Základy klinické onkologie II obecná onkologie MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Protinádorová léčba •Chirurgická léčba •Systémová terapie- hormonoterapie, chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie •Radioterapie • •Podpůrná terapie •Paliativní péče Chirurgická léčba •Hodnocení radikality zákroku • •RX přítomnost reziduálního nádoru nelze hodnotit •R0 bez reziduálního nádoru •R1 mikroskopicky reziduální nádor •R2 makroskopicky reziduální nádor • •Tumory mozku - GTR = gross tumor resection, NTR, STR = subtotal tumor resection •Sarkomy měkkých tkání – radikální resekce lem 1-2 cm, marginální resekce 0,1-2mm lem zdravé tkáně, intralezionální resekce < 0,1 mm Onkochirurgie oddělení Protinádorová systémová léčba – konvenční chemoterapie Chemoterapie •Léky s cytostatickým potenciálem, cílem je poškození DNA nádorové buňky (n.bb jsou více citlivé k cytototoxickým účinkům léčiv) • •Neselektivní účinek – vede i k poškození zdravých proliferujících buněk, především GIT a krevní dřeň (mukostitidy, cytopenie) • •Pozvolný účinek na tkáně • •Farmakokinetika – zničení buněk optimálně ve fázi zdvojení genetické výbavy, před zahájením mitózy, nábor z G0 fáze • Principy podávání CHT •interval podání 21-28 dní, buněčný cyklus nádorových buněk je pomalejší než zdravých – regenerace zdravých tkání včas • •nábor nádorových buněk z G0 fáze, ale také dostatečně krátký interval před zahájením další proliferace nádorových buněk •klinická remise – pokles pod hranici detekce – tj.10⁹ buněk • •dávkování v přepočtu na velikost povrchu těla body surface area BSA – množství látky/m², nebo dle průběhu plazmatické koncentrace v čase AUC area under curve • Chemosenzitivita I.skupina II.skupina III.Skupina IV. skupina ALL u dětí AML u dospělých nádory ORL světlobuněčný nádor ledviny Burkittův lymfom NHL indolentní karcinomy GIT karcinom močového měchýře Hodgkinova choroba mnohočetný myelom nádory CNS karcinom jícnu testikulární nádory neuroblastom maligní melanom nemalobuněčný karcinom plic Ewingův sarkom karcinom prostaty Karcinoid karcinom pankreatu retinoblastom karcinom prsu sarkomy měkkých tkání karcinom žlučníku Wilmsův nádor ledviny karcinom endometria karcinom štítné žlázy Způsob podání chemoterapie •Systémová aplikace – perorálně, nitrožilně •Intrakavitárně – tělní dutiny •Intrathekálně – do likvorového prostoru •Intraluminálně – instilace do močového měchýře •Intraarteriálně – nádory jater flexila.jpg www.is.muni.cz Žilní vstup – perferní (flexila), centrální (PICC, port) Image result for PICC http://www.linkos.cz/files/abstrakta/JOD2012/JOD2012_051_05.jpg Maňásek: Výhody zavedení PICC (periferné implantované centrální kanyly) pro potřeby střednědobé parenterální terapie u pacientů s nádory ORL oblasti, JOD 2012 Image result for port catheter IP-S5116W www.arid.cz Specifika terapie cytostatiky •Chemoterapeutika – látky s cytotoxickým účinkem, • úzká terapeutická šíře, omezená chemická stabilita v roztoku •Specifická příprava látek, podmínky podávání pacientům •Individuální metabolismus látky - toxicita •Absorpce a biologická dostupnost léčiva, first pass effect •Biotransformace léčiva - oxidace/redukce, hydrolytické změny, P-450. acetylace, glukurinidace v játrech aktivace či inaktivace léčiva •Syntetické látky, rostlinné alkaloidy • images (5).jpg Akitvace CMF, 5FU, cytosinarabinosid, AUC průběh plazamtické koncentrace v čase Půl století protinádorové terapie a její perspektivy. P. Klener Methotrexat Prednison Principy protinádorové terapie •Kombinace s jiným druhem terapie- chirurgie, radioterapie •Neoadjuvantní podání (pokročilý ca prsu, tu konečníku)- zvýšení pravděpodobnosti radikality zákroku •Adjuvantní podání (po operaci- ca prsu) k likvidaci mikroskopické choroby • •Kombinace více druhů cytostatik s odlišným mechanismem účinku a toxicitou !zvýšení účinnosti! • •Konvenční režimy CHT jdou do maximálně tolerovatelné dávky (MDT) • •Režimy metronomické – každodenní podání konvečního cytostatika v malé dávce (etoposid, cyklofosfamid) spolu s anitangiogenním lékem (thalidomid) a další biologikem (COX2 inhibitor- celecoxib, PARP agonista fenofibrat) • • = ovlivnění nádorové angiogeneze, nádorového mikroprostředí • nižší toxicita, podává se až po vyčerpání aktivní léčby PARP- peroxisome proliferator-activated receptor agonist x.jpg xx.jpg Adriamycin (doxorubicin), Bleomycin, vinblastin, dacarbazin ewing.jpg Schéma polychemoterapie u Ewingova sarkomu Vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid Vinkristin, doxorubicin, ifosfaid Mechanismus účinku cytostatik •Inhibice enzymů nutných pro syntézu nukleových kyselin- antimetabolity •Inkorporace falešných nukleoidů do nukleových kyselin- interkalační cytostatika •Přímé poškození struktury již hotových nukleových kyselin- alkylační cytostatika •Blokáda topoizomerázy I a II •Poškození funkce mikrotubulárního systému – vinca alkaloidy, taxany •Kombinované účinky • Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) – enzyme encoded by DPYD gene, is the rate-limiting step in pyrimidine catabolism and deactivates more than 80% of standard doses of 5FU and the oral 5FU prodrug capecitabine. True deficiency of DPD affects approximately 5% of the overall population. In these patients, the lack of enzymatic activity increases the half-life of the drug, resulting in excess drug accumulation and toxicity https://emedicine.medscape.com/article/1746057-overview Pozn. Geneticky vázaná intolerance cytostatik LÉČBA THIOPURINY U LEUKEMIÍ GIT NÁDORY Rezistence k chemoterapii Primární daná typem nádoru Sekundární – vzniká až v průběhu léčby cytostatiky Změna farmakokinetiky- snížená resorpce, zvýšené vylučování z buňky, zrychlený katabolismus Změna buněčné populace- v G0 fázi Mnohočetná léková rezistence MDR – urychlené vypuzování cytostatika z buňky, transportní proteiny rodiny ABC – P-glykoprotein, MRP, Breast Cancer Resistence Protein BCRP Breast Cancer Resistence Protein BCRP Inhibitory pgp. Cyklosporin, verapamil, novodobé principy na buněčnýchliniích, rostlinné výtažky dibenzocyklooktadienových lignany https://is.muni.cz/th/uvpp1/bakalarska_prace-prf.pdf CHT rychle se dělící buňky kostní dřeně, sliznic gastrointestinálního traktu, reprodukčních orgánech a vlasových váčcích Nejčastěji vyvolává CHT nevolnost a zvracení, celkovou únavu, slabost a vypadávání vlasů Prevence: kontroly krevního obrazu 1x týdně cestou praktického lékaře, riziko febrilní neutropenie – nutno podávat dvojkombinaci širokospektrých antibiotik infuzní cestou+ antimykotika, monitorace pacienta Preventivní podávání růstových faktorů ke stimulaci tvorby krvinek G-CSF (filgrastim) Preventivní podání preparátu železa, či transfuze u anemie, sporná indikace erytropoetinu Trombonáplav u nedostatku krevních destiček Nevolnost- prokinetika, setronová antiemetika, kortikoidy, neuroleptika k ovlivnění anticipační nevolnosti Neplodnost – kryoprezervace spermatu a oocytů > Obsah obrázku osoba, muž Popis byl vytvořen automaticky Chlazení pokožky hlavy k prevenci alopecie DigniCap http://www.anti-ca.cz/terapie-proti-padani-vlasu-pri-chemoterapii Cílená léčba vs biologická léčba https://www.mou.cz/cilena-lecba/t1553 Crohn, lupénka rozstroušená skleróza, proti zánětlivým projevům v buňkách anti TNF alfa, integrinům na povrchu bílých krvinek Nežádoucí účinky – alergická reakce, akneiformní vyrážka, suchost kůže, poruchy metabolismu minerálů, hand-foot sy https://www.mou.cz/cilena-lecba/t1553 Radioterapie ROLE RADIOTERAPIE V LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ •Kurativní – léčba nádorů citlivých k záření – tu děložního hrdla, prostata, head and neck, anální karcinom; hraničně operabilní a inoperabilní nádory • •Neoadjuvantní – s cílem zmenšit tumoru před operací – tu konečníku • •Adjuvantní – zajišťovací radioterapie, cílem je eliminovat zbytky choroby a riziko mikroskopického šíření – tu prsu, mozku • •Paliativní – ovlivnit bolest a subj. potíže pacienta způsobené nádorem •Nenádorová RT- prevence bolestivosti, zánětu u nenádorových chorob – ostruha patní, artróza velkých kloubů, ale i arteriovenosní malformace mozku, stenózy dechových cest Dříve ekzémy, ischemická choroba srdeční, astma!!! •Ionizující záření – záření, jenž má takovou energii, která je schopná při průchodu látkou vyvolat ionizaci atomů • •Energie je nesená •A/ elektromagnetickým zářením – kvanta energie „fotony“, záření X, záření γ (gama) •B/ korpuskulárním zářením – elektrony, alfa částice, protony, neutrony, piony, mezony, jádra atomu uhlíku • • • RADIOBIOLOGIE Přímo ionizující záření – vyvolává ionizaci DNA přímo Nepřímo ionizující záření – energie je předána sekundárním částicím s nábojem a schopností přímé ionizace •Efekt ionizujícího záření v živém organismu •A/Fyzikální reakce – ionizace, excitace •B/Chemické reakce – „radiolýza vody“ – tvorba volných radikálů •C/Biochemické reakce – působení na úrovni makromolekul (DNA, bílkoviny, enzymy..) •D/Biologické reakce – změny buněčných struktur vedoucí k smrti buňky, genetické poškození • Steel: Basic radiobiology •Dvojité zlomy DNA – vznikají v důsledku dvou jednoduchých zlomů (SSB), závisí na hustotě ionizace, časové souslednosti SSB, aktivitě reparace DNA • J. Petera, Mechanismus účinků ionizujícího záření V reakci na ozáření se nádorové a normální buňky liší různou schopností reparace a nastartování apoptózy. Omezená schopnost apoptózy a reparace nádorových buněk vede ke kumulaci chyb v genomu a následně k většímu usmrcování po ozáření v porovnání se zdravými buňkami, u kterých mechanismy apoptózy a reparace nejsou narušeny MUDr. Vošmik: Reparace radiačního poškození + ABSCOPAL EFFECT •PRINCIP RADIOTERAPIE – ozáření nádoru či lůžka nádoru s maximálním šetřením okolní zdravé tkáně •FRAKCIONACE = celková dávka rozdělena do dílčích frakcí, ochrana zdravých tkání •Předpokládá se nižší reparační schopnost nádorových buněk www.astronuklfyzika.cz email Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):520-8. New insights on cell death from radiation exposure. Prise KM1, Schettino G, Folkard M, Held KD.0 Jednorázová aplikace vysoké dávky - letální efekt na nádorové buňky, riziko nekrózy zdravé tkáně, proto omezená velikost tumorů na 3-4 cm Radiobiologicky odlišný efekt v tkáních – na kyslíku nezávislý efekt, přímý letální účinek na buňky vlivem desintegrace buněčných membrán cestou sfingomyelin-ceramid-apoptóza •Možnosti radioterapie •A/ TELETERAPIE – zdroj mimo tělo pacienta (lineární urychlovač) •B/ BRACHYTERAPIE – zdroj v blízkosti či přímo v tkáni (radioizotopová zrna 192Ir, 198Au, 137Cs, 125I) BRT obrázek G:\edukacni\Edukační FOTO\sarkom paže sin, Brichta\plánování BRT\DSC01462.JPG I125 T1/2 60 d OBR5 LINEÁRNÍ URYCHLOVAČ TREATMENT MACHINES FOR EXTERNAL BEAM RADIOTHERAPY E.B. PODGORSAK Department of Medical Physics, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada Od 3D k 4D radioterapii 23090425_1992-gating_animate_full www.varian.com 4D RADIOTERAPIE respiratory gating– mapuje pohyb nádorů a orgánu v čase, ochrana zdravých tkání – stereotaktická RT nádorů plic, jater, mts dutiny břišní DIBH deep inspiration breath hold – paprsek je spuštěn pouze ve fázi maximálního nádechu, kdy je přesně definovaný objem ozařování – pro pacienty s ca prsu, lymfomy mediastina Fixační maska pro ozařování nádorů v oblasti mozku, hlavy a krku INTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE Leksellův gama nůž – intrakraniální stereotaxe •Konto Míša - charitativní projekt Nadace Charty 77 v r. 1990 Pacient Michal Budínský, sbírka v roce 1990 Fr. Janouch a Václav Havel 90milionů, 8. přístroj v Evropě EXTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE Archiv M0Ú, MUDr. Petr Burkoň Indikace stereotaktické radioterapie a radiochirurgie •Intrakraniální SRT a SRS – mozkové metastázy, meningeomy, uveální melanom, neurinom akustiku, kraniopharyngeomy, neuralgie trigeminu, arteriovenozní malformace mozku •Extrakraniální SRT – metastázy jater, plic, obratlových těl, patologické lymfatické uzliny v retroperitoneu a mediastinu • primární nádory plic a ledviny – zejm. radiorezistentní tumory Obsah obrázku mince, rentgenový snímek, černobílý, černobílá Popis byl vytvořen automaticky se střední mírou spolehlivosti Obsah obrázku Zobrazovací metoda v lékařství, radiologie, kost, Lékařská radiografie Popis byl vytvořen automaticky Solitární metastáza mozku Miliární metastázy mozku CYBERKNIFE – robotický ozařovač •Stereotaktické radiochirurgické zařízení pro intrakraniální i extrakraniální RT •Lineární urychlovač na otočném rameni, 10-30x přesnější než běžný LU •Sledování pozice nádoru během ozáření cyberknife.fno.cz Protonová terapie www.ptc.cz 396242-top_foto1-dgvu5.jpg Protony mají ve tkáni odlišné chování ve tkáni ve srovnání s fotonovou terapií www.floridaproton.com Chordomy, chondrosarkomy Oční nádory Dětské tumory – nádory mozku, sarkomy, velmi malé děti www.ptc.cz 1995-2013 pouze 30 evidence based prací, chybí data Summary VMAT Adaptivní RT MR-LINAC Nežádoucí účinky radioterapie • dle časového faktoru : •Akutní reakce orgánů a tkání - vznik do 3 měsíců •Pozdní změny (late effect) •Velmi pozdní změny (very late effect) • 1. Genetické • 2. Indukce vzniku sekundárních zhoubných nádorů • • dle lokalizace: •Lokální reakce •Systémová reakce • • • • • • Možnosti ovlivnění nežádoucích účinků radioterapie •výše jednotlivé dávky, časový faktor •velikost ozařovaného objemu •zvolená technika radioterapie – vykrytí zdravých tkání • 3D konformní radioterapie, IMRT, VMAT •frakcionace •radiopotenciace – chemoterapie, imunoterapie, radioprotekce - ??? •celkový stav pacienta, režimová opatření NÚL - skórovací systémy pro jednotlivé tkáně a orgány (RTOG/EORTC, LENT/SOMA score) modelování rizika pravděpodobnosti komplikací zdravých tkání - využití DVH, matematické modely Akutní reakce • jsou reverzibilní • vznikají během vlastního ozařování a do 1 měsíce po jeho ukončení • odeznívají do 3 měsíců po RT • lokální a celkové, hematologická toxicita pouze při velkých objemech! • POSTIRADIAČNÍ SYNDROM = choroba z ozáření celková únava, slabost, nechutenství, bolesti hlavy, porucha spánku, nauzea, zvracení, hematologická toxicita • • Akutní reakce po RT •I. Na kůži (radiodermatitida) • 1. stupeň – erytém • 2. stupeň – vlhká deskvamace • 3. stupeň – nekróza, vřed • •II. Na kožních adnexech • – epilace, alopecie III. V dutině ústní 1. stupeň – erytém, prosáknutí 2. stupeň – epitelolýza s fibrinovými povlaky 3. stupeň – nekróza, vřed Mukositida, ztráta chuti, nedostatek slin IV. Na tenkém střevě edém, překrvení, porucha resorbce – průjem V. Změny v krvi a krvetvorných orgánech leukopenie, anemie, trombocytopenie IMG_2948 IMG_2950 Akutní reakce pokožky kraniospinální osa, konkomitance s CBDCA Ewingův sarkom pravé poloviny pánve, akutní reakce pokožky predisponované po CHT Chronické reakce • vznikají 3-18 měsíců po RT • • jsou ireverzibilní - tedy limitujícím faktorem pro aplikaci záření • vznikají na základě jiných procesů než reakce akutní (vazivovatění tkáně - fibroza, atrofie, poškození cév) • • Léčba symptomatická: pomazávání, vitaminozní krémy a potravinové prostředky (vit. E), vasodilatantia Chronické změny kůže a podkoží paže po předchozí RT, odstup cca 1 roku Pozdní změny •Kůže a podkoží : atrofie, teleangiectasie, pigmentace, fibróza podkoží, chronický vřed •Sliznice : xerostomie, obstrukce, atrofie, píštěle •Plíce : fibróza, pleuritida •Uropoetický systém : selhávání ledvin, svraštění moč. Měchýře •Sekundární nádory - radioterapií indukované RT hamengiomu v 1 roce zivota - deformace a zkraceni RT hemangiomu dx zápěstí v 1 roce života- deformace, zkrácení Děkuji za pozornost images (1).jpg