Cílená a personalizovaná léčba - obecné poznámky Karel Zitterbart, Jana Zitterbartová, Vladimír Rak •ZDROJE INFORMACÍ •Zcela obecný a rychlý přehled – článek Základy cílená léčba v onkologii • Přehledný text viz skripta Klinické onkologie str.86-95 • •Pro zájemce o hlubší informace •např. Slabý O. et al. Molekulární medicína, Galen 2015. kapitola Cílená terapie •Imunoterapie články •https://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/2015-12-15-supplementum-4/#wizard-layout-headline -2 • • Chimerické monoklonální protilátky- rituximab, cetuximab, brentuximab vendotin (konjugát s monometylauristatin E) Humanizované monoklonální protilátky – bevacizumab, trastuzumab, nimotuzumab, pertuzumab … https://www.mycancergenome.org/ kompletní aktualizovaný seznam Rituximab v léčbě maligního lymfomů Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií (CVP, CHOP), dále pro léčbu CD20 pozitivního difúzníhoB-velkobuněčného lymfomuv kombinaci s chemoterapií CHOP (celkem 8 dávek) nebo v kombinaci s chemoterapií (ICE, ESHAP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu. Dále pak pro udržovací léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii i v relapsu onemocnění pro nemocné, u kterých indukční terapií bylo dosaženo minimálně parciální remise nebo lepší klinické odpovědi. Po indukční léčbě 1. linie je rituximab podáván 1×za 2 měsíce po dobu 2 let (tedy 12 dávek), po indukční terapii relapsu folikulárního lymfomu pak 1×za 3 měsíce po dobu 2 let (tedy 8 dávek). Další indikací je monoterapie folikulárního lymfomu v relapsu onemocnění. Podání rituximabu v registrovaných indikacích je možné ve zdravotnických zařízeních Centra intenzivní hematologické péče a Komplexní onkologická centra. Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do progrese či celkového přežití u dalších CD20 pozitivních lymfoproliferativních chorob: lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom, MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy a chronická B-lymfatická leukémie.Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické péče (CIHP). Nežádoucí účinky rituximabu: Relativně časté, zřídka však závažné Během a bezprostředně po aplikaci léků-horečka, třes, hypotenze, bronchospazmus, angioedém … Riziko reaktivace chronické hepatitidy B, proto před nasazením léku vždy vyšetření sérologické vyšetření na HBV Vzácně těžká alergické reakce , srdeční zástava, syndrom akutní lýzy nádoru Imunosuprese: Deplece B-lymfocytů v délce měsíců ( fyziologických i autoreaktivních ), repopulace cca v 9-12 měsíci po iniciální depleci Inhibitory receptorových tyrosinkináz RTK a PTK Tyrosinkinázové inhibitory zahrnují široké spektrum molekul, které v současnosti nalézají uplatnění především v protinádorové léčbě. Kompetitivně se vážou na vazebné místo pro makroergní fosfát ATP na intracelulární doméně receptoru a zabrání fosforylaci a přenosu signálu do buňky. CHECK POINTS spouštěče kostimulačních a inhibičních drah T lymfocytární odpovědi vedoucí k modulaci délky amplitudy imunitní odpovědi a tím k udržení intergrity organismu (selftolerance) T buněčné inhibiční a stimulační receptory a jejich ligandy Anti-PD (programedcell death1, CD279), Anti PD–L1(CD274), anti PD-L2( CD273), anti-CTLA 4 (cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4, CD152) CAVE: irAE (immune related adverse events) pneumonitis, colitis, hepatitis, nephritis, renalní a thyroidální dysfunkce kožní toxicita autoimunní hypopituitaritidy IMUNOTERAPIE https://www.hindawi.com/journals/scientifica/2013/857519/fig1/ CTLA 4 Cytotoxic T lymphocyte associated antigen inhibiční molekula T lymfocytů ( CD4+, CD8+) interakce s CD80/86 na APC Kompetice s CD28 T buněk (CD28 stimulace vs CTLA 4 inhibice) inhibice T lymfocytární proliferace a aktivace Ipilimumab anti CTLA 4 rekombinantní humánní monoklonální protilátka stimulace imunitní odpovědi první FDA schválený checkpoint od r. 2011 (metastatický melanom) nepřímý antitumorosní efekt posílení T mediované odpovědi Check point blockers PD1 program cell death receptor Transmembránový protein T, B, NK, DC monocytů Exprese je zvýšena na lymfocytech v mikroprostředí nádoru inhibice apoptosy maligních buněk přeměna T efektorových na Treg, vyčerpání T efektorových buněk interakce s PD-L1 a PD-L2 anti PD 1 (nivolumab) plně humanizovaná IgG4 anti PD 1 protilátka blokace PD1-PDL cesty povolen FDA kombinace s ipilimumabem nebo monoterapie Check point blockers PD-L1 PD-L2 program cell death receptor ligand exprese hematopoetické buňky (T, B, NK, DC,monocyty) a buňky tumoru interakce PD-PDL1/2 Inhibice T lymfocytární odpovědi, indukce Treg Anti PDL1 atezolizumab Anti PDL 1 5/16 FDA uroteliální carcinom