#6

                               Klíčové molekulární komponenty vývoje

                Buňka ve vyvíjejícím se embryu musí umět a vědět nejrůznější věci:

•         vědět kdo je, kde je, kým bude a co bude dalším krokem v jejím buněčném životě

•         buňka činí rozhodnutí na otázky typu jako: Dělit se? Diferencovat? A v co diferencovat?
Migrovat? A kam? Zemřít?







                                Co poskytuje buňce tyto informace?

a) signály z okolního prostředí

                                   Signály z vnějšího prostředí

                                   Signály z vnějšího prostředí

                                              TGF/BMP

•       TGF – transforming growth factor

•       BMP – bone morphogenetic protein



•       patří do TGFb nadrodiny

                             TGFb nadrodina má následující podrodiny:

•                 TGFb1-3

•                 BMPs – 20 různých ligandů

•                 GDF (growth differentiation factor):  9 ligandů

•                 activin/inhibin/nodal





                 Inhibitory BMP faktorů, jsou klíčové pro fyziologické funkce BMP:

•        noggin

•        chordin (Chd)

•        sklerostin

                           Role BMP inhibitorů v Spemannově organizátoru

        Klíčová role BMP inhibitorů produkovaných notochordem při indukci nervové ploténky

                                               Nodal



                                  Nodal and left-right assymetry

                                  Nodal and left-right assymetry





                                    Emerging functions of Nodal

•       promotes pluripotency of the epiblast in vivo ond of ES cells in vitro

•       controls fate of cancer stem cells – eg. in pancreatic cancer, very promising treatment

                                   Signály z vnějšího prostředí

                                 Receptorové tyrosin kinázy (RTK)

                                       Hlavní skupiny RTKs:

•                  EGF (epidermal growth factor) receptor family

•                  Insulin receptor family

•                  PDGF (platelet-derived GF) receptor family

•                  FGF (fibroblast GF) receptor family – přednáška č. 9

•                  VEGF (vascular endothelial GF) receptor family

•                  HGF (hepatocyte GF) receptor family

•                  Trk receptor family

•                  Eph receptor family

•                  RET receptor family



                           Schematická struktura jednotlivých receptorů

                        Obecné schéma aktivace RTKs (zde na příkladu EGFR)

             Vybrané ligand:RTK receptorové systémy a jejich modelové funkce ve vývoji

                                        •       VEGF/VEGFR

                                        •       ephrin/Eph

                                           •       PDGF

                                        •       Trk family

                               •       FGF/FGFR – viz přednáška č. 9



               Vascular endothelial growth factors (VEGF) a jejich receptory (VEGFR)

                                       VEGF/VEGFR ve vývoji

•        reguluje vznik a vývoj cévní soustavy

•        hypoxie (=nedostatek kyslíku) indukuje HIF (hypoxia-induced factor), který reguluje
produkci VEGF; viz přednáška č. 7.

•        VEGF je schopen regulovat vznik de novo cév v hypoxické části embrya

•        - podobný mechanismus se uplatňuje i při onkogenezi, kde VEGF podporuje prokrvení nádorů a
tím podporuje jejich růst







                                        Eph/ephrin komplex

•         ephrin – jsou membránově vázané ligandy (podobně jako ligandy Notch dráhy)

•         ephriny A – na membráně upevněny pomocí tzv. GPI kotvy

•         ephriny B – transmembránové ligandy, které samy jsou schopny signálovat do buňky

•         Eph/ephrin systém je zapojen zejména do „navigace“ buněk (např. buněk cév) či jejich
částí (např. navádění axonů v nervové soustavě), a do „contact-mediated cell sorting“ ve
vyvíjejícím se embryu. Jde o obecný mechanismus regulující migraci buněk.







                                               PDGF





                                 Trk (tropomyosine-related kinase)

•        tři receptory exprimované v nervovém systému – TrkA, TrkB a TrkC

•        specificky váží neurotrofické peptidy – NT3-5, BDNF=brain derived neurotrofic factor,
NGF=neural growth factor

Neurotrofní látky – podporují přežívání neuronů – a tak regulují vzájemné propojení nervových buněk
                 (po lopatě – neuron, který není synapticky spojen s jiným zahyne)

                TrkA/C systém determinuje synaptická spojení v periferním nervstvu

                        HGF (hepatocyte growth factor)/SF (scatter factor)