Základy klinické onkologie obecná onkologie I MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ jana.maistryszinova@mou.cz Rozpis přednášek klinické onkologie 2024 •21.2.2024 Úvod do obecné onkologie, epidemiologie nádorů, skríning (Maistryszinová) •28.2.2024 Základy léčby - chemoterapie, radioterapie (Maistryszinová) •6.3.2024 Základy nádorové biologie (Mgr. Bartošík) •13.3.2024 Molekulární diagnostika nádorových onemocnění - IVD techniky, PCR, NGS, nové metody (Mgr. Bartošík) •20.3.2024 Nádory prsu, nádory kůže (Maistryszinová) •27.3.2024 Nádory trávicí trubice (Maistryszinová) •3.4.2024 Nádory plic, cílená léčba v onkologii (Rak) •10.4.2024 Nádory hlavy a krku, paliativní péče (Maistryszinová) •17.4.2024 Gynekologické malignity (Maistryszinová) •24.4.2024 Nádory CNS (Kazda) •1.5. a 8.5.2024 státní svátek •15.5.2024 Alternativní metody v onkologii, výživa (Dymáčková) •22.5.2024 Nádory prostaty, dětská onkologie, vzácné nádory (Maistryszinová) •29.5.2024 Dotazy, zkouškový test (Maistryszinová) •5.6.2024 Zkouškový test (Maistryszinová) • •Cíle přednášek • •Základní představa o klinických aspektech onkologie •Orientace v organizaci onkologické péče v ČR •Seznámení s diagnostickými a léčebnými metodami nejčastěji vyskytujících se nádorových onemocnění • •= usnadnění komunikace a porozumění v rámci spolupráce Epidemiologie nádorových onemocnění v ČR •Významná skupina civilizačních nemocí • •„Druhá“ nejčastější příčina úmrtí v populaci • •Výskyt v populaci stoupá úměrně rozvoji civilizace • Na mortalitě v ČR se podílí 26 % Situace v ČR k roku 2020 Nejčastější příčinou smrti byly v ČR v roce 2020 i nadále u obou pohlaví nemoci oběhové soustavy. Ty se podílely na celkovém počtu úmrtí 36,5 % u mužů a 43,1 % u žen a zapříčinily v souhrnu více než 51 tis. případů úmrtí. Druhou nejčetnější příčinou jsou již dlouhodobě zhoubné novotvary. Na tuto příčinu zemřelo v roce 2020 zhruba 28 tis. osob, na celkovém počtu úmrtí se podílely 23,4 % u mužů a 19,9 % u žen. Třetí nejčastější skupinou příčin smrti byly nemoci dýchací soustavy, v jejichž důsledku zemřelo v roce 2020 více než 8,2 tis. osob, což je 7,0 % ze všech úmrtí u mužů a 5,8 % úmrtí u žen. Střední délka života činila v roce 2020 u mužů 75,3 let, tedy o 1 rok méně než v roce předchozím, u žen její hodnota činila 81,4 let, tedy o 0,7 roku méně než v roce předchozím www.uzis.cz, Zemřelí 2020, https://www.czso.cz/csu/czso/4-obyvatelstvo-82btdj0q9x Celkový počet zemřelých za rok 2020 124 462, za rok 2021 136 381 obyvatel Novotvary 27 727 zemřelých, nemoci oběhové soustavy 47 873 zemřelých 2020 2021 2022 2023 např. 2. místo u ZN ledviny, 3. místo u ZN slinivky břišní, 3. až 5. místo u ZN žlučníku a žlučových cest a 8. místo u ZN prostaty www.uzis.cz, Zemřelí 2020 NOVOTVARY NEMOCI OBĚHOVÉ SOUSTAVY OSTATNÍ www.uzis.cz, Zemřelí 2020 Od věkové skupiny 30–34 let již u žen nad úmrtími na vnější příčiny převládal počet úmrtí na zhoubné novotvary, zatímco u mužů byly vnější příčiny hlavní příčinou úmrtí až do věkové skupiny 40–44 let. Nejvyšší podíl zemřelých na zhoubné novotvary se u mužů nachází ve věku 55–69 let, u žen je těžiště výskytu tohoto onemocnění posunuto do vyššího věku, po dosažení 75. roku věku výskyt novotvarů klesá. Podíl zemřelých na nemoci oběhové soustavy setrvale roste s věkem u obou pohlaví a od věku 55 let již převažují úmrtí v důsledku oběhové soustavy nad novotvary v případě mužů i žen. Epidemiologie - základní pojmy •Incidence, prevalence a mortalita • •Údaje mohou být vyjádřeny a)v absolutních počtech (za celou populaci či věkovou skupinu) •b) relativně, v počtu na 100 tisíc obyvatel v exponované či standardizované populaci • •Např. hrubá incidence, věkově standardizovaná incidence…. https://www.svod.cz/help/4-00-0.php V České republice ročně onemocní přibližně 378 dětí, se standardizovanou incidencí 181/1 000 000 dětí (k roku 2016). •Incidence = počet nově dg. případů onemocnění/ 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Mortalita = počet úmrtí / 100 000 obyvatel/ 1 rok • • •Prevalence = okamžitý ukazatel nemocnosti •tj. počet hlášených pacientů s danou dg. k určitému datu •(součet léčených a dispenzarizovaných s danou dg. po léčbě) Incidence zhoubných novotvarů k roku 2021 je 82395; tj 784,7/100 000 obyvatel ČR Mortalita zhoubných novotvarů k roku 2021 je 26 865; tj 255,8/100 000 obyvatel ČR Ročně nově dg. k roku 2021 7800 pac s nádorem prostaty 7400 pac s nádorem prsu 7200 pac s nádorem tlustého střeva 6600 pac s nádorem plic Nejčastějším zhoubným novotvarem v roce 2021 u mužů byl ZN prostaty, který tvořil 24,9 % všech nových onemocnění ZN u mužů. Nejčastěji diagnostikovaným novotvarem u žen byl ZN prsu, který představoval 27,2 % všech nových onemocnění ZN u žen. Na druhém místě v nově diagnostikovaných onemocnění ZN byl v roce 2021 u mužů i žen ZN tlustého střeva a konečníku, který celkově tvořil 11,8 % všech nových onemocnění. Na třetí příčce byl u obou pohlaví ZN průdušnice, průdušky a plíce představující 10,7 % všech nových onemocnění v roce 2021. www.uzis.cz, Novotvary 2019-2021 Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Vykreslený graf, řada/pruh Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, řada/pruh, Vykreslený graf Popis byl vytvořen automaticky Prevalence k roku 2021 - 635 679 pacientů roste o 1,7 % ročně tj. 6053/100 000, jedna třetina má i druhý primární nádor Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Vykreslený graf, řada/pruh Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Barevnost, Paralelní Popis byl vytvořen automaticky www.uzis.cz, Novotvary 2018 Národní onkologický registr NOR ČR •Hlavní zdroj dat o epidemiologii zhoubných nádorů • •1977-2011 1,9 milionů záznamů • •Povinné hlášení každého novotvaru, kódy diagnóz dle Mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10, pro onkologii MKN-O-3 - C00-C97, D00-48, N87 dysplazie děložního hrdla • •http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn-mezinarodni-klasifikace-nemoci-pro-onkologii. images (5).jpg Hippokrates (460-370 př.Kr.) pojem karkinos Galén (130-200 n.l.) pojem cancer a onkos Karcinogen, karcinogenní látky / gennan= tvořit Rak na prsu Pojmenování zhoubných nádorů pochází údajně už od nejslavnějšího lékaře starověkého Řecka Hippokrata (460-370 př. Kr.) anebo nejpozději od stejné slavného lékaře Galéna, žijícího v letech 130 až 200 v říši římské. První nejspíše zavedl pojem karkinos, druhý pak cancer nebo onkos. A proč se tak vzácně shodli a proč se jejich název zachoval v desítkách variant v různých jazycích dodnes? Je více než pravděpodobné, že Hippokrates i Galenos zavedli uvedené pojmy na základě pozorování karcinomů prsu, které se vyznačují charakteristickým obrazem s tvrdým centrálním nádorem, z něhož pak do okolí vybíhají dlouhé výběžky podobné tenkým račím nohám a pronikají do okolní zdravé tkáně. Nádory prsu, které opravdu vzdáleně připomínají raka, tak vlastně daly název celé skupině zhoubných nádorů, včetně těch, u nichž bychom po podobě raka či kraba pátrali marně. Kominíci s nemocnými šourky Zbývá už tedy jen vysvětlit druhou část slov kancerogen, karcinogen či onkogen. Nenechte se zmást tím, že vám všechny připomínají gen jako základní jednotku dědičné informace – to platí pouze v případě onkogenů. Onkogen je vlastně zvláštní úsek jinak normálního chromozómu, který může za určitých okolností vyvolat maligní bujení. Přípona -gen ve slovech kancerogen či karcinogen však má poněkud jiný smysl, vycházející z řeckého gennan čili tvořit. Kancerogenní nebo karcinogenní jsou tedy látky, které jsou za určitých okolností schopny v organismu zhoubné čili maligní bujení vyvolat. Od roku 2019 dále již pouze elektronická forma Aktuální trendy ve vývoji incidence a mortality jednotlivých onkologických onemocnění dětského věku https://www.linkos.cz/slovnicek/ Typy nádorů dle původu •epiteliální - KARCINOM •mesenchymové - SARKOM •z lymfoidní a krvetvorné tkáně – LYMFOM/LEUKÉMIE •ze zárodečné tkáně - NON/GERMINOMY •z neuroektodermové tkáně – nádory CNS a periferních nervů (meningeom) •Prekancerózy – dysplázie epitelu (leukoplakie, CIN=cervikální intraepiteliální neoplázie), adenomy tlustého střeva Příznaky nádorových onemocnění- symptomy •Nádor jako příčina nespecifických obtíží •Nádor jako náhlá příhoda •Nádor jako náhodný asymptomatický nález •Nádor se specifickými příznaky • •přidružené paraneoplastické příznaky – teplota, hubnutí, produkce hormonů (např. ACTH, ADH), koagulopatie-tromobózy Nádor jako příčina ne/specifických obtíží •Ztráta váhy – za 6 měsíců 10 % váhy, nechutenství, ztráta váhy, úbytek svalové hmoty, změny chutí •Noční pocení a dlouhodobé subfebrilie/febrilie, především u hematologických malignit •Zvětšení lymfatických uzlin – většinou nebolestivé •Zvýšená únava, malátnost, poruchy spánku •Kašel, chrapot déle než 2 týdny bez efektu léčby •Dlouhodobá změna charakteru vyprazdňování (střídání průjmu/zácpy, potíže s močením) •Anemie, krvácení •Bolesti – hlava, záda, kostí, změna pohybového stereotypu •Změny nálady, chování, povahy •Hmatná zduření – prs, svaly, genitál • https://www.linkos.cz/files/abstrakta/2006DPP_8_Tomiska.pdf Obsah obrázku osoba, interiér, žíla, Hruď Popis byl vytvořen automaticky Nádorová anorexie až kachexie Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Písmo Popis byl vytvořen automaticky až u 50 % pacinetů snížení pocitu hladu, zvýšení pocitu sytosti, změna chutí Generalizovaná lymfadenopatie = povšechné zvětšení mízních uzlin Hematologické malignity – B příznaky – noční pocení, neinfekční vracející se teploty nad 37,5 st C, úbytek váhy, (svědění pokožky) Zvětšené uzliny v mediastinu pocit tlaku na hrudi, dráždivý kašel, poruchy polykání Uzliny v dutině břišní mohou se projevit až jako náhlá příhoda břišní Karcinom prsu Hmatné zduření, změna kůže, otok podkoží, patologická sekrece z bradavky, zvětšené uzliny v podpaží Sarkom měkkých tkání Asymetrické zduření svalů, bolestivost, omezení pohybu Tumor plic RTG snímek https://www.stefajir.cz/plicni-tumor-rtg Dlouhotrvající kašel, teploty bez reakce na atb, vykašlávání krve, bolesti na hrudi cikan mbl.jpg Nádor mozku na MRI Poruchy vědomí –kvalitativní i kvantitativní, silná bolest hlavy se zvracením, epileptické záchvaty, závratě, omezení zraku, suchu, polykání (útlak hlavových nervů) Nádor jako náhlá příhoda •Invazivní růst – obstrukce – syndrom horní duté žíly, syndrom míšního útlaku, syndrom intrakraniální hypertenze, ileus, obstrukce GIT, urotraktu, bronchů • •Infiltrativní růst – perforace -střevo, výpotek – pleura, perikard, ascites=přítomnost tekutiny v dutině břišní • •Metabolické/paraneoplastické projevy – syndrom nádorového rozpadu, hyperviskozní syndrom, hyperkalcémie, hypertenzní krize, syndrom inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu ADH Obsah obrázku snímek obrazovky, Zobrazovací metoda v lékařství, rentgenový snímek, umění Popis byl vytvořen automaticky Útlak mediastina a velkých žil nádorovou masou- m.Hodgkin Dg. Po zahájení léčby Syndrom horní duté žíly, mediastinální komprese nádorovou masou – non Hodgkinský lymfom Masivní rozpad nádorových buněk – zahlcení organismu kaliem, fosfáty vázající vápník a kyselinou močovou Nevolnost, zvracení, únava, křeče, palpitace, srdeční arytmie, zánik močení, slehání ledvin Allopurinol, rasburikáza Syndrom míšního útlaku Projevuje se bolestmi zad se zhoršující s, poruchou hybnosti končetin - dle etáže postižení, následná imobilita může být nevratná!!! Akutní potíže vyžadující urgentní léčbu – radioterapie, kortikoidy, neurochirurgie, CHT Nejčastěji u metastatického postižení solidními nádory – mammární karcinom, plíce, kolorektum, ledvina, lymfomy, mnohočetný myelom, dětské malignity Prorůstání per continuitatem přes foramina intervertebralia, zborcení obratle infiltrovaného metastázou, drop metastázy na míšních obalech způsobující útlak (u dětí nejčastěji) Útlak míchy Mícha Obsah obrázku rentgenový snímek, Zobrazovací metoda v lékařství, radiologie, Rentgen Popis byl vytvořen automaticky Kompresivní fraktura obratle http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a-lecba/page/normotenzni-hydrocefalus Image result for mozkové komory CT http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a-lecba/page/normotenzni-hydrocefalus Diagnostika nádorů •Anamnéza (expozice karcinogenům), klinické vyšetření •Laboratorní vyšetření – tumor markery (specifický PSA/ nespec. CEA) •Ultrazvuk, RTG, CT – solidní nádory, MR-nádory mozku, rektum, sarkomy, rektum •Metody nukleární medicíny - scintigrafie kostí, PET, PET/CT, PET/MR • PET=pozitronová emisní tomografie • •Odběr tkáně biopsií, punkcí na histologické vyšetření •Cytologické vyšetření • •Staging nemoci- určení stadia dle rozsahu postižení PETMR Pospech.jpg jatra mts.jpg mts.jpg noha.jpg scinti.jpg Klasifikace zhoubných novotvarů Pro klasifikaci nádorů existuje řada podkladů a kritérií •Klinický a patologicko-anatomický rozsah onemocnění •Histologický typ nádoru a stupeň diferenciace •Doba trvání symptomů a známek choroby •Přítomnost prediktivních či prognostických biologických znaků • • Typ nádoru a posouzení rozsahu onemocnění určuje prognózu a výběr vhodného léčebného postupu „Parametrizovaný“ popis nádoru pro klinickou praxi • International Classification of Diseases International Classification of Diseases for Oncology – ICD-0-3 •Česká verze •Mezinárodní klasifikace nemocí MKN verze 2011 •http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn •Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii MKN-O-3, r.2004 • •Zhoubné nádory jsou klasifikovány na základě topografického a morfologického kódu • • • Proliferační aktivita – Ki-67 – ag vázaný na jádro dělících se buněk, chybí v G0 fázi, Moab MIB1 Prognosticky významné !! 6. Číslice – 5-6 imunofenotyp leukemii a lymfomů T-b, B b, null bb, NK b, buněčný typ neurčen Ki-67 je antigen vázaný na jádra buněk v buněčném cyklu, který chybí v G0 fázi. Monoklonální protilátka MIB1 detekuje Ki-67 antigen v rutinně zpracované formalinové tkáni zalité do parafinu. Detekce proliferační aktivity pomocí MIB1 protilátky je spolehlivá. Proliferační aktivita v karcinomu koreluje s gradem a s prognozou. TNM klasifikace zhoubných novotvarů •Prvořadým kritériem TNM systému je klasifikace dle anatomického rozsahu nemoci, jež je určen klinicky (popřípadě histopatologicky) • • •UICC- International Union Against Cancer (uicc.org) •Vznik komise pro nomenklaturu v roce 1950 (Commitee on Tumour Nomenclature and Statistics) •1958 1. doporučení (nádor prsu a hrtanu) •Od 5. vydání TNM je UICC klasifikace shodná s klasifikací American Joint Commitee on Cancer (AJJCC) V praxi se volně používají následující termíny: Lokalizované onemocnění - bez vzdálených metastáz (stadia I- III) Časný karcinom prsu – stadia I a II Lokálně pokročilý karcinom prsu – stadium III (někdy i IIB) Metastatické (diseminované) onemocnění – se vzdálenými metastázami (stadium IV) Generalizované onemocnění –jako synonymum k metastatickému onemocnění, nebo výskyt nádoru ve třech a více orgánových systémech (např. játra, plíce, skelet) https://www.grada.cz/chirurgicka-lecba-karcinomu-prsu-6441/ PREVENCE nádorových onemocnění •Primární prevence •- klade si za cíl pokles výskytu zhoubných nádorů -snižování až eliminace rizikových faktorů, které mají prokazatelný a přímý vliv na vznik nádorů -Systematické odstraňování a léčba prekanceróz-slizniční dysplazie, • polypy, dysplastické névy, léčba chronických lézí a zánětů - •Indikátorem úrovně primární prevence je vývoj incidence zhoubných nádorů •Boj proti kouření – mladiství a ženy především •Boj s alkoholismem- destiláty, chronické užívání •Ochrana kůže před nadměrnou expozicí slunečního záření •Eradikace infekce žaludku Heliobacter pylori •Očkování proti hepatitidám •Očkování proti papilomavirům HPV •Výchova ke zdravé výživě a zdravému životnímu stylu, vhodnému sexuálnímu chování od dětství Preventivní program MOÚ https://www.mou.cz/jak-predchazet-br-rakovine/t1291 Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Písmo, číslo Popis byl vytvořen automaticky Muži do 40 g alkoholu za den, ženy 20 g •Sekundární prevence • -je zaměřena na záchyt invazivního nádoru v co nejčasnějším, lokálně omezeném stadiu, vyléčitelné onemocnění - •Indikátorem úrovně je poměr zachycených zhoubných nádorů v iniciálním stadiu k lokálně pokročilejším stadiím a vývoj úmrtnosti na zhoubné nádory •Skríningové programy – prsa, střevo, hrdlo děložní, plíce, slinivka, prostata •Kampaň a osvěta v rámci melanomového dne, záchyt dysplazií •Dispenzarizace jedinců se zvýšeným dědičným rizikem vzniku nádorů na základě rodinné anamnézy, onkogenetické konzultace, genetického testování •Preventivní onkologické prohlídky zohledňující věkově specifická rizika Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S59– 2S68 Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Písmo, logo Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Písmo, design Popis byl vytvořen automaticky Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S98– 2S105 Nově screening nádorů plic od 1/2022 www.prevenceproplice.cz časný záchyt rakoviny plic u rizikové populace věku 55-74 let, cílené CT vyšetření plic - kuřáci 20 cigaret denně 20 a více let, , nebo 40 cigaret denně po dobu 10 let - stopkuřáci – dříve 20 cigaret 20 let, 40 cigaret 10 let https://www.linkos.cz/onkologicka-prevence/screening/program-screeningu-karcinomu-plic/ Screening nádoru prostaty – od 1/2024 !!!! nově Obsah obrázku Písmo, snímek obrazovky, text, design Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, diagram, Písmo Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Písmo, design Popis byl vytvořen automaticky Screening či spíše sledování pacientů s predispozicí pro nádor pankreatu Rizikoví pacienti s mutaci v BRCA genu (BRCA 1,2, PALB2, ATM), s pozitivní rodinnou anamnézou, chronickými záněty pankreatu, polypózní syndrom genetické riziko větší 5 % Využití endosonografie a MR pankreatu (liquid biopsy, krevní testy, biomarkery v pankreatické šťávě, změny lipidového spektra) Biomarker- exozomy Glypikan GPC1+ crExos uvolněné nádorovými buňkami do krve Studie SCREPAN v MOÚ https://www.onconet.cz/index.php?pg=aktuality&aid=1050 Obsah obrázku text, snímek obrazovky, logo, design Popis byl vytvořen automaticky Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 ASC us atypické skvamozní buňky neurčeného významu atypical glandular cells not otherwise specified, AGC-NOS Low Grade Squamous Intraepithilial Lesion •Terciární prevence -si klade za cíl zachytit případný návrat onkologického onemocnění po primární léčbě v bezpříznakovém období včas, tedy stále ještě v léčitelné podobě -povinnost označit zdravotnické zařízení a lékaře zodpovědné za dispenzarizaci onkologicky nemocného po primární léčbě -povinnost konzultace každého případu návratu choroby v jednou z 18 garantovaných onkologických center, ať je již očekávaný postup jakýkoliv -poskytovat onkologicky nemocným dispenzarizovaným s jedním typem nádoru preventivní vyšetření také pro časný záchyt jiných typů nádorů čili sekundární prevenci - -Kvarterní prevence-předcházení komplikacím u pokročilých a neléčitelných stadií nemoci - www.loono.cz Preventivní vyšetření u praktického lékaře Samovyšetření prsou u žen a varlat u mužů images.png 3357963311_79aed43a11_z.jpg Děkuji za pozornost Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S7– 2S18 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S69– 2S78 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S87– 2S97 Pro ZN tlustého střeva a konečníku, ZN prsu u žen a ZN hrdla děložního je v současné době v České republice zaveden screeningový program. U všech těchto diagnóz koresponduje jejich trend se zavedením příslušného screeningového programu. Kolorektální screeningový program byl do praxe zaveden v roce 2000. Metoda joinpoint regrese ukázala změnu trendu v roce 2002. Po tomto roce dochází ke stabilizaci až mírnému poklesu nově diagnostikovaných případů. Průměrná roční procentuální změna pro období po zavedení screeningu (2000–2018) byla zaznamenána −0,5 % (IS: −0,8 %; −0,1 %). Mamární screeningový program byl v České republice zahájen v roce 2002. Analýza pomocí joinpoint regrese odhalila změnu v trendu pro incidenci ZN prsu v roce 2007. Do tohoto roku docházelo k nárůstu nově diagnostikovaných případů o +2,9 % ročně (IS: + 2,4 %; +3,5 %), po roce 2007 již pouze o +1,2 % ročně (IS: +0,6 %; +1,8 %). Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningového programu (2002–2018) však stále značí statisticky významný průměrný nárůst o +1,7 % ročně (IS: +1,3 %; +2,2 %). Organizovaný cervikální screeningový program byl v ČR zaveden v roce 2008. Lehký pokles v trendu nově diagnostikovaných případů je pro ZN hrdla děložního patrný již o něco dříve, než došlo k zahájení screeningu. Po zavedení screeningového programu je však pokles trendu ještě výraznější. Průměrná roční procentuální změna po zavedení screeningu (2008–2018) ukazuje statisticky významný průměrný pokles o −3,2 % s každým rokem (IS: −4,1 %; −2,3 %). www.uzs.cz, Novotvary 2018 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86