#8

                               Klíčové molekulární komponenty vývoje

                 Buňka ve vyvíjejícím se embryu musí umět a vědět nejrůznější věci:

•      vědět kdo je, kde je, kým bude a co bude dalším krokem v jejím buněčném životě

•      buňka činí rozhodnutí na otázky typu jako: Dělit se? Diferencovat? A v co diferencovat?
Migrovat? A kam? Zemřít?









                                 Co poskytuje buňce tyto informace?

                                    Signály z vnějšího prostředí

                                    Signály z vnějšího prostředí

                                              TGF/BMP

•      TGF – transforming growth factor

•      BMP – bone morphogenetic protein



•      patří do TGFb nadrodiny

                              TGFb nadrodina má následující podrodiny:

•      TGFb1-3

•      BMPs – 20 různých ligandů

•      GDF (growth differentiation factor):  9 ligandů

•      activin/inhibin/nodal





                 Inhibitory BMP faktorů, jsou klíčové pro fyziologické funkce BMP:

•      noggin

•      chordin (Chd)

•      sklerostin

                           Role BMP inhibitorů v Spemannově organizátoru

                                    Signály z vnějšího prostředí

                                               Notch

•      Notch=zářez – podle prvního fenotypu octomilky se zářezy na křídlech (T.H. Morgan, 1919)



                                       Notch dráha - overview

                                   Notch signalling step-by-step

 Notch dráha, stejně jako ostatní morfogenetické systémy, reguluje (ať už negativně nebo pozitivně)
                         jednotlivé vývojové procesy na několika stupních.
                   Příklad: vývoj jednotlivých buněčných typů v nervovém systému

                                    Signály z vnějšího prostředí

                                  Receptorové tyrosin kinázy (RTK)

                                        Hlavní skupiny RTKs:

•      EGF (epidermal growth factor) receptor family

•      Insulin receptor family

•      PDGF (platelet-derived GF) receptor family

•      FGF (fibroblast GF) receptor family – přednáška č. 9

•      VEGF (vascular endothelial GF) receptor family

•      HGF (hepatocyte GF) receptor family

•      Trk receptor family

•      Eph receptor family

•      RET receptor family



                            Schematická struktura jednotlivých receptorů

                         Obecné schéma aktivace RTKs (zde na příkladu EGFR)

             Vybrané ligand:RTK receptorové systémy a jejich modelové funkce ve vývoji

                                         •      VEGF/VEGFR

                                         •      ephrin/Eph

                                         •      Trk family

                                •      FGF/FGFR – viz přednáška č. 9



               Vascular endothelial growth factors (VEGF) a jejich receptory (VEGFR)

                                        VEGF/VEGFR ve vývoji

•      reguluje vznik a vývoj cévní soustavy

•      hypoxie (=nedostatek kyslíku) indukuje HIF (hypoxia-induced factor), který reguluje produkci
VEGF.

•      VEGF je schopen regulovat vznik de novo cév v hypoxické části embrya

•      - podobný mechanismus se uplatňuje i při onkogenezi, kde VEGF podporuje prokrvení nádorů a
tím podporuje jejich růst



                                         Eph/ephrin komplex

•       ephrin – jsou membránově vázané ligandy (podobně jako ligandy Notch dráhy)

•       ephriny A – na membráně upevněny pomocí tzv. GPI kotvy

•       ephriny B – transmembránové ligandy, které samy jsou schopny signálovat do buňky

•       Eph/ephrin systém je zapojen zejména do „navigace“ buněk (např. buněk cév) či jejich částí
(např. navádění axonů v nervové soustavě) ve vyvíjejícím se embryu. Jde o obecný mechanismus
regulující migraci buněk.



                                 Trk (tropomyosine-related kinase)

•      tři receptory exprimované v nervovém systému – TrkA, TrkB a TrkC

•      specificky váží neurotrofické peptidy – NT3-5, BDNF=brain derived neurotrofic factor,
NGF=neural growth factor

Neurotrofní látky – podporují přežívání neuronů – a tak regulují vzájemné propojení nervových buněk
                 (po lopatě – neuron, který není synapticky spojen s jiným zahyne)

                 TrkA/C systém determinuje synaptická spojení v periferním nervstvu

                                    Signály z vnějšího prostředí



                                       Wnt/b-kateninová dráha

                                    Signály z vnějšího prostředí

                                           Hedgehog dráha

•      hedgehog (Hh) u octomilky – název „ježek“ podle fenotypu larvy

•      u savců jsou tři homology – sonic hedgehod (Shh), indian hedgehog (Ihh) a desert hedgehog
(Dhh)

                                          Schéma Shh dráhy

                         Schéma aktivace transkripčního faktoru Ci (= Gli)

Shh – jeden z nejlépe popsaných klasických morfogenů (tzv. model francouzské vlajky) – v závislosti
                 na koncentraci morfogenu se spouští odlišné transkripční programy

Shh – jeden z nejlépe popsaných klasických morfogenů (tzv. model francouzské vlajky) – v závislosti
                 na koncentraci morfogenu se spouští odlišné transkripční programy

                                   Přirozené inhibitory Shh dráhy