Nádory gastrointestinálního traktu MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. doc. MUDr. Tomáš Kazda, Ph.D. Klinika radiační onkologie MOÚ Odkazy na zdroje obrázků u autora https://publi.cz/books/151/images/pics/Obr41_travici_system.jpg Společné charakteristiky nádorů GIT • většina nádorů vzniká maligní transformací slizničního epitelu • • vnější etiologické faktory - životospráva • • diagnostika – endoskopie, zobrazovací metody • • význam mají všechny základní typy léčby – komplexní onkologické péče (operace, radioterapie, chemoterapie, cílená léčba) • • důraz na včasný záchyt onemocnění – kurativní léčba – operace (resekce) • • chemoterapie: 5 fluorouracil • • Nádory jícnu •Incidence 6,13/100 tis obyvatel, mortalita 5,3/100 tis (r.2020) •75 % pacientů tvoří muži •věkové rozmezí okolo 70. roku • Histologické podtypy •Dlaždicobuněčný (spinocelulární) karcinom – kouření, alkohol, pití horkých nápojů •Adenokarcinom – refluxní choroba jícnu - Barretův jícen, zvýšená koncentrace HCL, nadváha • •V rámci duplicit- u nádorů hlavy a krku, nádorů plic • 5-letý OS lokálně pokročilého onemocnění 5-30% • • • Incidence adenoca mírně vzrůstá- Barretův jícen, obezita Nádory jícnu • Klinické příznaky – polykací potíže, bolest při polykání, zvracení, hubnutí Pokročilé onemocnění –píštěl (tracheoesophageální), aspirace potravy do plic Diagnostika - endoskopie (esofagogastroskopie) s biopsií, RTG hrudníku (pasáž), endosonografie EUS CT hrudníku a PET/CT Klinická stadia I karcinom postihuje pouze sliznici II karcinom invaduje přes svalovinu a postihuje 1-2 uzliny III nádor postihuje okolní struktury a mnohočetné uzliny IV metastatické onemocnění Prediktivní vyšetření – vyšetření PD-L1 exprese, her2 u adenokarcinomů, MSI -H/MMR-D (mikrosatelit instability krátké nekódující repetitivní genomické sekvence, vyšší tendence k mutacím, mismatch repair deficiency), fuze NTRK (neurotrofní receporová tyrosinkinaza) • http://i.imgur.com/HbLxKME.jpg http://3.bp.blogspot.com/-CWwDFvDa__0/UjAptV6YKRI/AAAAAAAAGEI/S0JYTN7Yl0o/s1600/4.jpg Barretův jícen, metaplazie epitelu Metaplastické buňky jsou méně odolné vůči vlivům karcinogenů. Metaplazie je chorobná změna nebo přeměna tkáně. Buňky jednoho typu na sliznici vnitřního orgánu se vlivem změny okolních vlivů, například chronickým drážděním, přemění na buňky jiného typu. Odhalení této změny může pomoci odhalit příčinu, která stojí za touto změnou. Příkladem je změna buněk sliznice jícnu při dlouhodobém působení gastroezofageálního refluxu. Metaplastické buňky jsou méně odolné vůči vlivům karcinogenů. Barret.jpg Barretův jícen http://eportal.chirurgie.upol.cz/portal_final/wp-content/uploads/2013/03/Image_492.png RTG pasáž jícnu zúžení Esophageal Cancer Anteroposterior barium esophagram demonstrates an abrupt change in the caliber of the esophagus, with... Prestenotická dilatace jícnu http://www.cancer-research-awareness.com/images/endoscopy.jpg http://www.aboutcancer.com/esophagus_normal_ct_bmc_sep_2006.jpg https://gi.jhsps.org/Upload/200710030827_1999_000.jpg http://www.cancer.gov/images/cdr/live/CDR433428-750.jpg Tubulizace žaludku Léčba se liší stádiem onemocnění a lokalitou postižení – krční vs. hrudní úsek radikální operační výkon je možný jen u vybraných pacientů kombinace radioterapie a chemoterapie (neoadjuvantní, kurativní) důraz na podpůrnou léčbu, zajištění nutrice Stadium I endoskopické výkony http://www.mdpi.com/cancers/cancers-03-04090/article_deploy/html/images/cancers-03-04090f1a-1024.pn g http://www.ecaware.org/wp-content/uploads/2010/12/simulation1.jpg Konkomitantní chemoradioterapie CHRT- nádory krčního úseku jícnu, inoperabilní nádory Neoadjuvantní CHRT – paklitaxel/karboplatina event.5-FU/oxaliplatina Imunoterapie - Checkpoint inhibitory – nivolumab v adjuvanci Ramucirumab - anitVEGFR2 Podpůrná péče- jícnové stenty, jejunostomie, PEG Jedná metodA snižuej přežití 5 leté o 20%, proto kombinace léčby Prediktivní vyšetření – vyšetření PD-L1 exprese, her2 u adenokarcinomů, MSI -H/MMR-D (mikrosatelit instability krátké nekódující repetitivní genomické sekvence, vyšší tendence k mutacím, mismatch repair deficiency, fuze NTRK (neurotrofní receporová tyrosinkinaza) Nádory kolorekta • celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění • v ČR nejvyšší incidence: 65/100.000, mortalita 32/100.000 (r. 2020) • Rizikové faktory - západní styl života, obezita, červené maso, málo vlákniny sporadická forma 80-90 % Idiopatické střevní záněty IBD – ulcerozní kolitida, m. Crohn hereditární syndromy 5 % (familiární adenomatosní polypóza FAP, hereditární nepolypózní kolorektální karcinom HNPCC – Lynchův sy) Klinické příznaky- dlouho bezpříznakové, změna defekačního stereotypu, tenesmy, obstrukce- ileozní stav krvácení, anemizace, hubnutí IBD idiopatické střevní záněty http://www.mpouzou.gr/wp-content/uploads/2015/07/kolonoskopy.jpg Diagnostika - vyšetření per rektum, kolonoskopie s biopsií, rektoskopie, TRUS, MR pánve, UZ břicha, RTG plic, CT hrudníku a břicha, (CT virtuální kolonoskopie), TM CEA a Ca 19-9, prediktivní markery KRAS, NRAS, BRAF mutace, dMMR/MSI http://www.bowelandkeyholeclinic.com/images/uploaded/Colonicpolyps.jpg http://myweb.tiscali.co.uk/theblackhole/allpages/e-polyps/Pedunculated%20Polyp.jpg http://www.aboutcancer.com/CT_recurrent_ano_rectal_Pantanowitz.jpg Radiation can safely cover the siteswhere rectal cancer is most likelyto recur3D reconstruction of sites of relapse in pat... TNM Rozsah šíření tumoru Tis Carcinoma in situ: intraepithelial or invasion of lamina propria T1 T1sm1 T1sm2 T1sm3 Submucosa T1sm1 – infiltrace vnitřní 1/3 submukozy T1sm2 – infiltrace střední třetiny submukózy T1sm3 – infiltrace zevní 1/3 submukózy (Annals of Oncology: Clinical practice guidelines. Volume 24, Supplement 6, October 2013) T2 Muscularis propria T3 T3a T3b T3c T3d Subserosa/perirectal tissue <1 mm 1-5 mm 5-15 mm 15+ mm T4 Perforation intovisceral peritoneum(a) or invasion to other organs (b) N N1a N1b N1c N2a N2b Regional lymphnodes 1LU + 2-3 LU + malá deposita v okolním tuku 4-6 LU + 7 a více LU + M M1a M1b Vzdálené metastázy 1 postižený orgán nebo set LU více než 1 postižený orgán nebo postižené peritoneum Prognostická skupina TN substage Terapeutické možnosti Very early (2% LR v 5 letech po LE) cT1 sm1 N0 Lokální excise (TEM) - nutno dosáhnout R0 If poor prognostic signs (cT1 sm2,3 nebo high grade nebo V1) Resekce (TME) (or possibly CRT) Early (good) 3-4% LR cT1-2; cT3a (b) if middle or high, N0 (or cN1 if high), mrf-, no EMVI Surgery(TME) alone. If poor prognostic signs (crm+, N2) Surgery (TME) + postop CRT or CTa (CRT with evaluation, if cCR wait-and-see, organ preservation) Intermediate (bad) cT2 very low, cT3mrf- (unless cT3a(b)and mid- or high rectum, N1-2, EMVI+, limited cT4aN0 Preop RT (5×5 Gy) or CRT followed by TME. If CRT and cCR, wait-and-see in high risk patients for surgery. Locally advanced (ugly) cT3mrf+, cT4a,b, lateral node+ Preop CRT followed by surgery (TME+more extended surgery if needed due to tumour overgrowth). 5×5 Gy with a delay to surgery in elderly or in patients with severe comorbidity who cannot tolerate CRT Radiation TechniqueCT scan is obtained at the time ofsimulationCT images are then importedinto the treatment planningcompu... Základní chirurgické výkony TEM transanální endoskopická mikrochirurgie TME totální mesorektální excize APR Abdominoperitoneální resekce www.coloplast.cz Neoadjuvantní radioterapie – downstaing tumoru Důraz na správnou klasifikaci onemocnění – vliv na léčebnou strategii • chirurgie – lokální excize, hemikolektomie, totální mesorektální excize, abdominoperineální resekce (Miles), metastazektomie, odlehčovací stomie • neoadjuvantní chemoradioterapie u nádorů rekta – RT+kapecitabin • • adjuvantní chemoterapie – 5 fluorouracil, kombinace (oxaliplatina, irinotekan) 6 měsíců • Biologická léčba – anti EFGR moAb – cetuximab/panitumumab anti VEGF moAb – bevacizumab/aflibercept dMMR/MSI-H – pembrolizumab, nivolumab imunoterapie NTRK – entrektinib, larotrektinib • Prodloužila délku života s mts o 30 měsíců • • Pro kvalifikované rozhodnutí o typu cílené léčby pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu je nutné znát stav mikrosatelitové instability (MSI), resp. MMR (mismatch repair) v nádorové tkáni. mutační stav onkogenů rodiny RAS (KRAS, NRAS) a BRAF, ke zvážení je testování HER-2. Tato informace umožní plánovat dopředu léčbu ve více liniích. Onkogeny RAS představují negativní prediktivní marker pro použití cílené anti-EGFR léčby, kterou lze podat pouze v případě nemutovaného stavu onkogenů RAS (wild type). Účinnost inhibitorů EGFR cetuximabu a panitumumabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je obdobná. V případě progrese na jednom inhibitoru EGFR není indikováno podání druhého. Pro léčbu bevacizumabem, afliberceptem, ramucirumabem, regorafenibem a trifluridin/tipiracil (Lonsurf) prediktivní parametr v praxi zaveden není. Pokud není dostupná nádorová tkáň k testování RAS, lze využít tekuté biopsie Prediktivní molekulární markery u IV. stadia onemocnění – RAS, BRAF, MSI-H (dMMR) Molekulární testování test signální dráhy receptoru EGFR (ErbB1/HER1)- tyrosinkinázová aktivita - stimulace růstu buněk, útlum apoptózy http://img.medscape.com/article/719/145/719145-figure1.jpg Aktivační mutace Ras - rezistence k inhibitorům EGFR !Nutnost vyšetřit na mutaci onkogenu RAS (KRAS,NRAS)- rezistence k léčbě antiEGFR moAB! Až u 50 % pacientů Mutace KRAS u mCRC horší prognóza https://dspace.cuni.cz/bitstream/handle/20.500.11956/125050/140089591.pdf?sequence=1&isAllowed=y Molekulární dráhy patogeneze vzniku kolorektálního karcinomu •1990 Volgelsteina kol. - sekvence adenom-karcinom (chromozomální nestabilita s vysokým procentem aneuploidie •2010 Leggett – cesta pilovitých lézí, pravá polovina tračníku, mladší pacienti •Germinální mutace MMR – chybná oprava DNA v průběhu replikace, Lynch sy http://www.wjgnet.com/esps%5CPub%5C10.3748%5Cv20%5Ci22%5CWJG-20-6774-g001.jpg •90 % adenokarcinomy, z polypů •nádory tračníku (colon) větší tendence k metastazování, •nádory rekta – lokální šíření https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15528785/ Vývoj 10 a více let Microsatellite instability MSI -H/MMR-D (mikrosatelite instability krátké nekódující repetitivní genomické sekvence, vyšší tendence k mutacím, mismatch repair deficiency Hereditární syndromy Familiární ademotatózní polypóza FAP 1-2 % nádorů, mnohočetné polypy střeva (stovky) , tendence k malignizaci je jistá ( 100 % v 50 letech ), distální část střeva, konečník, AD nemoc, nádorový supresorový gen APC Varianta Gardnerův syndrom- FAP + extrakolické projevy (podkožní fibromy, osteomy) Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom HNPCC (Lynchův sy) Mutace MMR genů MLH1 a MSH1 Časný výskyt, pravá strana colon, v 10 % synchronní nádor i v jiném úseku střeva Celoživotní riziko tumoru 80 % Obsah obrázku interiér, pečené, regál, zavřít Popis byl vytvořen automaticky Prognóza: 5-y OS u I a II stadia 90 % 5 y OS u III stadia 70 % 5 y OS u IV stadium s resekabilní mts 40 %, neresekabilní mts medián přežití 24-30 měsíců Screening – od roku 2009, od 50 let- test na okultní krvácení iTOKS 1 ročně, kolonoskopie dle nálezu á 10 let iTOKS/FIT je založen na detekci proteinu (lidského hemoglobinu) ve stolici pomocí monoklonální protilátky www.kolorektum.cz iTOKS- imunochmeický test- . Výhoda imunochemického testu (iTOKS) je v jeho senzitivitě a specificitě při odebrání pouze jednoho vzorku a i ve výrazně lepší spolupráci ze strany pacienta (dietní restrikční opatření, hygienický aspekt). iTOKS je založen na detekci proteinu (lidského hemoglobinu) ve stolici pomocí monoklonální protilátky. Testy imunochemické dělíme na kvalitativní a kvantitativní, zatímco kvalitativní testy nám vyhodnotí test jako negativní či pozitivní, kvantitativní testy nám měří koncentraci hemoglobinu v daném vzorku. Od ledna 2013 došlo na základě společného konsenzu k utlumení klasických guajakových testů a v současnosti jsou doporučeny pouze imunochemické testy na okultní krvácení (FIT). Nádory žaludku • celosvětově poměrně časté, u nás incidence klesá 12/100 000, mortalita 9/100 000 Častěji onemocní muži • Rizikové faktory - strava (sůl, nitráty –konzervace, uzení), kouření, alkohol, obezita, Helicobacter pylori, EBV geneticky hereditární difuzní karcinom žaludku - mutace E cadherinu CDH-1, manifestace většinou kolem 38.roku, současně nádory prsu Ca žaludku spojen s mutacemi BRCA 1 a 2, FAP, Lynch sy, Li-Fraumeni sy Symptomy často nespecifické (dyspepsie, jako vředová choroba), hubnutí, zvracení • Diagnostika- endoskopie (esofagogastroskopie) s biopsií, RTG hrudníku, CT hrudníku a břicha • • histologické typy – adenokarcinom, GIST, neuroendokrinní nádory, MALTom • Vzrůstá počet prognosticky nepříznivých nádorů, incidence v ČR klesá + mortalita, Lynch, Li Fraumeni, FAP, BRCA 1a 2 Age Distribution0510152025< 20 29-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ TNM Stage patologická uzlina v nadklíčku – Virchowova uzlina; MTS ovaria – Krukenbergův nádor Léčba se liší stádiem onemocnění a lokalitou postižení • jedinou kurativní metodou je operace (endoskopická, radikální gastrektomie) • perioperační chemoterapie, adjuvantní chemoradioterapie •důraz na podpůrnou léčbu, zajištění nutrice – jejunostomie, suplementace vit B12 Režim FLOT – 5-FU+leukovorin, oxaliplatina, docetaxel https://gi.jhsps.org/Upload/200802291436_26430_000.jpg Subtotální resekce 4/5 žaludku odstraněny Cílená léčba a imunoterapie u nádorů jícnu a žaludku Trastuzumab (antiHer2), ramucirumab (antiVEGF2), checkpoint inhibitory, dMMR/MSI Nádory žaludku a jícnu - řazeny mezi nádory s největší mutační zátěží (melanom, plíce, močový měchýř) Exprese PD-L1 prognostický faktor, u 2- 63 % pacientů Checkpoint inhibitors are a type of immunotherapy. They block proteins that stop the immune system from attacking the cancer cells. Nádorové buňky vypnou T buněčnou imunitu… High risk of a local relapse aftersurgery Nádory pankreatu • jen cca 3 % všech nádorů, ale na 3-4. místě v mortalitě, mezi 60.-80. rokem • incidence těsně kopíruje mortalitu L 23,4/21,7 100 000 obyvatel • Rizikové faktory kouření, alkoholismus, obezita, chronická pankreatitida, nízká hladina vit D genetické faktory – mutace BRCA2, BRCA 1, Lynch, Peutz-Jeghersův sy, FAP • Symptomy dlouho bezpříznakové, později nespecifické příznaky (bolest břicha, hubnutí), ikterus 80 % diagnostikováno v pokročilém stadiu, inoperabilní • Nádory hlavy x těla x kaudy pankreatu Obstrukční ikterus Bolesti - infiltrace plexus coeliacus Diabetes mellitus • http://www.cancer.gov/images/cdr/live/CDR687928.jpg http://saude.culturamix.com/blog/wp-content/gallery/cisto-4-1/Diagram_showing_stage_T4_cancer_of_th e_pancreas_CRUK_267.svg_.png https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f6/MBq_cystic-carcinoma-pancreas.jpg/220px-M Bq_cystic-carcinoma-pancreas.jpg http://clinicalgate.com/wp-content/uploads/2015/04/B9781437722321000139_f13-04-9781437722321.jpg http://www.froedtert.com/upload/MediaGallery/Albums/10/Items/pancreatic-cancer-ct-locally-advanced. jpg Diagnostika UZ a CT břicha, endoskopický ultrazvuk (tenkojehlová biopsie), peroperační staging, Ca 19-9 • • 80 % adenokarcinomy, NET neuroedokrinní nádory pankreatu • 80 % má aktivační mutaci RAS onkogenu /KRAS •genetická konzultace- testování BRCA1,2, event. NTRK fúze, mikro-satelitová instabilita/MSI-H • Léčba dle rozsahu: resekabilní x lokálně pokročilý x metastatický nádor • chirurgie – hemipankreatoduodenektomie, levostranná hemipankreatektomie a splenektomie • • adjuvantní chemoterapie FOLFIRINOX, event Gemcitabin ± radioterapie • u lokálně pokročilých 3 měsíce CHT pak chemoradioterapie, dle stavu pacienta • paliativní chemoterapie – monoterapie, nebo kombinace, dle stavu pacienta •Olaparib u germinální mutace BRCA1/2 v kombinaci s CHT • • podpůrná a symptomatická léčba (řešení ikteru, léčba bolesti, nutriční podpora) medián přežití 13 - 20 měsíců. 40 % pacientů má v době diagnózy MTS - přežití 4-6 měsíců u tzv. radikální antegrádní modulární pankreatosplenektomie (RAMPS) a u pokročilejších nádorů pak totální pankreatektomie s lymfadenektomií a splenektomií (po které dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtížně zvladatelného diabetu mellitu). Resekce celého duodena, hlavy pankreatu, resekce žlučového vývodu a žlučníku Pankreatikojejunostomie, hepatikojejunostomie, gastrojejunostomie NOVĚ screening rizikových jedinců- EUS+MR Nádory jater • vzácné nádory, celosvětově geografická závislost 90 % hepatocelulární karcinom, 10 % cholangiokarcinom, hepatocholangiokarcinom, hepatoblastom u dětí • Rizikové faktory - cirhóza jater – alkoholická nebo infekční, virové hepatitidy (HCV, HBV – očkování) aflatoxin, chemické karcinogeny, steroidy • Symptomy - dlouho bezpříznakové, později nespecifické, společné cirhóze, hubnutí , dyspepsie • Screening rizikových pacientů schopných léčby - pac s cirhózou, HBsAg pozitivní, HCV pozit a fibrózou – UZ jater á 6 měsíců • Diagnostika kontrastní CT, MR jater, funkční vyšetření jater – Childova-Pughova klasifikace CT hrudníku, scintigrafie kostí, AFP • HCC Léčba dle rozsahu choroby a celkového stavu pacienta Lokální ablativní techniky - radiofrekvenční ablace, perkutánní etanolová injektáž, transarteriální chemoembolizace, stereotaktická radioterapie Cílená léčba – tyrosinkinázové inhibitory – sorafenib, lenvatinib regorafenib, bevacizumab chemorezistentní onemocnění!!! • Hlavní prognostické faktory: velikost, počet ložisek, vaskulární invaze 5-ti leté přežití u kurativní léčby 70 %, u paliativní léčby 3 leté přežití 10-40 % Radiofrekvenční ablace •Malé nádory jater eventuálně metastázy jaterní, u nichž je kontraindikováno chirurgické řešení, také v případě, že není indikována transplantace jater u hepatocelulárního karcinomu HCC •Velikost 2-5 cm, max 3 ložiska •Paliativní efekt, ovšem přínos stabilizace nemoci •Provedení- pod UZ či CT kontrolou perkutánně, při operaci pod zrakovou kontrolou Picture Technika jaterních resekcí, Třeška V. Chirurgická klinika FN, Plzeň, přednosta prof. MUDr. V. Třeška, DrSc. Chemoembolizace •Ovlivnění přes arteriální zásobení nádoru - např. u hepatocelulárního ca •Kombinace regionální intraarteriální CHT + embolizace •Výhody-mnohonásobně vyšší koncentrace CHT (doxorubicin, cisplatina, mitomycin C) s pomalým poklesem koncentrace •Ischemie tumoru embolizací zvyšuje protinádorový efekt CHT •Embolizace- Lipiodol (olejová kontrastní látka), želatinová pěna, v současnosti kalibrované mikrokuličky z biokompatibilního hydrogelu (DC-BEADs) •Kontrola efektu na CT – mizí vysycování ložiska www.linkos.cz/nadory-jater-a-zlucniku-c22-24/o-nadorech-jater/ Picture http://erabillings.com/wp-content/uploads/tace.jpg Picture Resekce, transplantace – jediné potenciálně kurativní metody Milánská kritéria – solitární nádor do 5 cm, až tři nádory do 3 cm, bez makroangioinvaze; UCSF kritéria – solitární nádor do 6.5 cm, max. tři nádory do 4.5 cm, kdy součet průměrů nádorů nepřesahuje 8 cm, bez makroangioinvaze; up-to-seven kritéria – součet velikosti nádoru a počtu nádorů nepřesahuje 7. https://www.mojezdravi.cz/zdravy-zivotni-styl/transplantace-jater-stale-vice-cekatelu-nez-darcu-lek ari-umi-problem-resit-68.html http://www.medthical.com/uploads/2/3/7/3/23733606/6168927_orig.png Picture http://40.media.tumblr.com/6a0dada59f34d0413ce7b8684b0caf36/tumblr_nfeephYEiN1u46khko1_1280.jpg 16 transplantovaných pac/5-6tis pac s HCC Nutnost celoživotní imunosuprese