Farmakogenetika 3. 12. 2004 Julie Vašků Cíl * Popsat vliv dědičnosti na odpověd organismu na různé látky s využitím interdisciplinárního přístupu * Farmakogenomika * Farmakodynamika: popisuje žádoucí či nežádoucí účinky léků na organismus (lék(r) organismus) * Farmakokinetika: se zabývá hladinami léků a jeho metabolitů v různých tkáních a vstřebáváním léků, jejich distribucí, metabolismem a eliminací (organismus (r) lék) Farmakodynamika * Efekt kompetitivní (guanetidin + efedrin) * Efekt aditivní (IMAO a tricyklická antidepresiva) * Efekt antagonistický (salbutamol + betablokátory) Farmokodynamika x farmakogenomika * Různá odpověď pacientů téže populační skupiny na tentýž lék * Různá odpověď pacientů na kombinace týchž léků * Geneticky determinovaná přecitlivělost na danou látku Farmakokinetika * Absorpce (GIT, motilita?, pH žaludeční sekrece?, intestinální flóra?, místo absorpce) * Distribuce (frakce léčiva vázaná na bílkoviny séra, afinita jednotlivých léčiv k BS -- fenylbutazon-warfarin) * Metabolismus (indukce, inhibice metabolizujících enzymů... rifampicin-orální kontraceptiva) * Eliminace (pH moči, lithium-thiazidy) Farmakokinetika x farmakogenomika * Rozdílné hladiny léku v séru pacientů téže skupiny, váhy, atd. po podání stejné dávky * Rychlejší x pomalejší nástup účinku * Různá doba eliminace léčiva z organismu * Interakce (alkohol, tabák, barbituráty) Rizikoví pacienti z hlediska léčby Astma Kardiopathie Diabetes Epilepsie Glaukom Hepatopatie Nefropatie Digitalizace Psychotropní látky v abúzu Farmakogenetika a vývoj léků * Nutnost přesné diagnózy (k fenotypicky podobným stavům mohou vést různé patobiochemické mechanismy). * Individuální odpověď jedince na terapii může záležet na genech, vstupujících do interakce s metabolismem léku nebo jeho působením. * Polovina všech dosud používaných léků je metabolizována enzymy P450. P450 * CYP3A4 -- 50% metabolizovaných léků * CYP2D6 -- 20% * CYP2D9 + CYP2D19- 15 % * CYP2D6, CYP2D9, CYP2D19 a CYP2A6 byly prokázány jako funkčně polymorfní Příklady receptorů signálních molekul * G-protein coupled receptors: * b-1 a b-2 adrenergní receptory * Receptor pro cholecystokinin 2 (CCK2) * mí opioidní receptor * U těchto receptorů byly prokázány polymorfismy, které ovlivňují afinitu ligandu. Je tedy možno navrhovat podle potřeb takové ligandy, které respektují (individuální terapie) nebo naopak nerespektují (univerzální použití léku) tuto variabilitu. * Je také možno navrhovat takové ligandy, které se vážou pouze na mutované varianty genů a inaktivují je (genová terapie) Hodnocení významu genetických faktorů u multigenních nemocí- 10 otázek * Jak důležité jsou genetické vlivy i nejčastějších forem multigenních nemocí? * Jaký je vliv prostředí na vznik nemoci? * Které jsou nejslibnější přístupy k determinaci genetických faktorů pro nemoc? * Které geny již byly vybrány jako vnímavé? * Které cesty přispívají ke genetické vnímavosti pro danou nemoc? * Jak mnoho genů se podílí na vnímavosti k nemoci? * Jsou nejčastější formy multigenní nemoci asociovány s častou nebo vzácnou genetickou variabilitou v populaci? (hypotéza častá variace/častá nemoc vs. genetický heterogenní model) * Proč alely, které jsou asociovány s nemocí, nebyly z populace eliminovány? * Jako důležité jsou pro danou nemoc interakce geny-prostředí a geny-geny? * Jaké jsou důsledky pro farmakogenetiku? Kandidátní geny - asociace * s intermediálním fenotypem * s klinickou manifestací nemoci * s klinickou závažností nemoci * s odpovídavostí nemoci na léčbu Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let) Polymorfismus -596 A/G v genu pro IL-6 Srdeční frekvence Chronické srdeční selhání Asociovaný genotyp 8002 G/A a -3A/-4A EDN-1 Big endotelin Chronické srdeční selhání Polymorfismus -790T/G v genu pro MMP-2 Celkový cholesterol GENOVÁ TERAPIE U KARDIOVASKULÁRNÍCH CHOROB Analýza SNP * Hmotnostní spektrometrie * Fluorescenční metody Děkuji za pozornost * Vasku.Julie@seznam.cz * Avasku@med.muni.cz