D Fyziologie buněčných systémů (zpětné vazby a cytokiny) A. Kozubík J. Hofmanová Pozitivní zpětná vazba (Posiluje rozdíly - odchylky vždy v jednom směru od předchozího stavu) Negativní zpětná vazba Obr. 2. Systém se zpětnou vazbouQ- žádaná hodnota,&^\- rcgulačiij[odchylka, Fc veličina, Fd — poruchová veličina,^^— výstup systému.^-^ Reakce na vychýlení akční Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) Fungování negativní zpětné vazby. Příklad termostatu - regulace na žádanou teplotu (optimum regulované f-ce). V praxi má tato f-ce spojitý charakter v důsledku zpoždění odpovědi na regulující složky, které nabývají diskrétních stavů (1/0 = zapnuto/vypnuto). optimum funkce cas 4 1 nevyvážená regulace ■o c PS > o OJ a o c rt — o o *j x -5ŕ .zdraví' Obr. 17. Individuálně rozdílná účinnost regulačních funkcí podmiňuje individuálně rozdílné dispozice k onemocnění ..Nevyváženě" regulovaná veličina ie tvmŽ etionatoírennírn činitelem gflýgfl vwiS,1.W obvyklé hranice než veličina regulovaná „vyváženě" (podle Pospíšila 1977b). Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) HDP představuje veškerou finální produkci v peněžních jednotkách (celkový objem výrobků a služeb) za určité období (zpravidla 1 rok) národními výrobními faktory dané země, bez ohledu na to, ve kterém státě působí. Je odrazem sumy vnějších a vnitřních faktorů schopných ovlivnit ekonomiku Nevypovídá nic o "kvalitě života", finální produkce - taková produkce, která je vyrobena a prodána, aby byla spotřebována domáctnostmi, státem, použita jako investice nebo vyvezena jako export 7 Vývoj reálných mezo/(relace k roku 1989) 120' 110' 100 90 80 70 60 Vývoj nominálních mezd Vývoj reálných mezd (relace k roku 1989) □ hrubá mzda □ čistá mzda Obr. 15 Nákladová funkce cévy dané délky jako funkce jejího poloměru S rostoucím poloměrem kle poloměr cévy kladová tunkee i'.,), uie H^TuTmu^^^eTTTTOŤtfflT; náklady (dílci nákladová funkce JjlQlogicKe op-' timum teoreticky odpovídá •minimu Pť» funkce P; poloha optima je vlak ve skutečnosti hierarchicky podřízena nezbytnému kompromisu mezi maximálními a klidovými požadavky na cirkulační svstém (podle Milsuma a Éoberge 1973). Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) According to: Pospíšil 1977 ? io 100 ř 60-_j cř 40- o Z 20- Q2 0.4 Q6 0.8 1.0 1.2 —• Na/K Fig. 10. Mortality of rats to the 30th day after X-irradiation with a dose of 7 Gy, divided into groups according to Na/K ratio in the urine (mean values from 5 daily samples of urine before irradiation). The experiment characterizes the results obtained in the spring and summer period and demonstrates the unfavourable significance of extreme variants of the predictive parameter used (after Pospíšil et al. 1971). Na/K Fig. 11. Mortality in groups of mice of the non-inbred strain "H" up to the 30th day after X-irradiation with a dose of 6 Gy, divided according to class intervals of Na/K ratio in the urine (mean values from 2 daily urine samples on the 4th and 1st days before irradiation). Animals caged in groups of five and 25 individuals were used. The results show the U-type relation between the parameter studied and the expression of individual radiosensitivity, and demonstrate the possibility of influencing the individual reactivity of animals by external environmental conditions (after PospiSil et al. 1976). © © © 0 —No -© Q—No— © 0_Na—0 Figure 1. — Schematic illustration of the various types of dependence between the individual state of sodium regulation and the values of cellular and metabolic functions under various experimental conditions. 1,1' - „celkové náklady" potřebné k navození změny stavu (reakce) 1. 3,3' - „celkové náklady" potřebné k utlumení (reakce) Příklad aplikace inhibitorů metabolismu AA - důsledky na zpětnovazebné mechanismy (Dále viz „praktické aplikace) 14 dose (Gy) Kozubík A., Pospíšil M., Netiková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 15 0J i-1-1-1-1-1-1 0 5 10 15 20 25 30 16 150-1 140130 -120110 -100- I 90- weight 80- [een 70- Oh 60 50 40 30 20 10 15 control indomethacin cystamine Indomethacin + cystamine 1-120 25 30 days after irradiation 6.5 Gy Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 17 0 5 Dosažení dynamické rovnováhy v systému po podnětech rozdílné intenzity 100 80£ 60- k AO- o 2 20- Q2 0.4 Q6 0.8 1.0 1.2 — Na/K Fig. 10. Mortality of rats to the 30th day after X-irradiation with a dose of 7 Gy, divided into groups according to Na/K ratio in the urine (mean values from 5 daily samples of urine before irradiation). The experiment characterizes the results obtained in the spring and summer period and demonstrates the unfavourable significance of extreme variants of the predictive parameter used (after PospiSil et al. 1971). — Q5 0.7 09 1.1 1.3 1.5 1.7 — Na/K Fig. 11. Mortality in groups of mice of the non-inbred strain "H" up to the 30th day after X-irradiation with a dose of 6 Gy, divided according to class intervals of Na/K ratio in the urine (mean values from 2 daily urine samples on the 4th and 1st days before irradiation). Animals caged in groups of five and 25 individuals were used. The results show the U-type relation between the parameter studied and the expression of individual radiosensitivity, and demonstrate the possibility of influencing ;he individual reactivity of animals by external environmental conditions (after PospSil et al. 1976). 19 3836428533606562 © © © 0-—Na -© Q—Na— © ©_Na—© Figure 1. — Schematic illustration of the various types of dependence between the individual state of sodium regulation and the values of cellular and metabolic functions under various experimental conditions. 20 1,1' - „celkové náklady" potřebné k navození změny stavu (reakce) 3,3' - „celkové náklady" potřebné k utlumení (reakce) 21 Společné charakteristiky cytokinů Přestože cytokiny představují velmi heterogenní skupinu proteinů, lze uvést některé jejich společné charakteristiky: • Nízká MW (< 80 kDa), často bývají glykosylovány (glykoproteiny) • účastní se imunity a zánětu, kde regulují intenzitu a délku trvání odpovědi • jsou produkovány -lokálně, po přechodnou dobu • působí spíše autokrinně a parakrinně než endokrinně • jsou vysoce účinné (pM) • interagují vysoce specificky s povrchovými receptory • po vazbě na receptory indukují syntézu mRNA a receptorových proteinů • působí v síti, kde • svoje efekty vzájemně ovlivňují (zejm. svoji produkci) • indukují transmodulaci povrchových receptoru • mohou působit na buněčné funkce aditivně, synergicky anebo antagonisticky 22 Přehled nejdůležitějších cytokinů - 2. cytokin zdroj působení IFN a 1 dvojitě negativní IFN a 2 lymfocyty, monocyty, makrofágy IFN b 1 fibroblasty, buňky epitelu IFN b 2 fibroblasty, monocyty IFN g T - buňky, NK-buňky zvyšuje rezistenci proti virům; inhibuje proliferaci normálních i nádorových buněk; indukuje syntézu MHC I, receptoru pro Ig; aktivuje NK-buňky stejně jako u IFN a stejně jako uIFNa podobná jako u IFN a a b, navíc má větší schopnost aktivovat makrofágy, zvyšovat odolnost vůči parazitům; indukuje syntézu MHCI i MHCII;stimuluje syntézu IgG2 a inhibuje syntézu IgG2 a IgE B-buňkami TNF a makrofágy, T-buňky, thymocyty, B-buňky, NK-buňky TNF b T - buňky G-CSF monocyty, makrofágy, T-buňky, fibroblasty, buňky endotelu GM-CSF T-buňky, monocyty, makrofágy, fibroblasty, buňky endotelu M-CSF monocyty, makrofágy, fibroblasty EPO ledviny TGF b krevní destičky, kosti - matrix, placenta, ledviny, některé nádory působí nekrózu různých typů buněk, převážně nádorových; pleiotropní účinky na široké spektrum buněk, např. reguluje proliferační a funkční odpověď B- a T-buněk; stimuluje diferenciaci prekurzorů myeloidní řady; stimuluje expresi cytokin, MHC a prostaglandinů má stejné účinky jako TNF a stimuluje proliferaci kolonií granulocytů; aktivuje granulocyty stimuluje proliferaci prekurzorů granulocytů, makrofágů; aktivuje makrofágy, neutrofly, eozinofiy stimuluje růst kolonií monocytů a makrofágů; aktivuje monocyty stimuluje růst kolonií erytrocytů a megakaryocytů reguluje růst buněk (většinou inhibuje proliferaci vyvolanou působením hematopoietických cytokinů) 23 Přehled nejdůležitějších cytokinů cytokin zdroj působení 1. IL - 1 monocyty (+ téměř všechny buňky s jádrem) IL - 2 T -buňky IL - 3 T-buňky (+ žírné buňky) IL - 4 T - buňky IL - 5 T - buňky IL - 6 T - buňky, makrofágy, monocyty, fibroblasty, buňky endotelu IL - 7 buňky kostní dřeně IL - 8 monocyty, makrofágy, lymfocyty, fibroblasty, buňky endotelu IL - 9 T-buňky IL - 10 T-buňky (+ žírné buňky) IL - 11 buňky kostní dřeně IL - 12 B-buňky pyrogen, komitogenní faktor T-buněk; stimuluje uvolnění lymfokinů T-buňkami; aktivuje NK-buňky;stimuluje diferenciaci B-buněk růstový faktor T-buněk a thymocytů, zvyšuje cytotoxicitu, aktivuje NK-buňky, stimuluje diferenciaci B-buněk stimuluje proliferaci prekurzorů granulocytů, makrofágů; aktivuje monocyty a makrofágy erytrocytů, megakaryocytů, stimuluje syntézu IgG1 a IgE B-buňkami, proliferaci makrofágů, NK-buněk, T- buněk stimuluje diferenciaci a růst eozinofilů, proliferaci T- a B-buněk stimuluje syntézu Ig B-buňkami; stimuluje proliferaci thymocytů, prekurzorů neutrofilů, makrofágů, megakaryocytů, myelomu, plazmacytomu, B-lymfomu stimuluje proliferaci prekurzorů B- a T-buněk a T-buněk stimuluje chemotaxi neutrofilů a dalších leukocytů stimuluje proliferaci T-buněk bez přítomnosti antigenu a APC Inhibuje syntézu některých cytokinů (IFN g) stimuluje proliferaci multipotentních prekurzorů leukocytů (synergie s IFN g) a prekurzorů megakaryocytů (synergie s IL -3) stimulace NK-buněk, cytolyticých T-buněk, T-buněk aktivovaných lymfokiny 24 Autoregulace uvnitř systému granulocytů - makrofágů CFU - C (GM - CFC) CFU -C O CFU -C -o CSF CSF / PGE2 1 O CSF CG) CM) N% CG) CM) A různé koncentrace CSF B zpětnovazebná stimulace a inhibice PGE -- CFU -C O CSF bitor C produkce inhibitoru tvorby CSF G - granulocyty M - makrofágy 25 Kaskáda proteinových kináz ACTIVATION OF CELLULAR TARGET PROCESSES 26 Úloha IL - 1 v hematopoéze 1. monocyte production and activation 2. proliferation of committed progenitor cells (BFU-E, CFU-GM) clonal expansion of differentiated B - cells IL-1 T-cells endothelial cells fibroblasts epithelial cells 1. T í IL - 2 T cell growth 2. Ig secretion 1. neutrophil activation 2. neutrophil production 3. stem cell activation adhesion of leukocytes to other cells ELAM - endoteliální leukocytární adhezívní molekula ICAM - mezibuněčná adhezívní molekula 27 Interakce mezi signálními drahami 28 Cytokiny jsou polyfunkční molekuly (a) Produkce buněk je závislá na stimulaci regulátorem (b) Indukce směru (commitment) tvorby buněk určitého typu (c) Iniciace zrání (maturace) (d) Stimulace funkční aktivity 29 Síť interakce cytokinů Antibody Bone marrow 3D