Poruchy kostní dřeně (dřeňové dysfunkce): pancytopenie, nebo selektivní cytopenie (trombocytopenie, neutropenie, anemie) Útlum kostní dřeně: aplastická anémie (snížena nebo chybí produkce krevních buněk v KD) myelodysplastické syndromy (dřeň bohatá, ale krvetvorba neefektivní a periferní cytopenie) Příčiny primární: Fanconiho anémie sekundární: přímá destrukce prekurzorů imunologicky zprostředkovaná destrukce porucha buněk stromatu KD Nebezpečné: neutropenie 1000neu/µl a méně trombocytopenie 1. Poruchy primárních a sekundárních lymfatických orgánů Sekundární imunodeficity FA – Fanconiho anemie HSC – kmenové buňky CTL – cytotoxické lymfocyty Mechanismy poškození krvetvorných buněk při získaných poruchách kostní dřeně. Léčba poruch kostní dřeně: ATB kolonie stimulující faktory CSF trombo a neu náplavy imunosuprasívní léky transplantace KD (alogenní – terapie nebo autologní – před chemoterapií např.) Působí přímo na DNA Porucha reparace DNA • • Thymus Možné příčiny dysfunkce: vysoké dávky kortikoidů, ozařování v thymické oblasti, infekce HIV, thymom, thymektomie Snížená fce v dospělosti? Interakce thymické tkáně a thymocytů (lymfocytů)–aplasie thymu u SCIDu a zlepšení po transplantaci. Projevy: lymfopenie, imunodeficience, autoimunity pozvolna (paměťové lymfocyty žijí dlouho) Slezina splenektomie, hyposplenismus, asplenismus Projevy: těžké infekce (meningitidy, pneumonie, sepse) i po letech, velmi rychlý nástup Patogeneze: slezina působí jako "bakteriální filtr" a rezervoár lymfocytů Léčba: akutní stavy - antibiotika (u sebe), očkování nad rámec očkovacích schémat Pozn. tetrapeptid tuftsin vzniká ve slezině odštěpením z IgG, stimuluje fagocytární a cidní aktivitu neu a makrofágů, po splenektomii může chybět - bakteriální infekce 2. Poruchy počtu a funkce periferních leukocytů •Příčiny: •útlum dřeně •periferní ovlivnění buněk nebo jejich distribuce •autoimunitní mechanismy (autoprotilátky), IMK, cytokiny, toxické produkty metabolismu •Destrukce (ADCC nebo komplement) nebo funkční ovlivnění buněk. • • Neutrofily: autoprotilátky proti - membránovým, cytoplasmatickým, jaderným Ag ve stadiu zralých neu i prekurzorů Obecně: Ab proti povrchovým znakům – inhibice proti cytoplasmatickým znakům – aktivace (ROS) Po průniku do buněk – obojí lze Lymfocyty: antilymfocytární auto Ab se vyskytují typicky u systémového lupus erythematodes, částečně u revmatoidní artritidy Dále se mohou tvořit po: transfúze, transplantace, těhotenství, infekce, malignity Způsobí destrukce (indukce apoptózy)nebo funkční ovlivnění lymfocytů. Terapeutické využití antilymfocytárních Ab: OKT3, antilymfoytární séra Vliv jiných sérových faktorů na leukocyty: imunokomplexy (sekvestrace neu do sleziny), paraprotein (porucha chemotaxe), kryoglobuliny , nedostatek opsoninů Dysbalance cytokinů: Neu: TNF, IL-1, IL-8, IFN-γ, G-CSF, GM-CSF Lymfocyty: IL-4, IFN-γ, TGF-β, IL-10 Léčba: substituční, supresívní, plasmaferéza, G-CSF Chronická renální insuficience - dialýza nejčastěji z důvodu: chronických glomerulonefritid, intersticiálních nefritid, polycystických ledvin. Původci: stafylokoky a mykobakterie Co je postiženo: fagocyty změny adheze a produkce ROS aktivuje se komplement monocyty – porucha prezentace Ag lymfocyty, málo ovlivněny, víc IL-2 se tvoří. Terapie: vit D a erytropoetin, biokompatibilní membrány Riziko předčasné aterosklerózy u dialyzovaných pacientů. 3. Imunodeficity v důsledku metabolických chorob Jaterní dysfunkce nejčastěji z důvodu: vývojových a metabolických vad, infekčních hepatitid, autoimunitních hepatitid, alkoholových cirhóz. Játra tvoří: sérové faktory, složky komplementu, proteiny akutní fáze Kupfferovy buňky! Dysfunkci doprovází splenomegalie, hypersplenismus – distribuce buněk. Při selhání: encefalopatie, poruchy koagulace, chybí proteiny akutní fáze – slabý zánět Léčba/prevence: neignorovat zvýšené jaterní testy (ALT, AST AP) Diabetes mellitus I. nebo II. typu. Buňky trpí nedostatkem energie, citlivé hlavně neutrofily Hnisavé nehojící se rány, plísně, záněty kůže. Snížena buněčná (proliferace lymfocytů) imunita specifická i nespecifická, protilátky většinou normální. Léčba: kompenzace insulinem, prevence poruch prokrvení. 4. Sekundární protilátkové deficience •Snížení produkce Ig lymfomy, plazmocytomy, chronické lymfatické leukémie, léky a jejich metabolity •Ztráty Ig z plazmy postižení ledvin, ztráty proteinů trávicím traktem, popáleniny, krvácení 5. Sekundární imunodeficity v důsledku malnutrice a hypovitaminóz malnutrice a IS Vitamín D •Zdroje: potrava, doplňky stravy, •sluneční záření, přeměna v játrech a ledvinách. • •1,25 dihydroxyvitamín D – biologicky aktivní forma • •V kůži 7-dehydrocholesterol, ozářením vzniká previtamín D, jeho izomerací vzniká vit D3-cholekalciferol. Ten lze přijmout i potravou. Další možný zdroj – ergokalciferol (vit D2). V játrech hydroxylace na 25-hydroxyvitamín D3 (kalcidiol) (měří se) a v ledvinách další hydroxylace na 1,25-dihydroxyvitamín D (kalcitriol) • https://www.wikiskripta.eu/images/0/00/Vznik-vit-D.jpg Po druhé hydroxylaci, kalcitriol Ergokalciferol D2 7-dehydrocholestrol Cholekalciferol D3 Schéma vzniku vitamínu D Vliv vit D na kosti. PTH parathormon Účinky na IS: silná imunomodulace - inhibuje některé prozánětlivé cytokiny - zvyšuje tvorbu antimikrobiálních peptidů - tlumí Th1 a zvyšuje mechanismy T reg a Th2. Vliv vitamínu D na alergie a astma: dvě proti sobě stojící hypotézy: 1/ deficit přispívá k nárůstu astmatu ve vyspělých zemích 2/ suplementace vede k rozvoji astmatu a alergie Vitamín D Příčiny nedostatku: poruchy a deficity příjmu, absorpce, hydroxylace, polymorfismus genů pro transportní protein Doporučené hladiny: 40 -60 ng/ml (2007), 80 – 100 ng/ml (nyní) Limitní hodnota: 20 ng/ml – už deficit 6. Sekundární imunodeficity v důsledku úrazů a operací - riziko sepse • V současné medicíně velký problém • mortalita 28 – 37 %, u septického šoku více než 50% • •Při úrazech a operacích imunitní odpověď •- lokální odpověď (prozánětlivá) •- systémová odpověď (imunosupresívní) • •Systémová zánětlivá reakce organismu na infekci může způsobit: •- dysregulace mechanismů vrozené a adaptivní imunity •- narušení homeostázy a až multiorgánové selhání (MOF) • •Syndrom systémové zánětlivé odpovědi SIRS x septický šok •(systemic inflammaroty response syndrom) • •Patogeny: bakterie, viry, mykotická, parazitární, bez primární účasti patogenu •Významné struktury baktérií zapojené do patogeneze: -endotoxin G- baktérií -kyselina teichoová a lipoteichoová G+ baktérií • • • • • •Aktivace endotelu, aktivace koagulační kaskády, komplementu: anafylatoxiny -zvýšení permeability, produkce IL-8 a následná chemotaxe neutrofilů a jejich degranulace a ROS, aktivace žírných buněk: histamin – zvýšení permeability – tekutina do tkání – pokles tlaku a mikrotromby v cévách – nedokrvení orgánů a krváceniny v důsledku vyčerpání srážecí kaskády– multiorgánové selhání. •Vlivem prozánětlivých cytokinů probíhá ve zvýšené míře exprese adhezívních molekul na endotelu (selektin E) a leukocytech (selektin L) a destičkách (selektin P). Leukocyty, zejména neutrofily adherují na endotel, pronikají do tkání. •Hlavní cytokiny: •TNF z monocytů a makrofágů po stimulaci bakteriálními Ag •IL-1 a IL-12 z Mo a Mf : aktivují lymfocyty a dál je produkován IFN-γ •Následně: uvolnění dalších cytokinů •prozánětlivých (TNF-α, IL – 1, 2, 6,) •protizánětlivých (IL – 4, 10, 11, 13)