Poruchy imunity – základní charakteristika

Poruchy imunity – imunopatologické stavy jsou způsobeny v zásadě dvěma situacemi: bud imunitní
systém funguje nadměrně nebo naopak nedostatečně. Do první skupiny patří hypersenzitivní reakce
(zjednodušeně můžeme chápat jako alergie) a autoimunitní onemocnění, do druhé skupiny potom široká
skupina imunodeficitů, dělených obvykle na primární (vrozené) a sekundární (získané v důsledku
vnějších vlivů, např. virových onemocnění – HIV, podvýživy, léčby primárních, často onkologických
onemocnění aj.). V současnosti poruchy imunity představují vážný problém jak v oblasti medicínské,
tak ekonomické a společenské. Zasahují výrazným způsobem do života pacientů, komplikují jejich
rodinné, společenské a pracovní uplatnění, mnohdy vedou k invaliditě pacienta, což kromě léčby
samotné představuje další sociální náklady s tím spojené.

Z medicínského hlediska bývá mnohdy problémem už samotné stanovení diagnózy. U vrozených
imunodeficitů bývá prvním lékařem, který se s pacientem setká obvykle dětský lékař – pediatr, u
dospělých pacientů potom praktický lékař. Po pečlivém zhodnocení anamnézy, kdy některé ukazatele
naznačují poruchu imunity, by měl být u pacienta proveden panel imunologických vyšetření případně i
specializovaných vyšetření při orgánových poškozeních a podle jejich výsledků pacient odeslán na
specializované pracoviště odbornosti klinické imunologie alergologie a zde dále léčen.

Imunodeficity:

Primární imunodeficity jsou vrozené poruchy imunity způsobené poruchou genů, které kódují proteiny
s imunologickou funkcí. Jejich příčinou jsou mutace vzniklé bud nově v průběhu nitroděložního
vývoje (vrozené) nebo existující už v gametách a přenesené na potomstvo (vrozené – dědičné). Tyto
poruchy jsou málo časté, některé mají frekvenci výskytu až např. 1 na 50 000 lidí. Patří do
kategorie vzácných onemocnění tzn. onemocnění postihující méně než jednoho člověka na 2 000
obyvatel.

Mutace zpravidla rozlišujeme podle míry změny v DNA na genové, chromozomové a genomové. Genové
mutace představují drobné, často jen jednobodové změny v DNA, které se někdy ani nemusí projevit na
pořadí AK v proteinu, označuje se to jako „tiché mutace“ a důvodem je, že některé AK jsou kódovány
několika triplety. Někdy ale mohou mít tyto drobné mutace velmi závažné důsledky, např. když dojde
ke změně aminokyseliny ve vazebném místě a to je pak nefunkční.  Chromozomové mutace jsou většího
charakteru, patří sem např. delece, inzerce, translokace. Třetí kategorie genomové mutace zahrnuje
hrubé odchylky ve smyslu změn počtu chromozomů (trisomie, monosomie, nulisomie – souhrně
aneuploidie) nebo násobky celé chromosomové sady – polyploidie.

Sekundární imunodeficity jsou naopak velmi častou záležitostí. Jedná se o poruchy imunitního
systému v důsledku nějakého jiného onemocnění, léčby tohoto onemocnění, úrazů, operací, infekčních
činitelů aj. V celosvětovém měřítku jsou nejčastější příčinou: podvýživa, onemocnění HIV a
parazitózy.

Primární imunodeficity podle typu imunologických mechanismů zapojených v patogenezi rozdělujeme na
tyto podskupiny:

protilátkové (70 %)

buněčné a kombinované (15-20 %)

fagocytární (10 %)

komplementové (1-2 %)

Mimo toto základní dělení se ještě někdy vyčleňují zvlášť některé skupiny onemocnění, např. poruchy
prezentace antigenů (deficity molekul HLA) nebo poruchy apoptózy, resp. její regulace.

Z hlediska genetických aspektů primárních imunodeficitů je zajímavý fakt, že na chromozomu X je u
člověka umístěno nezvykle mnoho genů s imunologickou funkcí. Z toho vyplývá, že u chlapců jsou tato
postižení výrazně častější (2x častější výskyt) než u dívek, které mohou deficit na jednom
chromozomu X kompenzovat funkčním genem na druhém X chromozomu. O chlapcích a dívkách hovoříme
proto, že tato onemocnění bývají nejčastěji diagnostikována v dětském věku. Ale řada primárních
imunodeficitů je kódována i na autozomech. V naprosté většině je zde dědičnost recesívní, pouze u
několika málo onemocnění je doložena dominantní dědičnost, např. hereditární angioedém (porucha
regulace komplementu)

Problematika diagnostiky primárních imunodeficitů:

Jelikož se jedná se o genetické choroby, v rodinné anamnéze pacientů se mohou objevovat různá
předčasná úmrtí z nejasných příčin, příbuzenské sňatky nebo podezření na ně (původ z izolovaných
populací, starých vesnických rodů apod.) U genů ležících na X chromozomu se objevují postižení u
mužů z matčiny stany, přičemž matka pacienta funguje jako přenašečka vadné alely a sama je přitom
bez příznaků postižení. U dědičných poruch obecně a zejména u dominantně dědičných bývá obvykle
postiženo více lidí v rodině, ale u nově vzniklých mutací údaje o rodinné anamnéze ke stanovení
diagnózy příliš nepomohou.

V osobní anamnéza pacientů se nejčastěji objevuje zvýšená náchylnost k infekcím, výskyt alergií a
autoimunit, případně výskyt lymfoproliferativních onemocnění. Všechny tyto zdánlivě různorodé
projevy vyplývají ze základních funkcí imunitního systému: obrany proti patogenům, rozpoznávaní
vlastních složek a kontroly onkogeneze. Pokud je u pacienta porucha některé z funkcí imunitního
systému, lze očekávat tyto uvedené projevy.

Věk, kdy se primární imunodeficity projeví a jsou nejčastěji diagnostikovány, závisí na typu
deficitu. Nejdříve po narození (dny, týdny) se projeví kombinované a buněčné imunodeficity, kdy u
pacienta chybí nebo jsou defektní lymfocyty. Dokud bylo povinné očkování proti TBC, jehož první
dávka se aplikovala ještě v porodnici, byl toto okamžik, kdy se poprvé projevil a tudíž šlo
diagnostikovat těžký buněčný imunodeficit. Tyto poruchy naštěstí nejsou časté, ale v okamžiku
aplikace živé vakcíny byl takový pacient v bezprostředním ohrožení života. V současné době je již
vakcinace proti TBC v ČR zrušena (r. 2010) a možnost odhalit takto jako vedlejší efekt vakcinace
těžký imunodeficit už neexistuje. U skupiny humorálních (protilátkových) imunodeficitů je diagnóza
stanovována obvykle okolo 6 měsíce věku dítěte, protože v tomto období klesá titr mateřských
protilátek v séru dítěte a pokud tvorba jeho vlastních protilátek vázne v důsledku deficitu,
projeví se to obvykle častými infekty s atypickým průběhem. V tomto obdob se mohou projevit i
některé fagocytární deficity. Deficity komplementu jsou obvykle diagnostikovány později v dětství a
často diagnostice i unikají, protože u této skupiny je častá kompenzace jinými imunitními
mechanismy. Dalšími znaky, pomocí kterých může pediatr zaměřit diagnostiku na imunodeficity jsou:
celkové neprospívání dítěte, zpomalený růst a nízké váhové přírůstky, časté opakované infekce
špatně nebo vůbec nereagující na léčbu, infekce oportunními patogeny (pro zdravou populaci obvykle
neškodné patogeny, tzv.  čekající na příležitost…) atypická reakce na očkování zejména živými
vakcínami, zvláštní typ kožní vyrážky u novorozenců, způsobený reakcí mateřských lymfocytů (které
normálně v malém množství pronikají do krevního oběhu novorozence) proti tkáním novorozence,
přičemž u zdravého dítěte žádná taková reakce nenastává.

Laboratorní diagnostika - příklady stanovení, nálezů a jejich interpretace:

Lymfopenie – buněčný kombinovaný imunodeficit, neutropenie – porucha myeloidní řady, anemie – u
poruch kostní dřeně, přičemž mohou být postiženy i další vývojové řady, ale anemie je zachycena
jako první a nejmarkantnější projev.

Elektroforéza sérových bílkovin – u humorálních deficitů lze pozorovat snížení gamaglobulinové
frakce, která má obsahovat imunoglobuliny.  Dalším zajímavým nálezem může být tzv. paraproteinový
pík typický pro monoklonální gamapatie – patologické zmnožení určitého klonu B lymfocytů a s tím
související patologickou nadprodukci příslušných protilátek.

Imunoelektroforézou nebo turbidimetrií/nefelometrií lze stanovit množství jednotlivých tříd, resp.
podtříd protilátek, což může pomoct při určení konkrétního typu humorálního deficitu.

Stanovení titru přirozených protilátek krevního systému ABO (anti A, anti B)  - u pacientů
s humorálním protilátkovým deficitem může být snížen. Stejně tak titr očkovacích protilátek – po
vakcinaci se nevytvoří dostatečné množství protilátek.

Proliferační schopnost lymfocytů – měřena po aktivaci mitogeny (concanavalin A, phytohemaglitinin),
což jsou nespecifické aktivátory lymfocytů, navozují proliferaci všech klonů lymfocytů bez ohledu
na specifitu receptoru pro antigen.

U komplementu lze stanovovat koncentraci jednotlivých složek C1 – C9, ale v praxi jsou dostupné
pouze kity pro C3 a C4 složku. Dále lze stanovovat celkovou membranolytickou aktivitu nebo aktivitu
alternativní cesty (hladiny properdinu, faktoru H a faktoru I) nebo hladinu C1 inhibitoru u
hereditárního angioedému. Lze také stanovovat množství MBP (manozu vázající protein), důležitého
pro lektinovou cestu aktivace.

U buněčných a kombinovaných deficitů se diagnostika zaměřuje na stanovení počtu lymfocytů a CD
molekul na jejich povrchu. Např. CD3 (na všech T lymfocytech), CD4 (na Th), CD8 (na Tc) a vzájemný
poměr CD4/CD8 (normáně je nad 1, čili více je Th), CD16 a CD56 (u NK buněk). CD znaky se vyšetřují
nejčastěji pomocí flow cytometrie.  Další hodnocenou veličinou je schopnost aktivace lymfocytů, ta
se zjišťuje např. testem blastické transformace, kdy se měří schopnost lymfocytů aktivovat se a
následně proliferovat po aktivaci mitogeny. Diagnostickým vodítkem může být i vyšší výskyt některé
populace lymfocytů, např. tzv. dvojitě negativní T lymfocyty (CD4^-^ CD8^-) se ve větší míře
vyskytují u poruch apoptózy. Normálně by měly apoptózou zanikat.

U fagocytárních imunodeficitů je přínosné vyšetření fagocytární a cidní schopnosti profesionálních
fagocytů pomocí NBT testu (nitroblue tetrazoilum), nebo chemiluminiscenčně nebo pomoci
baktericidního testu. Dále stanovení aktivity myeloperoxidázy, nebo přítomnost adhezívních molekul
CD11/CD18.

K určení diagnózy může také přispět genetické vyšetření zejména u těch imunodeficitů, kde genová
podstata je známa, dále přesné mikrobiologické určení původce opakujících se infektů, protože u
některých deficitů se typicky vyskytují konkrétní původci nebo vyšetření hladiny autoprotilátek,
která bývá zvýšena u kombinovaných imunodeficitů.

V odůvodněných případech (výskyt imunitního onemocnění v rodině, u sourozence apod.) lze provádět i
imunologické vyšetření v rámci prenatální diagnostiky v 18-20. týdnu gravidity. Z pupečníkové krve
lze stanovit celkem dost imunologických parametrů, např. subpopulace lymfocytů, oxidativní
vzplanutí nebo různé povrchové molekuly na buňkách IS.


Terapie primárních imunodeficitů:

Léčba vždy závisí na tíži defektu. V závažných případech (kombinovaných a buněčných imunodeficitů a
některých fagocytárních) se přistupuje ke kauzálnímu typu léčby (obecně odstraní přímo příčinu
nemoci), konkrétně transplantaci kmenových buněk krvetrvorby. Výjimečně a spíše v rámci
experimentální léčby lze aplikovat genovou terapii a to vnesením fungujícího genu do buněk
pacienta,  který nahradí pacientův defektní gen (např. u defektu adenosindeaminázy).

Transplantací kmenových buněk krvetvorby (nebo také transplantace kostní dřeně – TKD) jsou v ČR
z diagnózy primárních imunodeficitů prováděny jednotky ročně a první byla provedena v roce 1994.
Pozor neplést s léčbou leukémií, tam jsou počty transplantací řádově výrazně vyšší. Kmenové buňky
krvetvorby lze získat z kostní dřeně, z pupečníkové krve nebo periferní krve po stimulaci. Při
výběru dárců se preferuje HLA identický sourozenec nebo rodič stejného pohlaví kvůli tzv. HLA minor
antigenům, které jsou pohlavně specifické. Díky existencí velkého počtu alel systému HLA existuje
obrovské množství možných kombinací (až 2.10^10) proto je nalezení vhodného dárce mezi nepříbuznými
jedinci velice komplikované. U pacientů s primárním imunodeficitem je stejně jako u leukemií nutné
před transplantací potlačit imunitní systém příjemce, aby se snížilo riziko rejekce (rejekci
způsobují příjemcovy lymfocyty, reakce GvH – štěpu proti hostiteli-graft versus host-způsobují
dárcovy lymfocyty). V případech, kdy u pacienta nejsou lymfocyty, se tato imunosuprese provádět
nemusí, ale u případů fagocytárních imunodeficitů, kdy jsou lymfocyty v pořádku, tak je naopak
nutné ji provést velmi razantně. Stejně tak v případech, kdy pacient má defekt lymfocytů, ale má
funkční NK buňky, které také mohou iniciovat rejekci. Rejekcí rozlišujeme stejně jako u jiných
transplantací tzv. akutní (imunologická reakce proti tkáním dárce) a chronickou (dlouhodobé změny
zejména cévního řečiště, které vedou k zhoršení kvality života). Kromě rejekce a GvH reakce je
pacient ohrožen i infekcemi (např. cytomegaloviry, adenoviry) zejména v období útlumu IS (tzv.
myeloablativní období) před transplantací a pak do té doby, než se štěp „přihojí“ a dojde k obnově
krvetvorby, což trvá řádově měsíce a závisí také na míře shody v HLA.

Substituční terapie je důležitým typem léčby protilátkových imunodeficitů a spočívá v intravenozní
nebo intramuskulární aplikaci imunoglobulinů v intervalech většinou 3-4 týdnů podle typu léčebného
protokolu. Imunoglobulinové preparáty se získávají frakcionací plasmy od dárců a jedná se o velice
drahý způsob léčby. Pokud je pacient vhodným adeptem na tuto léčbu a léčba je zahájena brzy, umožní
to vcelku normální život bez výrazných omezení.  Existují i tzv. hyperimunní imunoglobuliny, což je
imunoglobulinový preparát obohacený o IgG specifické proti určitému patogenu. Podávají se v případě
kontaktu pacienta s danou infekcí. Substituční terapie může pomoci i u komplementových
imunodeficitů, kdy obvykle stačí podávat plasmu, obsahující chybějící složky komplementové kaskády.
Toto se používá jako terapie akutních stavů, protože poločas rozpadu těchto složek je krátký.  Lze
shrnout, že substituční imunoglobulinová terapie je velmi důležitý a široce praktikovaný způsob
léčby protilátkových imunodeficitů.

Další aspekty péče o primárně imunodeficitní pacienty:

Očkování

zde je několik problémů, které vyplývají z podstaty onemocnění:

1/ imunodeficitní pacient nedokáže vytvořit dostatečný titr postvakcinačních protilátek a očkování
tedy není účinné. Zejména to platí u protilátkových deficitů, kdy u pacienta vázne tvorba
protilátek obecně. Problém lze vyřešit pasívní imunizací, tedy podáním hotových protilátek v rámci
substituční terapie.

2/ aplikace živých vakcín může pacienta bezprostředně ohrozit na životě, protože jeho IS si
nedokáže poradit s vakcinačním patogenem, byť oslabeným (atenuovaným). Toto platí zejména u
kombinovaných imunodeficitů a v minulosti se tyto případy vyskytovaly při aplikaci vakcíny proti
TBC v prvních dnech života novorozence. Jednalo se naštěstí jen o jednotky případů ročně.

3/ u některých typů imunodeficitů je naopak prospěšné očkovat všemi dostupnými vakcínami i nad
rámec očkovacího kalendáře. Toto platí pro defekty fagocytózy a komplementové, protože zde je
buněčná i protilátková imunita v pořádku.

Výživa, psychologické a sociální aspekty.

Pacienti s primárním imunodeficitem nemusejí dodržovat žádné speciální diety, pouze v případech,
kdy opakovaně, případně trvale užívají antibiotika, je třeba dbát na ochranu střevní mikroflóry a
hlídat možné interakce atb s některými potravinami. Také se doporučuje kvůli snížení patogenního
tlaku převařovat vodu a omezit tepelně neupravené potraviny.

Co se týká pracovního uplatnění a obecně sociálních kontaktů, měli by tito lidé pracovat na
pozicích, kde nepřicházejí do kontaktu s velkým počtem lidí a není tam jiné riziko infekce. Je to
však velmi individuální otázka, uvedené poruchy totiž vedou často k invalidizaci pacienta a ten se
místo problémů s hledáním práce spíše potýká s problémy spojenými se stanovením diagnózy a
přiznáním invalidního důchodu.

Stanovaní diagnózy u primárních imunodeficitů mnohdy není jednoduchá záležitost. Panel expertů
pracujících pod Evropskou společností pro imunodeficience a Panamerickou společností pro
imunodeficience stanovil tzv. kritéria diagnózy:

Tzv. definitivní diagnóza je stanovena v případě, že je více než 98% pravděpodobnost, že pacient
bude mit během následujících 20 let stejnou diagnózu. Je nutné, aby byla prokázána konkrétní
mutace, nebo absence specifické RNA nebo proteinu. Plus k tomu charakteristické spektrum obtíží a
výsledky laboratorních testů.

O tzv. pravděpodobné diagnóze se hovoří v případech, kdy jsou u pacienta přítomny klinické a
laboratorní abnormality typické pro určitou nemoc, ale není možný molekulárně genetický průkaz
poruchy (třeba proto, že není znáný) a je 85% pravděpodobnost, že se diagnóza během 20 let nezmění.

Poslední kategorie je tzv. možná diagnóza, kdy jsou u pacienta jen některé charakteristiky daného
onemocnění, nikoli všechny.