7. Imunodeficity navozené infekčními činiteli •Podle typu interakce (resp. imunosupresivního vlivu) s IS: • •Extracelulární bakterie: toxiny, superantigeny • •Intracelulární bakterie: buňky monocyto-makrofágové řady • •Viry: produkce tzv. diverzních proteinů: • - mění funkční vlastnosti buněk IS • - inhibují syntézu cytokinů • - interagují s funkcí interferonů • - blokují transport Ag štěpů na APC • - úbytek a útlum buněk IS Hostitel: genetické faktory aktuální stav předchozí imunologická zkušenost Infekční činitel: nástroje patogenity mechanismy obrany proti IS + vliv prostředí na oba Helicobacter pylori G- tyčinka, 50 – 80% infikovaných Patogen nebo prospěšný činitel?? Gastritidy, metaplazie, malignity X ochranné a rovnovážné působení na IS Ureáza rozkládá močovinu na amoniak – změna pH a poškozování sliznic, chemotaxe neu, zvyšuje cytotoxicitu oxidantů z neu, aktivuje monocyty Typ I víc patogenní -„ostrov patogenity“ (cca 40 genů) - toxin - slizniční eroze, vakuolizace buněk epitelu a IL- 8 Autoimunitní reakce proti ATPáze. Navozuje apoptózu epitelu. Spojován s příznaky imunodeficience: únavový syndrom, subfebrilie recidivující infekce, kopřivka aj. Helicobacter pylori – WikiSkripta Interakce vybraných bakteriálních patogenů s IS Borrelia burgdorferi - Lymeská borelióza Nové případy v ČR ročně 3 - 4 tisíce Historické doklady již od počátku minulého století, původce popsán až 1981 Mikroaerofilní, Gram negativní spirochéty Borrelia burgdorferi sensu lato, spirálovitě stočené, bičíky. Kožní projevy: erytema migrans (většinou v místě přisátí klíštětě, ve středu postupně bledne, je v počátečním stadiu onemocnění. Na kůži mohou být i jiné projevy pozdějších stádií: borreliový lymfocytom nebo atrofická dermatitida https://n1s1t23sxna2acyes3x4cz0h-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2016/04/Borrelia-burgdo rferi_CDC-PHIL_-6631_lores.jpg erytema migrans borreliový lymfocytom Zdroj vleklých potíží: pokud není v hostiteli infekce úspěšně eliminována, působí jako spouštěcí faktor deregulovaných imunitních reakcí, což vede k chronickému poškozování organismu hostitele. Problémy při diagnostice: - obtížná kultivace - protilátky mohou křížově reagovat a antigeny jiných (nepatogenních) borrelií - falešně pozitivní protilátková reakce u osob, které mají vyšší titry autoprotilátek Stadia onemocnění: 1. erytema migrans a příznaky podobné mírné chřipce, obojí nemusí být pacientem postřehnuto 2. systémové projevy v některém orgánovém systému: nervový (B. garinii) klouby (B.b. s stricto), kožní (B. afzeli), srdce. Důležité tzv. proteiny vnější membrány - Osp, různé typy, exprese je závislá na životním cyklu patogenů. Při přechodu patogena z klíštěte do člověka klesá exprese OspA a stoupá OspC. OspA - silně aktivuje monocyty k produkci prozánětlivých cytokinů. •Mycobacterium tuberculosis – TBC • •Gram+, nepohyblivé tyčinky, řád Actinomycetales, čeleď Mycobacteriaceae •Komplex M. tuberculosis: M. tuberculosis,, M. bovis, M. africanum, M. microtti •Komplex M. avium nízká patogenita, rozšířeny ve vnějším prostředí, časté izolace •M. Leprae • • •Unikátní stavba buněčné stěny: •hodně lipidů •kyselina mykolová •arabinogalaktan •lipoarabinomanan • • • • • TBC Interakce s hostitelem Imunitní aspekty mykobakteriální infekce • •Vstup Mykobakterií do fagocytujících buněk: •TLR receptory, CR1 receptor, Fc receptory, CD 14 •Vstup do nefagocytujících buněk: •indukovaná makropinocytóza – adherence a ovlivnění aktinových mikrofilament • •Schopnost ovlivnit vývoj fagosomu/fagolyzosomu tak, že v něm dokáže přežívat i se množit •Pro eliminaci nutné: •aktivace Mo/Mf •Th1 reaktivita IS •cytokiny: TNFα a IFN γ, IL- 12, IL- 23 •Interakce mezi APC a lymfocyty, aktivace Mf a tvorba granulomů • Imunitní reakce typu Th1 zánětlivá reakce – důležitá pro likvidaci intracelulárních bakterií mykobakteriální infekce TNF Pozn.: riziko reaktivace infekce při anti-TNF terapii Příčiny rozdílné genetické vnímavosti jedinců k Mycobacterium tuberculosis: polymorfismus v genech pro cytokiny (TNF) a v genech, které regulují Th1 x Th2 polymorfismus genu pro protein NRAMP na monocytech a Mf (natural rezistance-associated macrophage protein) – vliv na funkci fagosomu, odstraňuje z něj Fe, které je nutné pro bakterie jako kofaktor bakteriální katalázy. Možnosti úniku mykobaktrií před IS: •Inhibice aktivace Mf díky lipoarabinomananu •Inhibice tvorby fagolysozomu •Invaze do cytoplasmy Mf – únik před enzymy •Zvýšit pH ve fagosomu (nízké pH je nutné pro fúzi s lysozomem) – snižují konc. Ca2+ iontů, potom není dosaženo nízkého pH ve fagosomu. Problematika vakcinace proti TBC •Původce: Mycobacterium tuberculosis identifikoval Robert Koch 1882 •Rozdíl problematiky vyspělý x rozvojový svět •Vakcinace: poprvé v r. 1921, Calmette a Guerin, BCG vakcína (Bacillus Calmette Guerin) •Výsledky neuspokojivé. V ČR zrušeno očkování v r. 2008, 2010 •Kožní Mantoux test: •tuberkulin – purifikovaný proteinový derivát, •intradermálně, po 48 hod se hodnotí • •Diagnostika latentní infekce: využití tvorby IFN γ pacientovými lymfocyty po stimulaci sekrečním proteinem mykobakterií ESAT-6 (early secretory antigenic target) je lepší než stanovení pomocí tuberkulinového testu • •Léky: chemoterapeutika – antituberkulotika, izoniazid (derivát kyseliny izonikotinové) • • očkování TBC Problematika vakcinace proti TBC HIV (human immunodeficiency virus), AIDS (acquired immunodeficiency syndrom) Poprvé 80. léta 20. stol., celosvětově desítky mil nakažených (r. 2011 – 34 mil lidí) V ČR se sleduje od r. 1985, ročně cca 200 případů, kumulativně do 2022: 4 323 Typy HIV 1 a HIV 2 (liší se geografickým výskytem, patogenitou, klin. obrazem aj.) Retrovirus, 9 genů, vstup do Th lymfocytů přes: - receptor CD4 a receptory pro chemokiny (CCR5, CXCR4) Infikuje: CD4 lymfocyty, Mf, gliové buňky CNS, B lymfocyty Přes receptor nebo fúzí virového obalu a buněčné membrány Izolace prokázána z: cervikální hlen, sperma, krev (lymfocyty, plasma), m m mok, mateřské mléko, slzy, sliny, moč. Přenos: pohlavní styk, krev a deriváty a pomůcky, vertikální přenos při porodu (méně než 20% Ab!), kojení. Interakce vybraných virových patogenů s IS Principy působení léčiv: •Inhibice reverzní transkriptázy a virové proteázy •Blokace receptorů pro vstup a fůzní inhibitory •Imunomodulace IL-2, IL-7 Vakcinace? (nestabilita obalu viru, jeho mutace MoAb proti určitým epitopům viru • Fáze onemocnění Akutní (několik týdnů): syndromy podobné chřipce, změny virémie a CD4 lymfocytů, vznik Ab a specifické klony T lymfocytů. Tc důležité. Asymptomatická (cca 7 let): rovnováha mezi replikací, úbytkem CD4 lymfocytů a funkcí IS Vlastnosti viru i hostitele mají vliv (koreceptory, HLA, Tc x protilátky). Progres infekce. Symptomatická: selhání IS, infekce, nádorové bujení (Kaposiho sarkom, nehodghinovské lymfomy), autoimunity i alergie Konečná : CD4 na nule, oportunní infekce, plísně, atypické mykobakterie Důležité Tc virově specifické, protilátky moc ne. Epstein - Barrové virus (infekční mononukleóza) vstup do B lymfocytů přes CD 21 v latentní formě přetrvává po celý život při supresi IS se aktivuje, onkogenní potenciál Má geny pro molekuly ovlivňující imunitní systém: analog molekuly CD 40, proteiny blokující apoptózu, analog IL-10. Snižuje také exprexi HLA I Tvoří se Ab proti EB viru a samotný virus působí jako polyklonální aktivátor B lymfocytů – ovlivnění IS. Virus spalniček Vstup přes CD 46, dočasné lymfopenie Chřipkový virus apoptóza lymfocytů a následná bakteriální infekce Infekční mononukleóza – WikiSkripta