Ústav chemie
1
SKRYTÝ SVĚT FARMACEUTICKÉHO PRŮMYSLU
Nalezený obrázek pro pharmaceutical industry Nalezený obrázek pro pharmaceutical industry Nalezený
obrázek pro pharmaceutical research development
How to Open or take over a pharmacy in Europe?

Ústav chemie
2
DEFINICE MEDICINÁLNÍ (FARMACEUTICKÉ) CHEMIE
§Medicinální chemie se zabývá objevováním, vývojem, identifikací a interpretací působení biologicky
aktivních látek na molekulární úrovni.
§Důraz je kladen na léčiva, ale zájem medicinálního chemika není omezen pouze na léčiva, ale
zahrnuje bioaktivní látky obecně.
§Medicinální chemie také zahrnuje syntézu, studie a identifikaci metabolických produktů léčiv a
podobných látek.

Ústav chemie
3
̶Do poloviny 19.století byly zdrojem léčiv pouze přírodní zdroje (byliny, stromy, kořeny, houby);
̶
̶
̶
̶
̶
̶
̶1869 – příprava prvního syntetického léčiva –chloral hydrátu (sedativum a hypnotikum);
̶První farmaceutické společnosti postupně vznikaly z textilního a ropného průmyslu;
̶
Nalezený obrázek pro cinchona tree Nalezený obrázek pro kavovnik Nalezený obrázek pro vrba aspirin

Ústav chemie
4
̶1668 byla založena firma Merck v Německu (1891 byla vytvořena americká pobočka);
̶1856 William Henry Perkin byl pověřen svým učitelem (August Wilhelm von Hofmann), aby se pokusil
připravit chinin z anilinu. Místo toho připravil mauveine.
̶
̶
̶
̶
Podrobnosti souvisejícího obrázku. Dark Green Crepe Back Satin Shiny Fabric 58 Wide Dress Bridal |
Etsy

Ústav chemie
5
̶1876 byla založena firma Eli Lilly (1923 první komerčně dostupný insulín, první pracovní
instrukce, systematická kontrola kvality);
̶
11 Oldest Photos Ever Taken In Indianapolis Eli Lilly's promising Alzheimer's drug fails in
clinical trials

Ústav chemie
6
̶1899 firma Bayer uvádí na trh léčivo Aspirin® (antipyretikum, protizánětlivý prostředek; dnes se
vyrábí v objemu více jak 40 000 tun ročně);
̶
Arthur Eichengrün (vedoucí farmaceutické divize)
Felix Hoffmann (chemik)
Heinrich Dreser (vedoucí farmakologické sekce odpovědné za klinické studie)

Ústav chemie
7
 PŘÍBĚH COCA-COLA®
̶
̶Receptura byla vytvořena v roce 1886 jako léčivo Johnem S. Pembertonem pro snížení bolesti
způsobené zraněním v Občanské válce;
̶V originální receptuře byly použity opium a ethyl alkohol (odstraněny z receptury v 30.letech
20.století.

Ústav chemie
8
PŘÍBĚH PENICILINU
̶Sir Alexander Fleming - 28.září 1928 – náhodné pozorování kontaminované Petriho misky;
̶Howard Florey – profesor patologie, schopný manažer, který dokázal získat finance pro velkou
laboratoř a navíc byl schopný učinit důležitá rozhodnutí;
̶Ernst Chain – zásadně se podílel na přípravě čistého penicilinu;
̶Mary Hunt („Mold Mary“) – 1941 – laboratorní technička – objevila nový kmen plísní, který byl
1000x účinnější než kmen objevený Flemingem.

Ústav chemie
9
PŘÍBĚH VIAGRY
̶
̶
̶
̶
̶
̶
Původně připraven a testován pro jinou indikaci – hypertenzi a anginu pektoris;
Všímavá sestra při klinické studii změnila osud tohoto léčiva

Ústav chemie
10
̶Řasenka byla vynalezena lékárníkem Thomasem Williamsem v roce 1910, který je vyrobil pro svou
sestru Maybel z uhelného prachu a vaselíny;
̶Thomas založil firmu Maybelline na počest své sestry.

Ústav chemie
11
LÉČIVA
Originální vs.generické přípravky
brufen tablet 400 Uses, Dosage, Side Effects, Composition Advil Migraine Liquid Filled Capsules -
20 ct - Newegg.com IBALGIN RAPIDCAPS 400MG měkké tobolky 30
Léčivá substance (API) vs. léková forma
Active Pharmaceutical Ingredients at best price in Mumbai

Ústav chemie
12
VÝROBCI FARMACEUTICKÝCH PŘÍPRAVKŮ
Výrobci originálních přípravků
Výrobci generických přípravků

Ústav chemie
13
OBJASNĚNÍ A KONKRETIZACE POJMŮ
• Forma podávání
• Síla
• Kvalita
• Účinnost (bioekvivalence)
• Zamýšlené použití
•
̶Cena generických léčiv vs. přípravků od originálních výrobců
̶
̶Obecné pokyny (guidelines) autorit (SUKL, EMEA, FDA, ostatní) týkající se GMP, čistoty, obsahu
zbytkových rozpouštědel apod.)

Ústav chemie
14
KLINICKÉ STUDIE
Fáze 1 – screening bezpečnosti (20-80 zdravých dobrovolníků) – určí se bezpečné dávkování a
identifikují se případné vedlejší účinky;
Fáze 2 – vytvoření testovacího protokolu (100-300 pacientů) – zjištění účinnosti a dalších údajů o
bezpečnosti;
Fáze 3 – Finální testování (1000-3000 pacientů) – potvrzení účinku, monitoring vedlejších účinků,
srovnání s běžně podávanými léky; po úspěšném ukončení této fáze je léčivo obvykle schváleno;
Fáze 4 – Pokračující studie po schválení – shromažďování dalších informací o rizicích, výhodách a
optimálním užívání;
̶

Ústav chemie
15
BIOEKVIVALENCE
̶Farmakokinetický pojem, který hodnotí biologickou ekvivalenci dvou léčiv;
̶
̶Dva farmaceutické produkty jsou bioekvivalentní, jestliže jsou farmaceuticky ekvivalentní a jejich
biologická dostupnost (rychlost a rozsah působnosti) po podání ve stejném množství mají podobný
účinek, který s ohledem na účinnost i bezpečnost může být považován v zásadě za shodný.

Ústav chemie
16
BIOEKVIVALENCE

Ústav chemie
17
VÝVOJOVÉ FÁZE

Ústav chemie
18
OPTIMALIZACE CÍLOVÉ MOLEKULY

Ústav chemie
19
OPTIMALIZACE CÍLOVÉ MOLEKULY
C:\Users\pbenovsky\Desktop\Lilly presentation\eli-lilly-lab-monster.jpg

Ústav chemie
20
PŘÍPRAVA A VÝBĚR SYNTETICKÉ CESTY
S
E
L
E
C
T
KRITÉRIUM
SOUVISEJÍCÍ
MOŽNÉ VÝZVY
SAFETY
Proces, zdraví
Termální riziko, karcinogeny, hypersensitivita
ENVIRONMENTAL
Odpady, životní prostředí
Spalování odpadních rozpouštěděl, toxiny
LEGAL
Intelektuální vlastnictví
Ochrana látky, procesu
ECONOMICS
Náklady, koncentrace
Délka syntézy, náklady na jednotlivé operace
CONTROL
Kontrola parametrů kvality, vlastnosti
Specifikace, GMP požadavky
THROUGHPUT
Časová linka výroby
Návaznost kroků, operací, transfer, dostupnost chemikálií

Ústav chemie
21
LEGAL
̶V civilizovaných zemích musí být komerční výroba prováděna bez narušení práva a intelektuálního
vlastnictví jiných subjektů;
̶Legální konflikty mohou nastat kdykoliv a patentové spory jsou velmi časté;
̶Regulované a zakázané látky;
̶Využití neakceptovatelného množství;
̶Transport nebezpečného materiálu;
̶Licence
̶Porušení práva třetí strany;

Ústav chemie
22
LEGAL
̶Látková ochrana
̶Procedurální ochrana
̶Ochrana využití
̶
̶Novost (porovnání se současných známým stavem)
̶Vynálezecký krok
̶Praktické využití
̶

Ústav chemie
23
LEGAL
̶Patentové přihlášky
•Národní
•Regionální
•Světové
•
Patent nedává automatické právo jej využívat
Je nutné neporušovat intelektuální vlastnictví třetí strany
̶

Ústav chemie
24
CONTROL
̶Soulad s platnými předpisy autorit (guidelines) pro konkrétní region (FDA, EMEA, ASEAN, ICH)
̶Specifikace, které určují akceptovatelnou kvalitu (nutné pro registraci výrobku na trhu)
̶Nečistoty – známé, neznámé
̶Mutagenní nečistoty (M7)
̶Solváty, stabilita (TGA, DSC, …)
̶Stabilitní testy pomocí zrychlených degradačních studií
̶Polymorfismus, těžké kovy
̶DoE, QbD, PAT

Ústav chemie
25
THROUGHPUT
̶Množství materiálu, které může být vyrobeno za jednotku času;
̶Obvykle je určováno na konci vývoje pro konkrétní optimalizovanou syntetickou cestu;
•Chemický výtěžek, počet, kapacita a dostupnost jednotlivých reaktorů;
•Reakční časy, čas pro zpracování reakční směsi;
•Limitující koncentrace
•Počet kroků
•Konvergence
•Použití speciálního zařízení

Ústav chemie
26
POLYMORFISMUS
Stejná molekula krystaluje ve více krystalových strukturách (polymorfech), které mají různou
energii krystalové mřížky, body tání, rozpustnosti apod.
C:\Users\pbenovsky\Desktop\Vyroba generickych leciv\Graphite.jpg C:\Users\pbenovsky\Desktop\Vyroba
generickych leciv\diamond.jpg
Krystalová morfologie – látka v závislosti na krystalizačních podmínkách může krystalovat v různých
tvarech, ale její krystalová struktura se nemění

Ústav chemie
27
POLYMORFISMUS
Kurt Vonnegut – Kolíbka
(údajně inspirován Irvingem Langmuirem (Nobelova cena 1932)
̶
Led IX skutečně existuje, je stabilní při teplotách pod 140 K a tlacích mezi 200 a 400 MPa;
̶
̶Nemá vlastnosti popsané v románu

Ústav chemie
28
POLYMORFISMUS
McCronovo pravidlo
Každá molekula je potencionálně polymorfní, počet polymorfů dané látky závisí na množství peněz,
času a energie investovaných do jejího výzkumu.
̶
Mizející polymorf
Ritonavir (Abbott Lab.) – 1992 (HIV a AIDS)
NDA – 1995
FDA povolení – 1996
Problémy s disolucí – 1998
Forma I se přeměnila na TD stabilnější Formu II
Nový výzkum a vývoj – nová technologie zaručující Formu I (chlazené želatinové kapsle)
̶

Ústav chemie
29
POLYMORFISMUS
Krystalová forma
Podmínky přípravy
Bod tání  [oC]
I
Velmi rychlé ochlazení taveniny
17,3
II
Rychlé ochlazení taveniny 2 oC/min.
23,3
III
Krystalizace taveniny při (5 – 10) oC
25,5
IV
Krystalizace při
(16 – 21) oC
27,3
V
Pomalá krystalizace taveniny
33,8
VI
Vzniká spontánně z formy V při pokojové teplotě během několika měsíců
36,3
POLYMORFY KAKAOVÉHO MÁSLA

Ústav chemie
30
ZÁVĚR
Moje zkušenost je taková, že procesní chemie je jízda na horské dráze, s ohromnými vzestupy a
propady, při které se v rychlosti učíte potřebné teorie a koncepty od kolegů a literatury, a
současně se snažíte splnit časový plán a dosáhnout vytyčených milníků.
Peter J.Harrington Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis Rethinking the Routes to
Scale-up, Wiley, 2011