Signalizace receptory pro cytokiny









                          Signalizace zprostředkovaná proteiny JAK a STAT













































                     Některé G-proteiny regulují propustnost iontových kanálků

Např. regulace činnosti srdečního svalu



*      nervová vlákna pro zpomalení činnosti srdce uvolňují acetylcholin

*      acetylcholin se váže na receptor lokalizovaný na buňkách srdečního svalu

*      aktivace G-proteinu, disociace na podjednotky a, bg

*      vazba komplexu bg na kanálek K^+ v plazmatické membráně buňky srdečního svalu

*      zvýšení propustnosti kanálku

*      změna elektrických vlastností buňky srdečního svalu, zpomalení stahů

*      hydrolýza GTP: spojení podjednotek G proteinu, zavření kanálku



                        Některé G-proteiny aktivují enzymy vázané v membráně

*      následná tvorba dalších signálních molekul - komplexní důsledky

*      nejčastějšími cílovými enzymy jsou adenylátcykláza (tvorba cAMP) a fosfolipáza C (tvorba
inositoltrifosfátu a diacylglycerolu)

*      spřažení mezi G proteinem a tvorbou druhých poslů může být stimulační (Gs) nebo inhibiční
(Gi)























                      Koncentrace cAMP roste při reakci na mimobuněčný signál





                                          Regulace genové
                                     exprese protein kinázou A

                          Reakce jaterní buňky na glukagon nebo adrenalin





























































                                        Integrující proteiny

*      proteiny, které umožňují spojování informací z různých zdrojů

*      mají několik míst, která mohou být fosforylována různými kinázami

*      vysílají signál k různým cílům















                                      Utlumení signálních drah

*      snížení hladiny produkovaných hormonů

*      nitrobuněčné negativní regulátory signálních drah (Ski, SOCS)

*      defosforylace složek signálních drah fosfatázami

*      odstranění receptorů z buněčného povrchu endocytózou

*      sekrece proteinů, které vychytávají hormony

                       Endocytóza povrchových receptorů je ligand-dependentní

EGF

*      za nepřítomnosti EGF jsou receptory pohlcovány s nízkou frekvencí

*      vazba EGF na receptor indukuje konformační změnu v cytozolické části receptoru

*      tím se otevře sekvenční motiv pro dopravu receptoru do klatrinových váčků, následuje jeho
pohlcení, transport do lysozomů a degradace

                        Sekrece proteinů, které snižují koncentraci hormonů

*      tyto proteiny obsahují doménu pro vazbu hormonu, ale nejsou schopny aktivovat nitrobuněčnou
signalizaci

Např. kontrola resorbce kostí:

*      vychytávací protein osteoprotegerin (OPG) je sekretován osteoblasty, váže RANKL a tak brání
jeho interakci s osteoklasty: inhibice resorbce kosti

*      myši postrádající gen OPG  mají slabé porézní kosti v důsledku přílišné kostní resorbce

                              Tvorba kostí u savců je dynamický proces

*      rovnováha tvorby a rozkladu kostní tkáně

Osteoklasty zodpovídají za resorbci kosti: varianta makrofágů schopných těsné adheze na povrch
kosti, do uzavřeného prostoru vylučují směs HCl a proteáz -- rozpuštění anorganických složek kosti,
degradace kostních proteinů

Osteoblasty zodpovídají za tvorbu kosti: exprimují signální protein RANKL (člen rodiny TNFa, ligand
pro povrchový receptor RANK osteoklastů) -- vazba RANKL na RANK aktivuje buněčné signální dráhy,
včetně dráhy NFkB -- indukce diferenciace a změny tvaru osteoklastů pro zajištění těsné vazby na
kost, stimulace resorbce



                                  Osteopetróza versus osteoporóza

Poruchy tvorby kostí u člověka



Osteopetróza: vzácné dědičné onemocnění typické zvýšenou densitou kostní tkáně

-      důsledek abnormálně nízké resorbce kosti



Osteoporóza: metabolická porucha typická nedostatečnou densitou kostní tkáně (zvýšená křehkost
kostí)

- důsledek přílišné resorbce kosti