Revmatiodní artritida Artropatie, symetrická. Artróza x artritida Terč imunopatologické reaktivity – konkrétní Ag není znám Synoviální membrána: synovialocyty A – fagocytují synovialocyty B - produkce hyaluronanu není bazální lamina, fenestrované kapiláry [USEMAP] Revmatoidní artritida, patologický proces, synoviální membrána [USEMAP] Asociace HLA DR 4: úsek mezi AK 67 – 74 na β řetězci HLA molekuly podobnost s sekvencí: v glykoproteinu EB viru, nebo hemolyzinu bakterie Proteus aj. Revmatiodní artritida Vliv stresových proteinů (mechanická zátěž)? Vliv infekčního činitele? Fáze onemocnění: 1. Tvorba prozánětlivých cytokinů 2. Prezentace autoantigenů dendritickými buňkami v uzlinách 3. Návrat T a B lymfocytů z výstelky do kloubů a vznik chronického zánětu v synoviální membráně Hlavní příčina potíží: eroze chrupavčité výstelky a kostní hmoty proteolytickými enzymy (neutrofily a fibroblasty) Relabující – remitující průběh, ale i vážné invalidizace, i mimokloubní komplikace (vaskulitidy, lymfomy, infekce) [USEMAP] Diagnostika: revmatoidní faktor (RF) - protilátky (IgM) proti Fc fragmentu IgG protilátky proti citrulinovaným peptidům (ACPA, anti-CCP) predikují horší prognózu. Citrulin – aminokyselina, vzniká v ornitinovém cyklu, může vznikat i posttranslační modifikací argininu a je tak součástí bílkovin – kladný vliv na jejich fyzikální vlastnosti, ale může být antigenní!) Léčba: otázka remisí – relapsů…oddálení cílené léčby Nesteroidní antiflogistika (inhibice metabolismu k. arachidonové), soli zlata, imunosuprese (methotrexát - blokace k. listové, kortikoidy) Biologická léčba – anti TNF terapie – etanercept (receptor pro TNF) , infliximab (MoAb proti TNF) MoAb proti proti B lymfocytům, IL-6 a blokátory kostimulačních signálů (CTLA4 blokuje kostimulaci přes CD28-CD86) Působení TNF: Podněcuje tvorbu prozánětlivých cytokinů Stimuluje tvorbu matrixových metaloproteináz v Mf a RKM Aktivuje endotel – přesun imunitních buněk do kloubu Revmatiodní artritida [USEMAP] Séronegativní spondylartritidy RF negativní, postižena páteř a asymetrické artritidy velkých kloubů Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc): asociace HLA B27 plus vliv infekčního činitele asi v GIT, Muži 15-30 let, anti TNF terapie, NSAIDs. Bechtěrevova nemoc | painGURU Reaktivní artritida (Reiterův syndrom) postižení kloubů (očí, močových cest, kůže) infekce Chlamydia trachomatis, nebo střevní patogeny postinfekční syndrom, reakce T lymfocytů proti bakteriálním Ag (perzistence Ag v kloubech) muži víc, do 40 let, často remise, protizánětlivá léčba. [USEMAP] Zánětlivé neurologické onemocnění, infiltrace lymfocytů do CNS, destrukce myelinových obalů a vláken, ztráta oligodendrocytů, tvorba PLAKU Projevy: různé dle lokalizace plaků, neurologické poruchy, paralýza, poruchy zraku, koordinace. Začátek: časná dospělost, víc u žen, relabující – remitující průběh Experimentální zvířecí model: parenterální aplikace myelinu geneticky vnímavým zvířatům a přenos na jiné zvíře pomocí aktivovaných T lymfocytů U pacientů s RS v krvi a mozkové tkáni specifické Tc a Th lymfocyty proti MBP (myelinový bazický protein) a vyšší množství Ig v likvoru. Příčiny: genetická dispozice HLA-DR2, DR1, DQ1, environmentální faktory, geografický gradient, infekce (virus spalniček). Léčba: běžná imunosupresiva, interferon β, glatiramer acetát (Copolymer, Copaxon) – obsadí žlábek v MHC, MOP proti interginu, CD 25, B lymfocytům. Roztroušená skleróza O roztroušené skleróze [USEMAP] [USEMAP] MAG – myelin associated glykoprotein MOG – myelin oligodendrocyte glykoprotein MBP – myelinový bazický protein PLP – proteolipid peptide Možné cílové antigeny u RS [USEMAP] Myasthenia gravis Tvoří se auto Ab proti acetylcholinovému receptoru (2) - méně funkčních receptorů na svalové membráně (léčba acetylcholinesterázové inhibitory) Několik podskupin nemoci, hyperplasie thymu (folikuly, plasmatické buňky a myoepitelové buňky) léčba thymektomií Další možnosti léčby: imunosuprese, plazmaferéza, acetylcholinesterázové inhibitory Prevalence 9 na 100 000, slabost a únava kosterních svalů, oční problémy (dvojité vidění, ptóza víček) [USEMAP] Systémový lupus erythematodes Typický výskyt antinukleárních protilátek různých typů (anti-dsDNA) význam apoptózy, asociace s HLA DR2, DR3 Předpokládaný mechanismus: Infekční podnět, xenobiotika, léky – rozpad buněk – uvolnění jaderných antigenů tvorba antinukleárních protilátek vznik IMK ! ukládání – aktivace komplementu – zánět v postižené oblasti. Příklady ukládání imunokomplexů: rozhraní dermis – epidermis pobřišnice, perikard bazální membrána glomerulů nervová soustava [USEMAP] [USEMAP] Ženy 20-40 let, 1 : 2000, diagnostika komplikovaná: kožní příznaky a kloubní potíže, ne vždy další Asociace s HLA DR3, DR2, vliv infekčních činitelů a další faktory: Léčba: relaps –remise, infekce nebo sluneční záření zhoršuje stav, imunosupresiva, MoAb (proti B lymfocytům) Snížení množství dsDNA pomocí molekul, které je dokáží inkorporovat – experiment zatím. Systémový lupus erythematodes [USEMAP] Systémový lupus erythematodes [USEMAP] Sjögrenův syndrom Autoimunitní destrukce buněk exokrinních žláz (slzných a slinných) Infiltrace tkáně žláz lymfocyty, produkce cytokinů, zvýšená exprexe MHC II, autoprotilátky proti buňkám exokrinních tkání Suchost v ústech a dutinách, snížená produkce slz - Schirmerův text Silná asociace HLA A1 B 8 DR3 vyšší exprese genů pro interferony (vrozená imunita) Léčba: většinou symptomatická riziko lymfomu Schirmerův test - příznaky a léčba [USEMAP] Destrukce β buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu protilátky proti buňkám pankreatických ostrůvků (ICA – islet cells antibodies) Typ 1A a 1B (není imunologická reaktivita proti pankreatu) Vliv buněčná imunita- infiltrát pankreatu obsahuje T lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky, B lymfocyty, β buněk exprimují MHC II a kostimulační signály Včasný záchyt? Diabetes mellitus I [USEMAP] Geografický gradient, asociace HLA DR3,DR4, výrazná HLA DQ β řetězec – pozice 57. aminokyseliny – aspartát působí protektivně. Je ve vazebném místě pro antigen na MHC molekule. Terčový antigen – různé molekuly β buněk (dekarboxyláza kyseliny glutamové GAD, inzulín) Další možné faktory: zevní faktory? expozice virovým antigenům (příušnice, kongenitální zarděnky – velké riziko) časná expozice bovinnímu albuminu - podobnost s proteinem ICA 69 na β buňkách pankreatu Léčba: substituce insulinem, transplantace pankreatu Komplikace diabetu: neutrofily trpí nedostatkem glukózy (infekce stafylokoky a mykózy, špatné hojení ran) cévní postižení – ateroskleróza a mikroangiopatie (sítnice a glomeruly ledvin ✞) Diabetes mellitus I Diabetická noha je závažnou komplikací onemocnění diabetes mellitus (cukrovky). [USEMAP] Vaskulitidy Heterogenní skupina onemocnění Zánět cévní stěny až nekrotizující – ischemie. Důležitá lokalizace postižení, rozsah a zásobované orgány (plíce, ledviny) Mírné formy postižení kůže a život ohrožující aneurysmata Primární – idiopatické – bez známé příčiny Sekundární Příčiny: ukládání IMK v cévní stěně bud jednorázově (sérová nemoc) nebo dlouhodobě (auto Ag, Ag mikrobů) Projevy zpočátku nespecifické, pak se mohou koncentrovat na určitý orgán Laboratorní testy: sedimentace, CRP, RF, pokles složek komplementu, ANCA, Ab proti cytoplasmě neutrofilů Terapie: glukokortikoidy, kombinovaná imunosuprese, plazmaferéza, léčit primární příčinu. Kawasakiho nemoc – akutní vaskulitida v raném dětství Polyarteritis nodosa – postižení svalových artérií Wegenerova granulomatóza – postiženy cévy v oblasti horních cest dýchacích a ledviny [USEMAP] Často v souvislosti s opakovanými potraty a CMP v mladém věku Žilní a arteriální trombózy, trombocytopenie Přítomnost antifosfolipidových protilátek proti: kardiolipinu, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, k. fosfatidová ? Namířeny proti proteinům, které se na lipoproteiny vážou (β-2 glykoprotein, protrombin, annexin V) Možná patogeneze: poškodí se endotel, pak vazba proteinů na něj, zánik endotelových b. apoptózou, fagocytóza apoptot. tělísek APC a prezentace jejich Ag lymfocytům – tvorba auto Ab Beta 2 glykoprotein: důležitý pro vazbu antifosfolipidových Ab na trombocyty. Normálně má antikoagulační účinky, vazba protilátek tomu brání. Polymorfismus v genu pro Beta 2 glykoprotein: Antifosfolipidový syndrom [USEMAP] IgM (proti bakteriálním fosfolipidům), IgA a IgG – potíže u antifosfolipidového syndromu Reagují s: povrchové struktury trombocytů, endotelových buněk, oxidovanými lipoproteiny Indukují koagulační proces – trvalá aktivace koagulačního systému Antifosfolipidové protilátky bývají zvýšeny při: systémových autoimunit těžších virových infekcí (HIV, hepatitidy, EBV) bakteriálních a protozoalních infekcí (Treponema, Borrelia, Mykobaktrie, Toxoplasma) nádorové bujení po působení léků Historie objevení: při testování krve na Treponema pallidum (původce syfilis) byly objeveny protilátky proti fosfolipidovým antigenům ze srdeční svaloviny (kardiolipin) [USEMAP]