Autoimunitní imunopatologické stavy •Minimálně 70 onemocnění a syndromů, orgánově specifické nebo systémové • •Historie: •počátek minulého století – první popisy Paul Ehrlich „Horror autotoxicus“ •40. – 50. léta: autoprotilátky, indukce autotolerance •70. léta: HLA systém •80. – 90. léta: síť imunitního systému •90. léta: Th1 x Th2 •přelom tisíciletí: podtypy lymfocytů, rozvoj biologické léčby • •Kritéria autoimunitních nemocí: •určen autoantigen •průkaz autoprotilátek nebo specifických klonů T lymfocytů •reprodukovatelnost in vitro, in vivo [USEMAP] indukce tolerance Základní mechanismy navozování tolerance T lymfocytů v brzlíku [USEMAP] Navozování a udržování tolerance T lymfocytů Centrální mechanismy tolerance – brzlík, důležité epiteliální buňky thymu Pozitivní selekce (kůra thymu, rozpoznávání vlastních MHC, nízká afinita - apoptóza) negativní selekce (dřeň thymu, rozpoznání MHC s Ag peptidem, vysoká afinita –apoptóza) Periferní tolerance: ignorance (imunoprivilegované tkáně a nízká exprese MHC v zdravých tkáních) anergie (kontinuální nízká stimulace TCR vede k anergii, vysoká a rostoucí naopak) apoptóza (absence kostimulačních signálů, TNF, FAS ligand na T lymfocytech) regulační a supresorové mechanismy (CTLA-4 podobné CD28, ale nevede k aktivaci) [USEMAP] kontext rozpoznávání [USEMAP] Rozpoznávání pomocí TCR a kostimulační signály Interakce mezi Th lymfocytem – APC buňkou Specifická: TCR - Ag fragment na HLA CD4 - HLA II.třídy Kostimulační signály: CD28 - B7.1 (CD86) CD2 - LFA 3 LFA 1 – ICAM 1 [USEMAP] Možné příčiny prolomení tolerance: - zvýší se exprese MHC II produkce cytokinů IL_2, IFN alfa (infekce) - pokles regulačních cytokinů a T reg lymfocytů (vliv cytotoxických léků) - odkrytí dosud skrytých epitopů a šíření molekulárních terčů (infekce) [USEMAP] Spouštěče autoimunitní reaktivity imunopatologická reaktivita [USEMAP] •Asociace autoimunitních nemocí s HLA, příklady: •molekula HLA B27 – Bechtěrevova choroba •molekula HLA DR2 – roztroušená skleróza •molekula HLA DR3 – více různých autoimunitních nemocí •Molekula HLA DR4 – revmatoidní artritida, diabetes I. Genetické dispozice Polymorfismus HLA lokusů: HLA-A: 372 HLA-B: 661 HLA-C: 3 HLA-DR: 1 408 Mechanismy asociace s HLA: sousedství genů HLA jako receptoty patogenů nadbytečná exprese HLA molekulární mimikry Relativní riziko: kolikrát se daná choroba vyskytuje častěji u lidí, kteří mají konkrétní alelu HLA oproti osobám, které tuto alelu nemají Využití asociace s HLA: nasměrování nebo zpřesnění diagnostiky, prognóza, volba léčby a genetické poradenství [USEMAP] [USEMAP] •Infekce •poškození buněk a odkrytí autoantigenů •ovlivňuje migrace buněk IS •zesiluje expresi kostimulačních signálů a cytokinové působení •způsobuje polyklonální aktivaci T lymfocytů •moduluje apoptózu •Molekulární mimikry: shoda v sekvenci AK nebo prostorové struktuře mezi bílkovinou mikroba a člověka •Šíření molekulárních terčů: díky zvýšené míře rozpoznávání se autoimunitní reaktivita •Rozšiřuje na jiné části proteinů nebo jiné proteiny • • • • • mikrobiální mimikry šíření molekulárních terčů [USEMAP] Příklady: známé molekulární mimikry Myelinový bazický protein (v obalech axonů) a hemaglutinin viru chřipky, dřeňový protein adenovirů, některé proteiny viru spalniček u roztroušené sklerózy [USEMAP] Deregulovaná apoptóza •Apoptóza – fylogeneticky konzervovaný proces • •Kaskádovitá aktivace určitých genů, která vede v konečném důsledku k: • - hydrolytickému štěpení cytoplazmatických molekul • - porušení integrity membrán • - zánik buňky cestou formování apoptických tělísek • •Apoptóza má dvě základní fáze • •1. Signalizační fáze: • - proapoptotické podněty (TNF a, mutace genů) • - protiapoptotické podněty (růstové faktory) • •2. Efektorová fáze: •aktivace dosud latentních proteináz, které štěpí bílkovinný řetězec strukturních i signálních proteinů - kaspázy • •Důležitá role vnější mitochondriální membrány. •DNA je štěpena endonukleasami na úseky cca 200 bazí. [USEMAP] Příčiny apoptózy: Procesy ontogenetického vývoje jedince Genetické poškození Infekce Nádorové procesy Metabolická a informační deprivace buněk a tkání Vnější (fyzikální faktory) Imunologická reakce – plánovitý zánik určitých typů buněk V procesu apoptózy jsou vytvářeny podmínky pro prolomení tolerance vlastních složek a následnou imunopatologickou reakci. ACAMP – Apoptotic Cell Asssociated Molecular Pattern – unikátní vzory proteinů, cukrů i lipidů na površích apoptických buněk, resp. tělísek. ACA – Apoptotic Cell Recepror – receptory na imunitních buňkách, které tyto vzory rozpoznávají Imunologická reakce na tyto vzory vede k tvorbě autoprotilátek, které mohou pronikat do normálních buněk a vyhledat zde příslušné terče. [USEMAP] Neuroendokrinní regulace Vliv pohlaví: více ženy, počátek v reprodukčním věku, stimulační vliv estrogenů a prolaktinu na autoimunitní reaktivitu ve zvířecích modelech Faktory zevního prostředí Léky: i hypersenzitivní reakce, autoimunitní reakce – léky nebo jejich metabolity se mohou vázat na MHC molekuly a jsou rozpoznávány T lymfocyty. UV záření: apoptóza buněk v kůži Poškození buněk RKM [USEMAP] Vznik tkáňového a orgánového poškození u autoimunitních chorob Podobnost s hypersenzivitami (II, III, IV typu): protilátky, fagocyty, NK buňky, Tc lymfocyty ničí buňky cílové tkáně Změna funkční kapacity orgánů (inhibice nebo stimulace) vazbou autoprotilátek na receptory Fibrotizace tkání jako důsledek chronického zánětu nebo jen prosté ukládání proteinům extracelulární matrix [USEMAP] Autoprotilátky mohou být přítomny i ve zdravém organismu v nízkých titrech zvýšený titr doprovází imunitní reakce proti patogenům, většinou přechodné zvýšení dlouhodobé je známkou patologického procesu někdy může jejich přítomnost mít i prediktivní funkci pro rozvoj onemocnění Revmatoidní faktor– u revmatoidní artritidy, protilátka (IgM) proti Fc části IgG. Orgánově nespecifické: antinukleární autoprotilátky (ANA)– proti složkám jaderného komplexu, autoprotilátky proti centromerám, proti cytoplasmě neutrofilů (ANCA), granulím neutrofilů, antifosfolipidové protilátky a další. Orgánově specifické: proti parietálním buňkám žaludku, proti beta buňkám pankreatu Stanovení: Imunoflourescence RIA, ELISA v séru nebo bioptických vzorcích tkáně. [USEMAP]