Úloha reaktivních metabolitů kyslíku a dusíku v patofyziologii vybraných onemocnění Oxidativní stres AntioxidantyProoxidanty Patofyziologie RMK a RMD FYZIOL. FUNKCE ZDROJ POŠKOZENÍ oxidace xenobiotik regulace hladkého svalstva destrukce patogenů Cyt. P-450 Endotel. buňky Fagocyty DNA proteiny lipidy sacharidy Úloha RMK a RMD v patofyziologii PŘÍČINA CHOROBY SYMPTOMATICKÝ PROJEV CHOROBY x ? Neurodegenerativní onemocnění - excitotoxicita glutamát ­ excitační neurotransmiter v mozku (75%), podílí se na tvorbě paměti a učení v hipokampu 4 typy receptorů ­ NMDA-receptor (N-metyl-D-aspartát) aj. extrémní nebo dlouhodobá aktivace poškození a smrt buněk zvýšená hladina Ca2+ zvýšená produkce RMK mitochondriemi, aktivace NOS, RMK jako vedlejší produkt metabolismu kys. arachidonové peroxynitrit poškození makromolekul, energetické vyčerpání, pozměněná aktivita glutamátových receptorů Neurodegenerativní onemocnění - excitotoxicita Neurodegenerativní onemocnění - excitotoxicita Parkinsonova choroba vyšší věkové skupiny (nad 65 let) V ČR asi 12.000 až 15.000 lidí * zpomalení pohybů * ztuhlost svalů * klidový třes Parkinsonova choroba hypokineticko-hypertonické poruchy jsou způsobeny zánikem dopaminergních neuronů v zona compacta substantiae nigrae klíčovým procesem degenerace neuronů v SN je oxidativní stres autooxidace dopaminu semichinony, chinony, neuromelanin oxidace dopaminu MAO H2O2 zvýšená peroxidace lipidů oxidační poškození proteinů Parkinsonova choroba snížená aktivita mitochondriálního komplexu I přerušení řetězce přenosu elektronů otevření zvláštních membránových pórů apoptóza zvýšená aktivita Mn-SOD výrazný pokles GSH vyšší obsah Fe a změny jeho molekulární distribuce (neuromelanin = chelátor železa) přítomnost aktivovaných mikroglií Parkinsonova choroba + neuromelanin Gluathion peroxidasa Parkinsonova choroba Alzheimerova choroba vyšší věkové skupiny (nad 65 let) progresivní mozková degenerace * změna osobnosti * poruchy paměti * agnóze * afázie na světě asi 15 milionů lidí Alzheimerova choroba hromadění velkého počtu amorfních proteinových agregátů tzv. amyloidů tvorba senilních plaků v mozku spleti změněných neurofibril zánik neuronů ve frontálním, parietálním a temporálním laloku významné poškození cholinergního systému Alzheimerova choroba Inteligence, soudnost, chování Paměť Jazyk Alzheimerova choroba primární příčiny vzniku nejsou známy úloha RMK a RMD v patogenezi hlavní složkou amyloidních depozit je amyloidní peptid ß (Aß), který vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu ­ APP APP solubilní APPs ochrana neuronů před glutamátovou neurotoxicitou Alzheimerova choroba Oxidace, uvolnění mastných kyselin Indukce tvorby Tau-filament RMK Polymerizace Aß Mutace APP Mutace presenilinu Stárnutí Aß Plazmatická membrána Dysfunkce Alzheimerova choroba 1. přímý neurotoxický účinek Aß interakce s NMDA-receptorem katalýza vzniku RMK (vazba a redukce Cu2+) 2. aktivace mikroglie Alzheimerova choroba acetylcholin moduluje informační procesy v mozku prostřednictvím muskarinových receptorů PKC fosforylace APP neuroprotektivní APPs snížená aktivita cholinacetyltransferázy Oxidativní poškození oka exogenní zdroje RMK: * atmosferický kyslík * sluneční záření noxy zevního prostředí * ozon * toxické oxidy dusíku a síry endogenní mechanismy * aktivované fagocyty * elektronový transport Oxidativní poškození oka oční tkáně ­ vysokomolekulární (enzymatické) antioxidanty * SOD * kataláza * GSH-peroxidáza oční tekutiny ­ nízkomolekulární antioxidanty * kys. askorbová Oxidativní poškození oka dlouhodobé působení světla a RMK oční zákal (poškození složek čočky a jejich precipitace) konstantní expozice světlu degenerace sítnice (tzv. fotoperoxidace zejm. v retinální fotoreceptorové membráně) 290-320 nm (UVB) ­ není potřeba fotosenzibilizátoru Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Preeklampsie hypertenze, proteinurie, edémy, sklon k hemokoagulaci, poruchy funkce jater a ledvin, intrauterinní retardace růstu plodu * teorie VLDL/antitoxická aktivita albuminu * teorie uteroplacentární ischemie * teorie porušené imunitní adaptace * teorie genetického původu preeklampsie lokální oxidativní stres v uteroplacentární oblasti Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Preeklampsie peroxidace lipidů, aktivace neutrofilů, vyplavování xanthin oxidoreduktázy do oběhu systémová endotelová dysfunkce Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Bronchopulmonální dysplazie chronická respirační tíseň ­ poškození cévního a kapilárního endotelu, dysbalance v regulaci vazomotoriky plic porucha nezralých novorozenců (75% novorozenců s porodní hmotností 1 kg, 20-45% dětí narozených před 32. týdnem těhotenství) Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Bronchopulmonální dysplazie nedokončený vývoj antioxidačního ochranného systému porod = značný oxidační stres (hypoxické intrauterinní prostředí normoxie) Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Nekrotizující enterokolitida 12% nezralých novorozenců těžká poškození střevní sliznice, mikrotromby, krvácení do střeva, dehydratace, případně gangréna a preforace střeva mortalita 20­30% Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Nekrotizující enterokolitida xanthin oxidoreduktáza infiltrace neutrofilů: MPO, PAF ulcerogeneze Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Retinopatie z nezralosti hyperoxická terapie růst sítnicových cév ztráta integrity hemoragie ablace sítnice oslepnutí lipidová peroxidace v důsledku hyperoxie zvýšená hotovost iontů Fe Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Normální sítnice Retinopatie Krvácení AneurismataŽlutá skvrna Optický disk Patologie těhotenství a perinatálního vývoje Terapie a prevence chorob novorozence z nezralosti 1. blokace tvorby RMK deferoxamin, allopurinol 2. vychytávání RMK po jejich vzniku modifikovaná SOD 3. zastavení řetězové reakce tvorby sekundárních oxidantů vit. E 4. posílení endogenní antioxidační ochrany glutathion, acetylcystein, SOD + kataláza 5. blokace tvorby sekundárních toxických metabolitů inhibice infiltrace neutrofilů, antagonisté PAF