mezoderm => mezenchym - hemangioblast - endotel - myoblast/kardiomyoblast - myocyt - kardiomyocyt hnací motor - nutnost zásobovat kyslíkem* a živinami přechod Z histiotrofé (resorbce syncytiotrofoblastcm) na hemotrofé (lakuny tvořené syncytiotrofoblastcm vyplněné mateřskou *hypoxie Podpořeno projektem FRVŠ 524/2011 ^^^^^ _ HYPOXIE - bunecnd odpoved a HIF Proteolytic degradation Proteolysis pH regulation Glucose metabolism Cell proliferation and survival HIF-1a regulation by proline hydroxylation Expert Reviews in Molecular Medicine 5005 Published by Cambridge University Press GROWTH FACTOR * CYTOKINES (PD0F, TOF0. Mb.TNFo. IL5,ILS,ILHJ| SUPPflEMOR GENES ONCOGENS PERITUHOHAL INFLAMMATOFiy ^ TUMOR BLOOD FLOW In this figure the structural and functional effects of Hypoxia, HIF-1 and VEGF on tumor microcirculation, cancer metabolism and therapies are illustrated. The vicious circles that occur are also shown. (Modified with permission from: Baronzio et al. Anticancer Res 1994; 14:1145-1154.) TACTION Hematopoeza - ontogeneze V závislosti na období vývoje se hematopoeza zakládá a realizuje extraembryonálně z extraembryonálním mezodermu z mezenchymu v AM£ - aorta/gonady/mezonef ros v játrech a slezině (usazené hematopoetické kmenové buňJ^tÄ v kostní dřeni a brzlíku/thymu Základem hematopoézy je hematopoetické kmenová buňka (HSC*) rHSC- hematopoietic stem cell Stern cell Pluripotent stem cell Committed celts Granulocyte-macrophage CFU * Maturing cells Monoblast Promonocyte Monocyte Macrophage Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte It Lymphoid stem cell FF", T ceil ; progenitor T cell Bed progenitor |j B cell Plasma cell Basophil CFU! Megakaryocyte CFlff^^ Erythroid CFÜ Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Neutrophil Eosinophil I Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Basophil Mast cell Platelets Megakaryobiast Primitive/mature Megakaryocyte Proerythroblast basophilic Polychromatophilic Orlhochromatic bfoocJ erythroblast erythrobla&t erylhroUast Místo vzniku krevních ostrůvku (bio island) v průběhu embryogenéze u myši Trophobíast giant cells phono ni c 'ectoderm Časná hematopoéza Vývoj A6M (aorta-gonads-mesonephros) - začátek fetální hematopoézy 11 dpc 9 dpc 10 dpc P-Sp AG M Ectoderm Mesoderm Endoderm I Soma to pleura j Splanchnopleura hemo(cyto)blast / hematogonie (vnitřek) + endotel (povrch) ostrůvku - hemangioblast - regulace faktory uvolňovanými z entodermu (F6F-2) - angioblast - migruje a osidluje orgány, indukce angiogeními faktory (A) Yolk sac endoderm Blood islands Mesenchyme cells (undifferentiated) Primitive blood cell Endothelial cells of blood vesicles Dzierzak 2008 Embryonální hematopoéza (mouse) Yolk sac Placenta Para-aortic splanch no pleura AG M Aortic clusters 1 E7.5 E8.5 E9.5 E10.5 E11 / E12.5 E15 Birth Primitive Pro M eso Meta Adult Onset of circulation Bone marrow Dzierzak 2008 CFC - colony-forming cell (progenitor), CFU - colony-forming unit Změna lokalizace hematopoézy v průběhu ontogeneze Vznik krevních ostrůvků ve vznikajícím žloutkovém vaku mezi mezodermem a buňkami viscerálního entodermu mesoderm visceral endoderm ~7.5 dpc mesoderm 0 visťťrul likIuiIlrni *£) 11 ■ i v i' k "'III "V L-nilHi vytváří krevní oběhy krev cirkuluje již od 3 týdne (h, „m" od 8.5 dne) vývoje - nadbytečné jsou postupně odbourávány Klíčovým pro vznik cév je vaskulární a endoteliální růstový faktor - VEGF( Vascular endothelial growth factor) EC |H Mesenchymal cell □ ECM Exprese VE6F a tak jím zprostředkovaná maturace cév je indukována zejména hypoxií (HIF) Endothelial cells Immature uéísůIj Notch reguluje osud angioblastu - indukce endotelu arterií x vén Stimulation of Notch Neural Lube -NoiťKhord (A) Arterial (cphrin-B2) Venous (EphB4) (B) Angiogenic remodeling (interdigitation, differential vessel growth, branching, sprouting, etc.) Arterial endothelial cells (ephrin-B2+«) Venous endothelial cells ilipliW'y: Site of ephrin-B2/EphB4 interaction VascuJogenesis FGF2 \ HCl Mature vessels in a primary capillary plexus FGFR VEGF-R2 VEGF-R1 (Fl vznik cév, jejich propojení => krevní oběh Primitivní oběh krevní, pohon primitivní srdeční trubice (viz. vývoj srdce) 1) embryonální primitivní krevní oběh ]Jj 2) extraembryonální krevní oběh a) žloutkový krevní oběh (arteria / vena omphalomesenterica) b) pupeční krevní oběh (arteria / vena umbilicalis) Obr. 6.6 Schéma vývoje krevních cév embrya v presomitovém stadiu vývoje. \ - krevní ostrůvek, 2 - céva primitivní cévní sítě, f-faryngová membrána, k - kloaková membrána, p - základ srdce. Extraembryonic mesoderm Cytotrophoblast Syncytiolrophoblast Trophoblaslic lacuna Maternal blood vessels Uterine tissue Exlraembryonic mesoderm Cylolrophoblast Sy ncylio! rophoblast Trophoblaslic lacuna Extraembryonic mesoderm Chorionic arteries and veins Cylolrophoblast Syncytiotropho blast Trophoblaslic lacuna Tertiary stem villus (21 days) Krevní oběh v placentě tu Obr. 54. Schéma krevního oběhu v placentě: a — umbilikálni arterie, b — prstencovité proudy mateřské krve omývající choriové klky, c — kotyledon, d — sinus marginalis, e — placentami septum, f — spirálovitá arteriola, g — dčložní vena, h — decidua basalis, ch — choriová membrána, i — vena umbilicalis Primitivní embryonální krevní oběh Primitivní embryonální krevní oběh se zakládá na stejném principu již od kopinatce a paryb ft L dorsal 3ona aorta Základ jsou: - hlavní párové žíly, jejich spojení v.c. communis (ductus Cuvieri) (venae cardinales anteriores/praecardinales a v.c.posteriores/postcardinales) - sinus venosus (splynutí trunci vitelloumbilicales a v.c. communes) - základ srdce, truncus arteriosus - aortální oblouky - dvojice descedentních aort spojujícího se v aortu dorsalis s růstem a změnou nároků na výživu =^> přestavba a postupná tvorba sekundárního /definitivního krevního oběhu tzv. fetální krevní oběh Obr. 179. Primitivní obeh krevní emhryu dlouhého 4 mm asi 4 týdny starého: a — vena cardmalis anterior, b — sinus venosus, c — vena cardmalis communis, d — dorzálni aorta, e — vena cardinal posterior, f — arteria umbilicalis g — vena umbilicalis, h — arteria ornphalomcsenterica. ch — vena omphalomcsenterica, i — truncus arteriosus, j — aortálm oblouky Aortální oblouky (vývoj arterií) budoucí základ krevního zásobení ze srdce, zakládají se ve 4tém týdnu v 6tém týdnu dochází ke kompletní přestavbě a zániku některých oblouku (l.,2. a 5.) I. oblouk zaniká II. oblouk zaniká yH III. oblouk - karotidy (arteria carotis externá a interna) - IV. arcus aortae (levá část) - aorta arteria subclavicula (horní končetiny) V. oblouk zaniká VI. oblouk - plicní arterie, část zanikne (arteria pulmonalis dextra a sinistra) Obr. 181. Schéma přeměn aortálnich oblouků: A — pohled z ventrální strany na aortální oblouky embrya 7 mm dlouhého asi 5 lýdnů starého; B — zá> nik 1. a 5. aortálniho oblouku; C — konečný stav u Tetu dlouhého 350 mm asi 7 mésiců starého: dx — pravá stra na, sin — levá strana, 1—6: aortální oblouky, a — truncus arteriosus, b — aorta dorsalis, c — arteria carotis primitiva, d — arteria carotis interna primitiva d| — arteria carotis interna, e — arteria carotis externa primitiva e, — arteria carotis externa, f — truncus arteriosus, g — aorta ascendens. h — ductus arteriosus Botalli, ch — arteria subclavia dextra. i truneu» brachidcephalicus, j — arcus aortae. k — arteria carotis communis Obr. 8.138 Schéma přeměn aortal nich oblouků. Pohled z ventrální strany na aortálníoblouky embrya 25 mm dlouhého, asi 8 týdnů starého. 1 - arteria carotis primitiva. 2 - arcus aortae, 3 - ductus arteriosus Botalli, 4 - arteria pulmonalis sinistra, 5 - trůn cus arteriosus, 6 - dorzálni aorta, 7 - arteria pulmonalis dextra, 8 - zanikající část 6. aortal n í ho oblouku, 9 — trun-cus brachiocephalicus, 10 - nerv us vagus. Obr. 8.137 Schéma vývoje arterií, zánik L, 2. a 5. aortálního oblouku. Pohled z dorzálni strany na aortální oblouky embrya 12 mm dlouhého, asi 6 týdnů starého. 1 - arteria carotis externa primitiva, 2 - arcus aortae, 3 - ductus arteriosus Botalli, 4 - arteria pulmonalis sinistra, 5 - arteria subclavia sinistra, 6 - aorta ascendens, 7 - aorta descendens, 8 - truncus pulmonalis, 9 - arteria subclavia dextra, 10 - arteria pulmonalis dextra, 11 - truncus bra-chiocephalicus, 12 - arteria carotis externa primitiva. Obr. 8.139 Schéma vývoje aartálnich oblouků. Konečný 10 stav ufétu 300 mm dlouhého (TK), asi 8 měsíců starélw. I - arleria carotis interna, 2 - arteria carotis communis, 3 - arteria subclavia sinistra, 4 - arcus noriac, 5 - ductus arteriosus Botalli. 6-arteria pulmonalis sinistra, 7 - truncus pulmonalis, 8-aortaascen-dens, 9 - aorta descenciens. 10 - arteria pulmonalis dextra, 11 - arteria subclavia dextra, 12-arteria carotis externa, 13 - nervus vagus. Vývoj vén - sběr a odvod krve z tkání zpět do srdce Primitivní venozní systém - pár vena cardinales anterior (w. praecardinales) - pár vena cardinales posterior (w. postcadinales) spojují se ve společný kmen vena cardinalis communis, k němu se připojí truncus viteloumbilicalis a ústí do sinus venosu - po vzniku mezonef ros - vznik venae subcardinales ústící do w postcardinales - do omphalomezenterických cév vrůstání trámců jaterních buněk a vznik jaterních sinusoid - vznik venae iliacae externae (odvod krve z dolních končetin) - vznik nového suprakardinálního systému vén (venae supracardinales) - vznik spojek mezi těmito novými párovými vénami (anastomózy) - zánik postkardinálních vén Obr, 8.136 Schéma vývoje krevních cév, primitivní krevní oběh. Sagilální řez embryem dlouhým 4 mm, asi 4 týdny starým. t - vena praccardinalis, 2 - vena cardinalis inferior, 3 - vena postcardinalis. 4 - vena umbilicalis, 5 - arteria umbilicalis, 6 - arlcrialni pleteň ve stěně žloutkovčho váčku, 7 - venózní pleteň ve stěně zlomkového váčku, 8 - vena cardinalis communis, 9 - sinus venosus, 10 - trvmcua arteriosus. - Schéma vývoje venózního systému u embrya 15 mm dlouhého, asi 6-7 týdnů starého. 1 - plexus anterior, 2 - plexus medius, 3 - plexus posterior, 4 - levostranná vena praecardinalis 5 - primitivní vena cava superior, 6 - příčná anastomóza kardinálních vén - příští vena brachio cephalica sinistra, 7 - napojení žil končetiny, 8 - kraniální úsek postkardinální vény s vyústěnín suprakardinálních vén, 9 - suprakardinální vény, 10 - primitivní vena portae, 11 - zanikající vena postcardinalis, 12 - příčná anastomóza mezi subkardinálními a suprakardinálními vénami 13 - příčná anastomóza mezi postkardinálními vénami, 14 - napojení žil končetiny, 15 - vena cava inferior, 16 - sinus venosus, 17- vena brachiocephalics dextra. Schéma vývoje venózního systému u embrya 10 mm dlouhého, asi 5-6 týdnů starého. 1 - vena praecardinalis, 2 - sinus venosus, 3 - napojení končetinových žil, 4 - ductus venosus, 5 - vena postcardinalis, 6 - primitivní vena portae, 7 - vena iliaca, 8 - příčná anastomóza post-kardinálních vén, 9 - vena supracardinalis, 10 - příčná anastomóza mezi suprakardinálními ubkardinálními vénami, 11 - pravostranná vena supracardinalis - primitivní vena portae. Obr. 182. Schéma přeměn zlomkových a pupečních cév v oblasti jater: A — pohled z ventrální strany do dutiny břišní embrya dlouhého 9 mm asi 5 týdnů starého; B — pohled z ventrální strany do dutiny břišní embrya 15 mm dlouhého asi 6—7 týdnů starého; C — pohled z ventrální strany do dutiny břišní fetu dlouhého 240 mni (TK) asi 6 měsíců starého: a — oesophagus, bL — levostranná vena umbilicalis, bp — pravostranná vena umbilicalis, c — vena omphalomesenterica, C| — vena portae, d — duodenum, e — játra, f — vena cardinalis posterior, g — vena cardinalis anterior, h — sinus venosus, ch — jaterní sinusoidy, i — ductus venosus (Arantii), j — vena cava inferior, k — žaludek Schéma vývoje venózního systému u féttt 60 mm dlouhého, asi 2-3 mésíce starého. a - vena praecardinalis, b - přítok z končetiny, c - vena brachiocephalica sinistra, d - zanikající suprakardinální věna, e - levostranná vena umbilicalis, f - zanikající postkardinálnf véna, g - vena suprarenalis, h - vena renalis, ch - subkardinální levá anastnmóza - příští vena renalis sinistra, i - přítok z končetiny, j - vena cava inferior, k - horní úsek vena cava inferior, I - sinus venosus, m - vena cava superior, n - vena jugnlaris interna. A 28 days L. anterior cardinal v. L. vitelline v. L. umbilical v. L- posterior cardinal v. B 35 days L. anterior cardinal v. Thyroid and thymic veins growing toward each other to form a median anastomosis Sinus venosus L posterior cardinal v. Iliac anastomosis connecting the posterior cardinal veins L. internal iliac v. L. external iliac v. C 50 days Middle sacral v. Figure 8-12. See legend on opposite page L brachiocephalic v. L sinus hum Subclavian v. -Internal jugular v. -External jugular v. -L brachiocephalic v, -L subclavian vr ■ Superior Intercostal v. ■ CoTonary sinus - Intercostal v. - Azygosv * Hemiazygos v. - Renal v. -Gonadal v. ^Common iliac v. -Internal iliac v. ' External iliac v. ■ Femoral v. E Definitive system arterie (Ephrin-B2) Ducljs venosus Portal sinus Portal v. R. umbilical a Vývoj lymfatického systému - lymfatické cévy, základ 5tý týden v podobě štěrbin v mezenchymu v okolí w. praecardinales - štěrbiny postupně vytvoří pleteň vlévající se do vena jugularis - později podobně u w. postcardinales - pleteně později vytvoří dva podélné kmeny, pravý je mohutnější (ductus thoracicus) kmeny se kraniálními konci spojí a ústí do vena jugularis sinistra ^ _ ;; ■ : r ^&^^^^^Ít - později v lymfatických cévách vznikají duplikací intimy(endotel) chlopně Thymus/brzlík - největší orgán lymfaticjkého systému - základ z entodermu ventrálního výběžku III. žaberní výchlipky - blastém buněk entodermu vytvoří retikulum 1 v jflH - postupně (od 2. měsíce(h)) dochází k osidlování prekurzory/kmenovýci buňkami lymfocytů prvně se objevují T a později B. - prorůstající mezenchym vytvoří lymfatické siny - zárodečná/reakční centra vznikají až po narození (imunita - viz. imunologie) Jugular lymph sac Superficial lymphatics Superficial lymphatics Deep lymphatics Thoracic duct Retroperitoneal lymph sac Cisterna chyli 42 days Lymfatický systém | Parathyroid ill (inferior) ] Parathyroid IV (superior) | Ultimobranchial body Thymus ] Thyroid Veins Cardinal system Portal system Weeks Days Arterie* n Posterior cardinal Ľi.irir, develop 28 days) Subcardial veins develop Supracardinal veins develop r—21 r-ae H r—35 Superior-mi :!;r.,ntr:nc Splenic / * Inferior mesenteric v. 12H Definrtrvg system Definitive system H 49 Blood islands form in yolk sac [day 17J Intersegmental ^pH arteries sprout >J%E& |1Sj£ from dorsal -^s aorta "Tf [" Agrlic arches lorm (day?; 24-29); vitelline network is preseni Way 26) Upper limb: h)§ 41 days i;p|j!?r limb 46 days Definitive aortic arch system dilferentiates Definitive arteries to the gul, viscera, and body wall differentiate Lower limb; 60 days -7G r-84