Stárnutí Buněčné teorie stárnutí • Volné radikály oxidativní metabolismus produkuje RMKD, které poškozují proteiny, DNA, mitochondrie • Opotřebování – akumulace běžného poškození teorie glykoxidace (AGE – glukosa + proteiny + oxidace) teorie zánětu • Apoptóza vnitřní poškození a geneticky determinované události • Stárnutí fenotypové projevy stárnutí v důsledku zvýšené frekvence ve stárnoucích buňkách replikativní teorie stárnutí – zkracování telomer buněčná teorie stárnutí – buněčný stres Stárnutí Systémové teorie stárnutí • Životní míra daný metabolický potenciál • Neuroendokrinní změny v kontrole homeostase fyziologické změny • Imunologické pokles imunitních funkcí s věkem, zvýšený výskyt chorob Stárnutí Volně-radikálová teorie stárnutí RMKD kumulativní oxidativní poškození strukturní poškození apoptoza funkční nedostatečnost choroby spojené s věkem ROS a oxidativní stres Zdroje ROS intracelulární zdroje: • mitochondrie • peroxisomální oxidasy • cytochrom P-450 enzymy • NAD(P)H oxidasy • xanthin-xanthin oxidasa exogenní stimuly • záření • infekce • xenobiotika ROS a oxidativní stres Oxidativní poškození makromolekul • lipidy • proteiny • DNA Redoxní modulace transkripčních faktorů Antioxidační systémy Buněčné stárnutí a buněčná smrt akumulace poškození buněčné stárnutí a smrt nenahraditelná ztráta buněk organismální stárnutí • úloha ROS a oxidativního stresu Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a reakce buněk produkce ROS oxidativně modifikované makromolekuly pozměněné buněčné funkce Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a reakce buněk • lipidová peroxidace • změny v permeabilitě buněčné membrány • oxidativní modifikace DNA (jaderné i mitochondriální) • nekontrolovaná buněčná proliferace • urychlená buněčná smrt • oxidace proteinů • pozměněná enzymatická aktivita • pozměněné základní buněčné funkce • agregace proteinů - neuronální odumírání, neurodegenerativní onemocnění • redoxní modifikace transkripčních faktorů • aktivace/inaktivace signáliních drah pozměněná genová exprese (buněčná proliferace, diferenciace, stárnutí, smrt) Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a apoptóza zvýšená apoptóza s věkem: • imunitní systém • vlasové váčky • kosterní svalovina hlavní (vnitřní, intrinsic) a vedlejší (vnější, extrinsic) dráha regulace apoptózy Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a autofágie degradace a recyklace poškozených buněčných složek přežívání buněk za stresových podmínek ukládání proteinů, membránových fragmentů a organel do autofágních tělísek degradace v lyzosomech Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a autofágie zvýšená produkce ROS oxidativní poškození proteinů (lyzosomální proteiny, proteiny autofágní dráhy) Buněčné stárnutí a buněčná smrt Oxidativní stres a autofágie inhibice kaspáz buněčná autofagie degradace katalasy akumulace ROS lipidová peroxidace, ztráta membránové integrity Buněčné stárnutí a buněčná smrt Buněčné stárnutí tzv. replikativní stárnutí úloha tumor suprimujících proteinů • p53 • Rb protein ROS: • aktivace p53 • poškození DNA • akcelerace zkracování telomer Buněčné stárnutí a buněčná smrt Buněčné stárnutí Organismální stárnutí Zvýšená hladina ROS, posun redoxní rovnováhy Indikátory redoxní rovnováhy organismu: • ↓ GSH / ↑ GSSG • ↓ NADPH / ↑ NAPD+ • ↓ N ADH / ↑ NAD+ • ↓ redukovaný / ↑ oxidovaný thioredoxin Organismální stárnutí Akumulace oxidativního poškození silná korelace mezi věkem a zvýšeným oxidativním poškozením tkání • lipidy • proteiny • strukurní proteiny • enzymy • proteiny signálních drah • DNA Organismální stárnutí Pozměněná regulace redox-sensitivních signálních drah zvýšená vazebná aktivita DNA vůči NF- B a AP-1 u starších jedinců Organismální stárnutí Antioxidanty • ? úbytek antioxidačních obranných mechanismů s přibývajícím věkem • intervenční studie • suplementace antioxidanty v potravě • zvýšená exprese enzymatických antioxidantů ? prodloužení střední délky života Organismální stárnutí Živočišné modely stárnutí • dlouho žijící zvířata se zpomaleným procesem stárnutí • krátce žijící zvířata se zrychleným procesem stárnutí podpora toerie oxidativního stresu Organismální stárnutí Alternativy k teorii oxidativního stresu Další možné příčinné faktory stárnutí: • neuroendokrinní změny • snížená glykace proteinů • snížená tělesná teplota, hypometabolické stavy • změny v genové expresi • poškození mitochondriální DNA nezávislé na oxidativním stresu Organismální stárnutí Ostatní stresory • hypertermie • hypoxie snížující se stresová tolerance s přibývajícím věkem Organismální stárnutí ROS, zánět a stárnutí zvýšená hladina ROS posun redoxní rovnováhy chronický zánět Organismální stárnutí ROS, zánět a stárnutí