows pointing at the patient's infected red blood cells. (CDC photo) Průběh malarického záchvatu Stádium pocitu intenzivního chladu Třesavka, cvakání zubů Uplynulých 15 až 60 minut Stádium intenzivního pocitu horka (až 41) Suchá a pálící pokožka Prudká bolest hlavy Posledních 2 až 6 hodin Stádium intenzivního pocení Pokles tělesné teploty Pocit vyčerpanosti, nevolnost, zvracení Spánek, Poslední 2 až 4 hodiny Celý záchvat 8 až 12 hodin File:Symptoms of Malaria.png Klinické příznaky Exoerytrocytární schizogonie a prepatentní a inkubační perioda Diagram teplotní křivky horečky vyvolané Plasmodium falciparum v krvi Typické průběhy teplot (horeček) v relaci ke stádiím schizogonie malarických plasmodií Tělesné teploty (kroužky) a sérum TNF-α měřeného během malarického paroxysma. Sekvence akcí při trávení hemoglobinu Sickle Cell Disease | Johns Hopkins Medicine Srpková anémie Srpková anémie Sickle Cell Disease (for Parents) - Nemours KidsHealth Sickle cell anemia | Symptoms, Sickle Cell Trait, & Treatment | Britannica Sickle cell anemia – Types, Symptoms, Causes, and Treatments Malárie a srpková anémie Frenvence HbS alel (v%), distribuce srpkové anémie šířením Plasmodium falciparum Erytrocyt se srpkovou anémií Srpkovitá anémie I •Srpkovitá anémie je vrozené onemocnění patřící do skupiny hemoglobinopatií. Je charakterizována tvorbou abnormálního hemoglobinu S (Hb S nebo Hgb S). Hemoglobin je specializovaný železo obsahující protein, který se nachází v červených krvinkách (erytrocytech). Úkolem hemoglobinu je, že roznáší kyslík z plic do všech částí organismu, do všech tělesných tkání a buněk. • •Hemoglobin je tvořen hemem (část molekuly obsahující železo) a globinovými řetězci (bílkovinná část). Globinové řetězce jsou tvořeny aminokyselinami, stavebními kameny všech proteinů. Existuje několik typů globinových řetězců - alfa, beta, delta a gama. •Hemoglobin zdravého člověka se skládá z: • Hemoglobin A (Hb A): tvoří 95-98 % hemoglobinu dospělých. • Hemoglobin A2 (Hb A2): tvoří 2-3 % hemoglobinu dospělých. Hemoglobin F (HbF, fetální hemoglobin): tvoří 1-2 % hemoglobinu dospělých, Krátce po porodu je postupně nahrazován hemoglobinem A (HbA). • Srpková anémie Red Blood Cell Morphological Abnormalities - YouTube •Fragmenty červených krvinek spojeny se srpkovou anémií. • •Molekuly hemoglobinu s bodovou mutací mění kyselinu glutamovou na valin. • •Polymerizace Hb při nízkém pH a nízkém O2 a vysoké teplotě. • Srpková anémie II •Hemoglobinopatie – hemoglobiny jiné než Hb F a Hb A a A2 – vznikají v důsledku mutací genů kódujících hemoglobin. Byly zjištěny a popsány stovky druhů hemoglobinopatií, Mezi nejčastěji se vyskytující hemoglobinopatie patří ty způsobené mutací beta globinových řetězců - HbS, H C, Hb D a Hb E. • •Člověk, který je nositelem jednoho zdravého genu a jednoho genu Hb S (heterozygot) je nazýván přenašečem (v anglické literatuře označován jako Sickle cell trait). Přenašeč srpkovité anémie produkuje okolo 20-40 % hemoglobinu S a také dostatečné množství hemoglobinu A (přibližně 60 %), takže prakticky nemá žádné zdravotní obtíže. Poškozený gen pak může být nepozorovaně předán do další generace (dětem). • •Nositel dvou mutovaných genů – Hb S – je nazýván homozygot. Není schopen produkovat normální hemoglobin A, tvoří v 80–100 % pouze Hb S a má klinické projevy srpkovité anémie. Porovnání rozšíření srpkové anémie a malárie v Africe Sickle cell anemia | Symptoms, Sickle Cell Trait, & Treatment | Britannica Srpkovitá anémie III •Příznaky a komplikace srpkovité anémie se také mohou projevit u lidí, kteří mají jeden gen pro srpkovitou anémii a jeden mutovaný gen pro jiný druh hemoglobinopatie (dvojitý heterozygot) – např. hemoglobin C a talasémii. Lidé se dvěma geny Hb S (SS) a ti s jedním genem HbS a jedním genem hemoglobinopatie (SC, S beta talasémie, SD, SoArab) jsou skupinou nazývanou v anglické literatuře Sickle cell disease. • •Mutace hemoglobinu S vede k tvorbě méně rozpustného (tekutého) hemoglobinu. Po uvolnění kyslíku ve tkáních dochází k polymerizaci hemoglobinu a následné změně tvaru erytrocytu z diskovitého na typický srpkovitý. Tento srpkovitý tvar omezuje hladký průchod erytrocytu tělem, erytrocyty se mohou shlukovat a ucpávat drobné cévy a tím vést k poškození tkání. Když tyto srpkovité erytrocyty doputují do plic, jsou vystaveny kyslíku a mohou změnit svůj tvar zpět na diskovitý. Opakované srpkovatění vede k poškození erytrocytu a srpkovitý tvar se stává trvalý. Sickle Cell Disease Diagnosis Srpková anémie Srpková anémie IV •Srpkovité erytrocyty mají celkově kratší životnost - cca 10–20 dní oproti 120 dnům délky života normálních erytrocytů. Aby organismus nahradil ztráty, musí produkovat více erytrocytů a také rychleji. Do krevního oběhu se pak dostávají i méně zralé erytrocyty, retikulocyty (retikulocytóza). Pokud tělo není schopno zvýšit tvorbu erytrocytů, prohloubí se anémie. Tato anémie patří do skupiny hemolytických anémií. Erytrocyty jsou oproti normálním erytrocytům menší (mikrocytóza). • •Výskyt srpkovité anémie se značně překrývá s oblastí výskytu malárie. Heterozygotní nosičství totiž poskytuje značnou výhodu – jedinci jsou odolnější vůči nákaze malárií. Srpková anémie ABC of Sickle Cell Disease - Sickle Cell Awareness Group of Ontario Difference Between Normal Red Blood Cell and Sickle Cell Laboratory Evaluation of Sickle Cell Disease in the ED — Taming the SRU Porovnání rozšíření srpkové anémie a druhu P. falciparum Mankind's first tool to fight malaria also kills | World Economic Forum • • • Proč je Plasmodium falciparum nejvíce nebezpěčné ? • Co je cerebrální forma malárie ? Plasmodium falciparum •Plasmodium falciparum (česky někdy zimnička tropická) je vnitrobuněčný parazitický prvok. Jedná se o původce tropické malárie, která má podle Světové zdravotnické organizace WHO ročně na svědomí více než 400 000 lidských životů především v oblastech Asie, jihovýchodní Afriky a Amazonie. Plasmodium bylo objeveno 6. listopadu 1880 francouzským lékařem Alphonsem Laveranem ve městě Constantine (Alžírsko) při studiu krevních preparátů vojáků z cizineckých legií. Jedná se o nejvíce patogenní zimničku člověka. alternativní popis obrázku chybí Plasmodium falciparum, malaria parasite Stock Photo by ©sciencepics 125398918 Cerebrální malárie Řez mozkem pacienta s cerebrální formou malárie Kapilára je vyplněná napadenými erytrocyty, což dokládají početné granule hemozoinu. Relativně slabý zánět je důsledkem adherence napadených erytrocytů. Mikrofoto řezu kapilárou ucpanou buď erytrocytem obsahujícím pigment (P) a nebo pigmentem uvolněných z rozpadlých erytrocytů. Erytrpocyt napadený 2 schizonty P. falciparum (modře). Bílé skvrny = „knobs“ důsledek invaze Model znázorňující možné mediátory cerebrální malárie Cytoadherence napadených erytrocytů k mozkovým endothelialním buňkám (BEC) a uvolnění exoantigenů (Exo-Ag) může stimulovat BEC a imunitní efektorové buňky např. makrofágy (Mϕ) k produkci cytokinů. Tyto cytokiny jako Tumor Necrosis Factor (TNF) mohou vést ke zvýšené expresi receptorů endothelialních buněk (např. ICAM-1) a vyvolání zvýšené cytoadherence napadených erytrocytů. Velký počet navázaných erytrocytů může vést k vaskulární blokaci, hypoxie, a má lokální metabolický efekt (e.g. hypoglykemia, lactic acidosis). TNF je rovněž znám jako stimulátor oxidu dusíku (NO), což může vést k ovlivnění neurálních funkcí interferujících s neurotransmitery a to vede k vasodilataci. Cytoadherence Plasmodium falciparum (a)Dva erytrocyty adherují k endoteliální buňce, (b) větší zvětšení (a), (c) SEM foto „knobs“ na povrchu infikovaného erytrocytu. Schéma cytoadherence erytrocytů infikovaných Plasmodium falciparum Schéma struktury tzv. „knobs“ Parazitární proteiny jsou asociovány s tzv. „knobs“ , které jsou na povrchu napadených erytrocytů. Tyto proteiny pravděpodobně způsobují změnu v organizaci submembránových proteinů cytoskeletu erytrocytu a jsou důležité při cytoadherenci napadených erytrocytů k hostitelské endotheliální buňce. Cytoadherence u Plasmodium falciparum Cytoadherence u Plasmodium falciparum Knobs u erytrocytu infikovaného Plasmodium falciparum Diagram představující uspořádání chemických komponent na povrchu erytrocytu nenapadeného ( nahoře) a napadeného (dole) druhem Plasmodium falciparum. Na povrchu napadeného erytrocytu se tvoří tzv.„knobs“ (knoflík, hrbol), který je tvořen různými komponentami. To vede k tomu, že napadený erytrocyt ztrácí svou flexibilitu. Legenda: A – aktin, AD – adhesivní protein, AN – ankyrin, EM, membrána erytrocytu, H – HRP–1 protein (knob protein), MP3 – modifikovaný protein 3, MS – MESA (mature Erytrocyte suirface antigen), P3.,P4, P 4-9 proteiny, SP – spketrin dimers. Tvorba a funkce tzv. „knobs“ Alterace ultrastruktury hostitelských erytrocytů malarických parazitů Diagnostika malárie • •Malárie se diagnostikuje pomocí rychlého testu nebo ověřením přítomnosti parazita ve vzorku krve pod mikroskopem. Rychlé testy nicméně nejsou vždy k dispozici, mikroskopie není pokaždé jednoznačná, a proto je na řadě míst stále běžná diagnóza na základě symptomů. • •Ta bohužel může vést k nesprávnému rozpoznání nemoci a zahájení nevhodné léčby. To buď vede ke zbytečnému utrpení a úmrtím pacientů s malárií anebo naopak k nadužívání antimalarik a jejich plýtvání. Rings of P. falciparum in a thin blood smear. Ring-form trophozoites of P. vivax in a thin blood smear. Caption would be schizont and ring form trophozoite of P. knowlesi in a thin blood smear. Diagnostika •Mikroskopické vyšetření krve (roztěr) •RDT – Rapid Diagnostic Test – antigeny •Molekulární diagnostika – PCR •Serodiagnostika •Kultivace – hlavně ve výskumu •Klinické příznaky onemocnění Příprava krevního roztěru Jak se dělá krevní roztěr ? Krevní roztěr – metoda tenké (A) a tlusté (B) kapky Životní cyklus krevních stádií Plasmodium falciparum – tenká kapka Krevní roztěr – tlustá kapka Při silné akutní infekci jsou patrné především „ranné kroužky“ a masivní hemolytická anémie (130). Gametocyty se v krvi objevují cca o týden později (131). Diagnostika malárie Rychlé testy na malárii https://www.lekari-bez-hranic.cz/sites/master/files/styles/bscms_wysiwyg/https/img.msf.org/Doc_Prod /TR1/8/7/3/e/MSF291046.jpg%3Fd63707941482?itok=FXMF91yx Patologie a klinika Plasmodium vivax, P. ovale a P. malariae mají podobné příznaky onemocnění: horečky, křeče, bolesti hlavy, nevolnost, anorexie. Může vzniknout i anémie a Játra a slezina bývají obvykle zvětšeny. Anémie mohou být zvětšeny. Všechny příznaky mohou být druhově nespecifické. Plasmodium falciparum může být příčinou těžkého průběhu malárie, jehož klinická kritéria mohou být definována následovně: cerebrální malárie, těžká anemie, plicní edém, respirační syndrom u dospělých, selhání ledvin, hypoglykemie, oběhový kolabs, zažívací problémy, makroskopická haemoglobinurie. Záznam teplot při Plasmodium falciparum Krevní obraz při masivní akutní infekci. Napadené erytrocyty jsou z periferního oběhu eliminovány makrofágy v retikuloendotelovém systému. Zrna jsou hemozoin/pigment z rozpadlých ER. (A) – monocyt/ makrofág, (B) Hemozoin Malarická anémie Masivní hepatosplenomegalie Prostrace při malárii P. falciparum Při akutní silné infekci se aktivují makrofágy z kostní dřeně. Zde makrofág obsahuje nenapadenou krvinku, schizonta a shluky hemozoinu a lymfocyt. Při manifestaci silné malárie dochází u dětí k neschopnosti sedět a neschopnosti přijímat ústy tekutiny. Zde dítě s P. falciparum s pomocí sedí, aby se mohlo napít. Koma při cerebrální formě malárie Poškození oka při těžké formě cerebrální malárie – Plasmodium falciparum Multiorgámnové selhání při Plasmodium falciparum Akutní edém plic a intravaskulární diseminace u P. falciparum Řez mozkem při cerebrální formě malárie Mikrohemorhagie v blízkosti poškozené mozkové kapiláry a hemoglobinuria Diagram opakovaného napadení jater při Plasmodium vivax PE – schizogonie, P –parasitemie, T – běh času, H – hypnozoiti, 1 – první napadení, 2 – opakované napadení, FT - práh horečky Chronické poškození jater (akumulace pigmentu – hemozoinu) Malaria - Plasmodium Knowlesi | Abbott Point of Care Plasmodium knowlesi •Plasmodium knowlesi je parazit běžně se vyskytující v Jihovýchodní Asii, kterýzpůsobuje malárii u makaků, především u druhů makak jávský a makak vepří. Vyskytují se ale i případy nakažení lidí, kteří pracují či žijí v oblastech, kde se tyto hostitelské druhy makaků vyskytují. Jeho stavba těla je podobná Plasmodium falciparum a jeho propuknutí trvá jen 24 hodin. New Paper Raises Concerns That Monkey Malaria Could Pose A Major Threat To Humans : Goats and Soda : NPR popis obrázku chybí Plasmodium knowlesi Plasmodium knowlesi https://journals.plos.org/plosntds/article/figure/image?size=large&id=10.1371/journal.pntd.0004915. g003 Frontiers | Predicting the Geographical Distribution of Malaria-Associated Anopheles dirus in the South-East Asia and Western Pacific Regions Under Climate Change Scenarios Plasmodium knowlesi na export Plasmodium knowlesi exported from SEA to other areas across the world. SEA, Southeast Asia. Plasmodium knowlesi Plasmodium knowlesi - Wikiwand Plasmodium knowlesi Malaria Plasmodium Knowlesi Infected Blood Cell Pendant - Etsy Plasmodium knowlesi Plasmodium knowlesi - an overview | ScienceDirect Topics P. knowlesi life cycle Plasmodium knowlesi Plasmodium knowlesi: a relevant, versatile experimental malaria model | Parasitology | Cambridge Core Proces průniku Plasmodium knowlesi erytrocytu Záznam průběhu teploty při Plasmodium knowlesi Normální hostitel Plasmodium knowlesi Macaca fascicularis Příznaky a trvání nemoci Terciana a kvartana – typ horečky Vývoj samčích gamet, oonikety ve střevě Epidemiologie malárie An image depicting the Life Cycle of the Malaria Parasite Prevalence malárie v různých věkových skupinách Cestovatelská malárie Imunita proti malárii Rezistence Využití antigenu Plasmpdium mansoni jako imunoterapie Frontiers | Clinical Use of Schistosoma mansoni Antigens as Novel Immunotherapies for Autoimmune Disorders Model vlivu malárie na činnost člověka Vektor- biologie Vektoři malárie – komáři rodu Anopheles Map showing which malaria vectors populate various parts of the world Životní cyklus Plasmodium falciparum Líhniště vytvořená uměle člověkem a)Konteinery na vody – plantáže v JV Asii b)Barely se stojící vodu na zahradě v jižní Anglii c) Larvy komárů s dobře patrným dýchacím sifem. 220px-Anopheles_albimanus_mosquito Bromélie v amazonských pralesích Přenos malárie – součást životního cyklu parazita Přenos malárie Kde α je denní míra/poměr, při kterém komáři saji na lidech; b je koeficient přenosu Plasmodium spp. mezi infikovanými a neifikovanými komáry; c je koeficient přenosu Plasmofdium spp. mezi infikovanými komáry a neinfikovanými lidmi; m je hustota komárů ve vztahu k lidem; p je denní pravděpodobnost přežití komárů; n je čas potřebný k dokončení vývoje parazita v komárech a r je míra uzdravování lidi po prodělání malárie.a Vnímavost komárů k malarickým plasmodiím Infikovanost komárů Anofelismus bez malárie Rezistence komárů vůči pyretroidům Potírání komárů Potírání malárie a jejich vektorů Účinnost opatření proti malaárii i vektorům Potíže s potírám Plasmodium vivax Eradikace malárie blood_donor Program WHO na eradikaci malárie (1955) • Fáze udržování Postup při eradikace malárie Phases of the Malaria Eradication Campaign as established by WHO in... | Download Scientific Diagram Fáze před eradikací Fáze přípravy Fáze útoku Fáze konsolidace Fáze udržování Náklady na eradikaci malárie Can Malaria Be Eradicated? | Council on Foreign Relations Úspěchy v eradikaci malárie Malaria eradication within a generation: ambitious, achievable, and necessary - The Lancet Malárie ve Velké Británii Žlutě - výskyt indigenní malárie v roce 1870; Přerušovaná čára – případy indigenní malárie v letech 1917 - 21 a Červené body v letech 1941 - 48 Celkový počet importovaných případů malárie do UK v roce 1917 a případů P. falciparum v roce 1977 Distribuce Plasmodium vivax a Plasmodium falciparum Červená – insekticidy ve sprejích Modrá – insekticidy na moskytiérách Zelená – oba způsoby Rozšíření Plasmodium vivax African Plasmodium vivax: Distribution and origins - ScienceDirect Ohniska a oblasti výskytu Plasmodium vivax Defining the relationship between Plasmodium vivax parasite rate and clinical disease | Malaria Journal | Full Text Výskyt Plasmodium vivax ve vybraných 5 endemických zemích figure 7 Ochraňte děti před nemocemi Prevence malárie •V rámci prevence je potřeba omezit množení komárů. K tomu dochází ve vodě, a proto je jedním z vhodných opatření vysoušení stojaté vody. Regulovat množení komárů lze také pomocí postřiků určených proti hmyzu, tzv. insekticidů. Protože komáři útočí na člověka především v noci, tak dalším efektivním opatřením je spaní pod sítěmi na postel (moskytiéry). • • • Ze všech exotických nemocí je nejvíce nebezpečnou malárie | HedvabnaStezka.cz Prevence a kontrola •Chemoprofylaxe – doporučené prostředky lékařem (před a nebo po cestě do endemické oblasti) •Kontrola výskytu vektorů –Aplikace insekticidů (postřiky) –Moskytiéry (postele) –Repelenty (individuální ochrana) •Hubení larev komárů –biologický boj • – Aplikace venkovního postřiku Prevence malárie A patient with fever who had recently traveled to a malaria-endemic country is being evaluated in the emergency room. Hubení larev ve vodě a Gambusia a Poecilia reticulata –larvivorní ryby Gambusie komáří •Gambusie komáří (někdy též živorodka komáří nebo živorodka komáří zlatá, Gambusia affinis) je drobná sladkovodní ryba z čeledi živorodkovití. Pochází z jižní části Severní Ameriky a Mexika. Je chována také jako akvarijní ryba. Patří mezi 100 nejvíce invazních druhů světa. • •Tato rybka je původem z jihu Spojených států, později byla přenesena do oblastí tropického i mírného pásu. • Mosquitofish | Gambusia, Control, Invasive Species | Britannica Eastern Mosquitofish – Discover Fishes Ochrana proti malárii baby_sleeping_under_net_145w Léčba malárie •Nejefektivnější léčbou malárie je artemisinová kombinovaná terapie (ACT). Léky ACT jsou jen mírně toxické, mají málo vedlejších účinků a proti parazitovi účinkují velice rychle. Na mnoha místech, kde Lékaři bez hranic působí, jsou ale léky ACT jen obtížně dostupné. • •Moskytiéry postříkané dlouhodobě účinkujícími insekticidy jsou důležitým způsobem kontroly malárie. V oblastech, kde je nemoc endemická, distribuují Lékaři bez hranic moskytiéry těhotným ženám a dětem do pěti let, které jsou nejnáchylnější k těžké malárii. • • • Artemisin účinné antimalarikum (Artemisia annua) Artemisinin malaria drug molecule Stock Photo - Alamy Malaria: Artemisinin resistance emerges in Africa – International Year of Basic Sciences for Development Artemisinin - Noticias, Investigaciones y Análisis - The Conversation - página 1 Artemisin – Artemisia annua •Artemisinin je přírodní extrakt z pelyňku druhu Artemisia annua. Chemicky patří mezi seskviterpenické laktony a používá se jako lék proti malárii. Antimalarický účinek artemisininu objevila čínská farmakoložka Tchu Jou-jou v 70. letech 20. století, za což dostala v roce 2015 Nobelovu cenu. V současnosti se artemisinin produkuje pomocí geneticky modifikovaných kvasinek a existuje celá řada polosyntetických derivátů (artemether). • •Artemisinin je účinný prokazatelně proti Plasmodium falciparum, jakož i dalším druhům plasmodií. Světová zdravotnická organizace doporučuje v léčbě malárie použití artemisininu v kombinaci s jinou chemickou látkou jako je například meflochin a lumefantrin atd., aby se předcházelo vzniku rezistence proti artemisininům. Vzhledem k jejich rychlému metabolismu v těle artemisininy nepůsobí preventivně, nýbrž pouze terapeuticky. (artesunát, dihydroartemisinin). Schéma chemické struktury artemisinu Schéma chemické struktury Chinovník lékařský – chinin •Chinovník (Cinchona), dříve nazývaný také chininovník, je rod rostlin z čeledi mořenovité. Jsou to stromy nebo keře s jednoduchými vstřícnými listy a pětičetnými květy v bohatých vrcholových květenstvích. Plodem je tobolka s mnoha semeny. Rod zahrnuje asi 24 druhů a je rozšířen výhradně v tropické Střední a Jižní Americe. Kůra chinovníků obsahuje účinné alkaloidy, z nichž nejvýznamnější je chinin, používaný zejména k léčbě malárie. Nejznámějším druhem je chinovník lékařský, pro produkci chininu je však v dnešní době převážně pěstován jiný, blízce příbuzný druh Cinchona calisaya, vyznačující se vyšším obsahem alkaloidů. Gpat Discussion Center - Pharmacognosy of Cinchona CINCHONA BARK / JESUIT'S BARK / PERUVIAN BARK BIOLOGICAL SOURCE: dried bark of cultivated trees of cinchona calisaya Cinchona officinalis Cinchona ledgeriana Cinchona succirubra Family: alternativní popis obrázku chybí Chinovník pýřitý na Havaji Detail květu chinovníku pýřitého Detail květu chinovníku pýřitého Květenství C. calisaya Květenství C. calisaya Plody chinovníku pýřitého Plody chinovníku pýřitého Chinovníková kůra Chinovníková kůra Chinovník pýřitý Rostlina Cinchona ledgeriana Model šíření malárie Základní SIR model pro mikroparazity Závislost ochrany proti malárii na věku Distribuce rezistence vůči antimalariku Chloroquinu Chronologie celosvětového šíření rezistence vůči chlorochinu u Plasmodim falciparum Rozšíření malárie ve světě undefined Výskyt malárie rezistentní na chlorochin Zvýšený výskyt chlorochinové nebo multirezistentní malárie Plasmodium falciparum nebo chlorochinová rezistence Chlorochin je široce používané chinolinové léčivo, jehož účinek je podobný chininu. Používá se především jako antimalarikum – po podání se tato látka koncentruje v tělech původců malárie a blokuje jejich metabolické pochody. Byl vyvinut během amerického programu hledajícího antimalarika za druhé světové války. Chlorochin Chlorochin je lék primárně používaný k prevenci a léčbě malárie v oblastech, kde malárie zůstává citlivá na její účinky. Některé typy malárie, rezistentní kmeny a komplikované případy obvykle vyžadují jinou nebo dodatečnou medikaci. Chlorochin se také příležitostně používá pro amébiázu, která se vyskytuje mimo střeva, revmatoidní artritidu a lupus erythematodes. I když to nebylo formálně studováno v těhotenství, zdá se, že je bezpečný. Byl studován k léčbě COVID-19 na začátku pandemie, ale tyto studie byly z velké části zastaveny v létě 2020 a NIH nedoporučuje jeho použití pro tento účel. Užívá se ústy. Mezi nežádoucí účinky patří rozmazané vidění, nevolnost, zvracení, křeče v břiše, bolesti hlavy, průjem, otoky nohou/kotníků, dušnost, bledé rty/nehty/kůže, svalová slabost, snadná tvorba modřin/krvácení, sluchové a psychické problémy. undefined NIH - kampus National Institutes of Health Bethesda v Marylandu undefined NIH - Centrum klinického výzkumu undefined undefined Chlorochin byl objeven v roce 1934 Hansem Andersagem. Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace. Je dostupný jako generický lék. Lékařské využití Chlorochin byl široce používán při hromadném podávání léků, což mohlo přispět ke vzniku a šíření rezistence. Před použitím se doporučuje zkontrolovat, zda je chlorochin v dané oblasti stále účinný. V oblastech, kde je přítomna rezistence, mohou být místo toho použita jiná antimalarika, jako je meflochin nebo atovachon. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí nedoporučují léčbu malárie samotným chlorochinem kvůli účinnějším kombinacím. (Generika jsou ekvivalenty originálních léčivých přípravků, které mohou přijít na trh po vypršení jejich patentové ochrany. Generické léky se na trhu objevují buď jako značkové, s vlastní ochrannou známkou, nebo neznačkové, používající zjednodušený název příslušné účinné látky). undefined Strukturální schéma léku proti malárii. undefined undefined Hemozoin formace v P. falciparum: Mnoho antimalarik je silnými inhibitory růstu krystalů hemozoinu. undefined Chlorochin - lékové interakce Chlorochin má řadu lékových interakcí, které by mohly být klinicky znepokojivé: •Ampicilin – hladiny mohou být sníženy chlorochinem; •Antacida – mohou snížit absorpci chlorochinu; •Cimetidin – může inhibovat metabolismus chlorochinu; zvýšení hladiny chlorochinu v těle; •Cyklosporin – hladiny mohou být zvýšeny chlorochinem; a dále •Meflochin – může zvýšit riziko křečí. Těhotenství - nebylo prokázáno, že by chlorochin měl škodlivé účinky na plod, pokud se používá v doporučených dávkách pro profylaxi malárie. Malé množství chlorochinu se vylučuje do mateřského mléka kojících žen. Tento lék však lze bezpečně předepsat kojencům, účinky nejsou škodlivé. Ženám, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět, se stále nedoporučuje cestovat do oblastí s rizikem malárie. Starší lidé - neexistuje dostatek důkazů, které by určily, zda je chlorochin bezpečný pro podávání lidem ve věku 65 let a starším. Vzhledem k tomu, že je vylučován ledvinami, měla by být toxicita pečlivě sledována u osob se špatnou funkcí ledvin, což je pravděpodobnější případ u starších osob. undefined Světová zdravotnická organizace: infografika, která uvádí, že hydroxychlorochin nezabraňuje onemocnění nebo úmrtí na COVID-19. Časový průběh intra-erytrocytárního cyklu Plasmodium falciparum Jaterní pre-erytrocytární schizont Schéma znázorňující působení chloroquinu na intraerytrocytární stádia malarických plasmodií Diagram působení Chlorochinu (CQ) na intraerytrocytární stadia Plasmodia: CQ proniká několika kanály (K) dovnitř parazitoforní vakuoly (PV) napadeného erytrocytu. CQ blokuje trávení hemoglobinu (H) zatímco globin dává vznik aminokyselinám (A), které jsou transportovány do cytoplasmy. Legenda: A – aminokyseliny; E – erytrocyt; EM – membrána erytžrocytu; MI – mitochondrie; MP – mikroporus – cytostom, P – pigment- zbytek hemu; PV –parazitiforní vakuola; N - jádro Mechanismus rezistence vůči chlorochinu Oblasti šíření malárie a rezistence Plasmodium falciparum (2001) Možné cíle pro vancíny proti malárii Vakcíny blokující transmisi Pre-erytrocytární vakcína Vakcíny blokující asexuální stádia Vakcíny blokující merozoity Sexuální cyklus uvnitř vektora Sporozoiti napadající člověka Asexuální cyklus v člověku Gametocyty infikující vektora Cílové body imunitního efektorového mechanismu v průběhu cyklu rodu Plasmodium V komárovi: Destrukce toxickými molekulami Blokáda fertilizace Aglutinizace V člověku Destrukce cytotoxickými T buňkami Destrukce toxickými molekulami Aglutinizace Blokáda disperze merozoitů Fagocytoza Blokáda invaze Lyze napadených RBCs Blokáda cytoadherence Erythrofagocytoza ADCC ADCI Pitting Děkuji za pozornost ! Babesie Babesie paraziti člověka a zvířat Apicomplexa – Babesia - klasifikace Babesie v krvinkách člověka 300px-Babesia_life_cycle_human_en 230px-Babiesa_spp Životní cyklus Babesie I •Klíště Ixodes ricinus je definitivní hostitel •Člověk a hlodavci jsou mezihostitelé •Přenos na člověka je zajištěn klíštětem (vektorem) případně při transfuzi •Během ŽC – merogonie probíhá u obratlovce sporogonie u bezobratlého. •Člověk se nakazí pří sání infikovaného klíštěte •Sporozoity ze slinných žláz klíštěte jsou inokulovány do krve člověka/obratlovce •V krevním oběhu se mění na trofozoity, které napadají RBC a mnohonásobně se v nich binárním dělením množí. • V krvinkách se vyskytují v párech nebo v tetrádách. Životní cyklus Babesia divergens a Babesia canis Životní cyklus Babesie II •Napadené erytrocyty praskají a napadány jsou nové RBC •Samičky klíšťat se nakazí sáním na napadených hlodavcích •Transovariální a transtadiální přenos •V zažívacím traktu klíštěte probíhá gamogonie •Během pohlavní fáze vývoje vznikají sporozoiti, kteří migrují do slinných žláz klíštěte. •Sporozoiti jsou infekční pro člověka •Gametocyty a schozonti se u člověka nevyskytují •K přenosu z člověka na člověka dochází nejčastěji při transfuzi. Infekce buněk parazity rodu Babesia a Theileria Mikrofoto babesií parazitujících u dobytka Babesia canis v erytrocytech psa Moč psa infikovaného babesiosou Životní cyklus Babesia spp. Ixodes ricinus – vektor babesiósy Ixodes ricinus – životní cyklus Diagnostika •Mikroskopické vyšetření •Molekulární diagnostika (PCR) •Serodiagnostika •Inokulace pokusnému zvířeti Zástupci Babesia spp. B. divergens B.canis B. bigemina Life cycle of Babesia microti Image of a Ixodes scapularis tick nymph. Patogenita •Haemolýza napadených erytrocytů je nejtypičtější příznak nemoci. •Subklinické stadium připomíná malárii •Akutní stadium se vyznačuje střední parasitémií – horečka, únava, bolesti hlavy, pocení, anorexie, horečky jsou ale nepravidelné, objevuje se hepatosplenomegalie a hemolytická anémie •U silné nákazy je vysoká parasitémie a vyskytuje se u imunokomprominotvaných pacientů, zde často fatální. •Dochází k orgánovým komplikacím: selhání ledvin, diseminativní intravaskulární koagulace (DIC), akutní respirační distress syndrom (ARDS) congestivní cardiac selhání/ failure (CCF) • Prevence a kontrola •Použití ochranných sítěk při pohybu na území s výskytem klíšťat •Repelenty na klíšťata •Lidé podezřelí na historii symptomatické babesiósy nesmí dávat krev Přehled důležitých zástupců skupiny Piroplasma Nymphal stage of the Ixodes scapularis tick on the face of a penny. Ticks in this stage can transmit Babesia microti if infected and are usually the size of a poppy seed. Credit: Graham Hickling, University of Tennessee Děkuji za pozornost Konceptuální diagram epidemiologie malárie Strategie integrované kontroly malárie Program eradikace