CHEMIE ŽIVOTNÍHO PROSTREDI III Vybrané typy environmentálních polutantů (04/04) Polychlorované bifenyly (PCBs) Osud, účinky Ivan Holoubek RECETOX, Masaryk University, Brno, CR holoubek@recetox.muni.cz; http://recetox.muni.cz Cesty distribuce PCBs Bioakumulace PCBs Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 3 Bioakumulace PCBs Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 4 Globální distribuce PCBs Složka prostředí Celkové zatížení prostředí [t] [%] Terrestrické a pobřežní oblasti Ovzduší 500 0,13 Říční a jezerní voda 3 500 0,94 Mořská voda 2 400 0,64 Půda 2 400 0,64 Sediment 130 000 35 Biota 4 300 1,1 Celkem (A) 143 000 39 Otevřený oceán Ovzduší 790 0,21 Mořská voda 230 000 61 Sediment 110 0,03 Biota 270 0,07 Celkem (B) 231 000 61 Celkové zatížení (A + B) 374 000 100 31 Degradováno a spáleno 43 000 4 Zásoby 783 000 65 Světová produkce 1 200 000 100 používan skl é .^produkty a produkty deponované na fYäJ^Y% Research Cei ítre for Toxic Con ípounds in the Enviro nment V^^ř http: / / recet0x.muni.c2 Poměr ke světové produkci [%] 5 Hladiny v půdách 5 2 25000 -onnnn _ ♦ /CUUUU icfinn - ♦ lOUUU -innnn_ IUUUU c;nnn - ♦ 3UUU i-1—4-*r*—»(H -90 -60 -30 0 30 Latitude (degrees North) 60 90 Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 6 Predikované koncentrace PCB-101 v tkáních pro různé věkové skupiny v UK narozené mezi 1920 a 1990 O m CL S0 40 Age Účinek počtu narozených dětí na obsah PCB-101 v těle matky. Tělesný tuk matky narozené v roce 1950 a nemající dítě a jiné, mající 3 děti ve věku 20, 22 a 24 3GGG 25GG g 2GGG . O 15GG lGGG 5GG 1st Child IG 2G 3G Age 4G 5G 6G 7G Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 7 S500 S000 2500 2000 1500 . 1000 500 0 0 10 20 50 60 70 G G Rozklad PCBs Mna KČ)) Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz s Aerobní rozklad PCBs Mna KČ)) Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 9 Schéma expozičního metabolismu a transformace POPs v lidském organismu Gl TRACT s u t1 Possible biotransfonnation/formation Adsorption. Diffusive transport across GI tract. Compound specific and controlled by properties, foodstuff etc. Shedding of gut lining Diffusive transport back across Gltract FECAL EXCRETION LIVER and other organs 1 FAT STORE ' Metabolism; urinary excretion of more polar metabilites Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz io Metabolismus PCBs Mna Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 11 Schéma metabolické transformace PCBs x Clx Cly p450 Clx GLUTATHION TRANSFERASA Clx konjugáty s glutathionem SG Cly Clx , thioly SH Cly Clx methylsulfony Cly SO2CH3 mikrobiální degradace COOH Clx O / Cly _| EPOXID HYDROLASA Clx-1 \ OH Cly dechlorované fenoly Clx OH Cly p450 Clx Cly konjugované slouěeniny (OH)2 dioly Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 12 Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 13 Antagonismus thyroxinu {(©)) Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 14 Toxicita vybraných PCB kongenerů Mna Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 15 Klinické příznaky otravy YUSHO Efekt na: Anamnéza: t o v • kuzi hyperkeratogeneze, hyperpigmentace, akné žlázách otoky, hypersekrece nehtech, mukózních pigmentace membránách játrech zvýšení sérové transaminásy, alkalické fosfatásy, pokles sérového bilirubinu plíce chronická bronchitida (způsobená sulfonovými metabolity) sérové lipidy zvýšení sérových triglyceridu imunitní systém zvýšená náchylnost k infekcím, snížení hladin imunoglobulinů (IGA, IGM), pokles buněčné imunity ženském reprodukčním ovlivnění menstruačního cyklu systému nervovém systému snížená rychlost vedení nervových impulsů v periferních nervech, senzorická neuropatie placentě indukce enzymů novorozencích snížení porodní váhy, hyperpigmentace kůže a mukózních membrán, obličejové otoky, abnormální kalciferace lebky w Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 16 Obecné schéma biotransformace monooxygenázou RH + (NADPH + H+) + O2 ROH + NADP+ + H2O xenobiotikum hydroxyderivát Mna KČ)) Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz í? Metabolismus PCBs Interacts with various receptors Stable metabolite Polychlorinated biphenyl Reactive metabolite Toxic metabolite* ^^Detoxicati^^^ Non-toxic Water-soluble metabolite Failure or overload of detoxication ^^^X^ Tissue \ damage Metabolite bound to cellular target Antigenic ^ T A \ conjugate DNA damage Necrosis ^ Urine and feces Toxicity by interfering with physiological process Mutation Immune response Cancer Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz lS Persistence PCBs a PCB metabolitů Obecně, PCB s jedním nebo více Cl v ortho polohách jsou persistentnější než kongenery nesubstituované v ortho polohách. Nejenže jsou ortho-PCB metabolizovány pomaleji, ale některé metabolity jsou také méně vylučovány. Persistence většinou limituje proveditelnost prvního kroku metabolismu (CYP-katalyza). Některé metabolity s ortho chlory jsou přednostně vázány v krvi a tkáních. Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 19 Metabolismus PCBs Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 20 Biotransformace Intenzivně studován 3,3',4,4'-tetra-chlorbifenyl. TCB je nejprve metabolizován cytochromem P450 (CYP1A) na epoxidy. Epoxidy vznikající působením CYP mohou být přeměněny na hydroxylované metabolity, hydrolyzovány na dihydrodioly nebo reagovat s GSH. Hydroxylované metabolity mohou být oxydovány na katechol a hydrochinon metabolity nebo konjugovány na sulfáty nebo glukuronidy. GSH konjugáty jsou přeměňovány na kyselinu merkapturovou nebo methylsulfonové metabolity. Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 21 Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 22 PCB-77 Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 23 PCB-77 CYP1A Cl possible further hydroxylation? ci re-arrange Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 24 Lipofilita PCB metabolitü Compound Estimated lipophilicity CB-77 5.8 4-hydroxy-CB77 5.4 Glucuronide of hydroxy-CB77 3.7 Sulfate of hydroxy-CB77 3.9 Glutathione conjugate of CB77 2.6 N-acetylcysteine conjugate of CB77 4.8 Methylsulfone of CB77 4.7 CB-77 is 3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 25 Lipofilita PCB metabolitü Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 26 CB-153 27 Lipofilita PCB metabolitü Compound Estimated log P CB-153* 7.1 mono-hydroxy-CB153 6.7 methylsulfone of CB153 5.8 glucuronide of hydroxy-CB153 5.2 sulfate of hydroxy-CB153 4.8 glutathione conjugate of CB153 3.7 * CB-153 is 2,2,4,4,5,5-hexachlorobiphenyl Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 28 Druhové rozdíly Vodní bezobratlí metabolizují všechny PCBs extrémně pomalu ve srovnání s vyššími organismy. Ryby vykazují rozdíly mezi druhy a organismy pokud jde o schopnost metabolizovat PCBs se stejnými trendy jako v případě vyšších obratlovců. Hmyz může metabolizovat některé PCBs velmi účinně. Savci metabolizují non-ortho PCBs rychleji než ortho- substituované PCBs. Mna Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 29 Vlastnosti hydroxylovaných PCBs Hydroxylované PCB mohou tvořit glukuronidové a sulfátové konjugáty a mohou být snadněji vylučovány močí a žlučí. m- a p- hydroxylované PCB vázané na proteiny plasmy, nejsou přijímány játry či jinými orgány a nedochází tak k jejich konjugaci. Hydroxylované PCBs nejsou vhodnými substráty pro glukuronidizaci a sulfonaci. Mna ^ m» Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 30 Methylsulfonové metabolity 31 Některé persistentní MeS02 metabolity Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 32 Vlastnosti methylsulfonů PCBs Některé 3-methylsulfon metabolity jsou přednostně zadržovány v játrech. Některé 4-methylsulfony se kumulují v tucích a byly nalezeny v mléce. Persistentní 3- a 4-methylsulfony jsou obtížně vylučovány močí a výkaly. PCB s 2,5-dichlor- nebo 2,3,6-trichlor-fenylovým kruhem tvoří methylsulfonové metabolity persistentní v tkáních. Některé methylsulfonové metabolity se bioakumulují v potravních řetězcích. Research Centre for Toxic Compounds in the Environment jj http: / / recetox.muni.cz Metabolismus PCBs u Ú Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 34 Ol Ol Ol Ol Ol O Ol Ol Ol Ol Ol Ol O Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol OH Ol Ol Ol OH Názvosloví PCB metabolitů CB-199 The primed ring 4'-OH-CB199 Research Centre for Toxic Compounds in the Environment http://recetox.muni.cz 35 Cl C Cl C C Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl C Cl Cl Cl Cl Cl C Cl Cl Cl Cl OH OH