Epidemiologie nádorůůůů
Lékařský vědní obor, součást onkologie, zabývající se problematikou
výskytu jednotlivých zhoubných nádorů v různých oblastech, zemích a
kontinentech. Podle procenta jejich výskytu lze usuzovat na možné
příčiny jejich vzniku a v rámci prevence se snažit o snížení výskytu a
včasnou depistáž určitého typu nádoru.
• Velkému procentu nádorů lze preventivně předejít
• Během posledních 20-ti let výrazně vyšší účinnost léčby všech karcinomů
• Prevence nádorů je jednodušší a levnější než léčba
• Screeningové testy existují pro většinu nádorů
Odvozeno z řeckých slov epi (nad, mezi) a démos (lid) a logos
(slovo, věda, studium) volný překlad: „studium toho, co je nad
lidmi“.
Empirická medicína --> „medicína založená na důkazu“
- nemoc nikdy nevznikne náhodně, vždy determinanty pro
výskyt onemocnění
- distribuce onemocnění není náhodná, vždy souvisí s rizikovými
faktory, které je třeba studovat
Základní epidemiologické principy (1)
• Populace, vzorek, náhodná chyba (statistická významnost „p“)
•Systematická chyba (bias) – výběr vzorku nebo získáváni dat je
prováděn odlišně pro skupinu cílovou a kontrolní, důsledkem chybný
odhad vztahu mezi rizikovým faktorem a vznikem nemoci.
Výběrový (selekční) bias X Observační (informační) bias
• Zavádějící faktor (confounding) - faktor jenž je nezávisle na
expozici rizikovým faktorem pro sledovanou nemoc.
vede k rozdílu tam, kde ve skutečnosti není
smazává rozdíl, který ve skutečnosti existuje
• Diagnostické testy – cílem odlišit normální od abnormálního
Senzitivita = proporce nemocných, kteří mají pozitivní test.
Specificita = proporce zdravých, kteří mají negativní test.
každý test by měl být jak vysoce senzitivní, tak i vysoce
specifický
Ne vždy možné (klinické údaje mají charakter kontinuálních hodnot) -->
tzv. hraniční bod (cut-off point).
ROC analýza
(Receiver Operating Characteristic)
Statistický postup pro vyhodnocení signálů správné a falešné pozitivity a
správné a falešné negativity.
Typické použití pro 2 skupiny (populace) pacientů S a BEZ sledovaného
faktoru, v případě kdy je nesnadná/nemožná 100% separace mezi oběmi
skupinami.
ROC analýza
(pokraččččování)
Význam při stanovení prediktivní hodnoty testu: PPV (Positive Predictive
Value) = pst, že nemoc je přítomna, pokud test je pozitivní.
Negativní prediktivní hodnota: pst, že
není přítomna nemoc pokud test je
negativní.
Přesnost screeningového testu: počet
všech správných diagnóz / celá
testovaná populace
AUC (area under ROC)
Plocha pod ROC křivkou
0.50 – 0.60 … FAIL
0.60 – 0.70 … POOR
0.70 – 0.80 … FAIR
0.80 – 0.90 … GOOD
0.90 – 1.00 … EXCELLENT
Např. 0,834 se směrodatnou
odchylkou 0,044 a 95%
konfidenčním intervalem
0,743 – 0,903.
(1-specifity)
A = 0,8
B = 0,8
Porovnání
přesnosti
dvou testů
A x B
(TPR)
Základní epidemiologické principy (2)
Prediktivní hodnota testu - pravděpodobnost nemoci u pacienta s
pozitivním (abnormálním) testem
Faktory ovlivňňňňující prediktivní hodnoty – senzitivita testu, specificita
testu a prevalence nemoci
Příklad:
Vliv prevalence na pozitivní prediktivní hodnotu je ukázán na testu
prostatické kyselé fosfatázy v diagnostice karcinomu prostaty:
• všeobecná populace - prevalence 35/100000 PV + 0,4%
• muži ve věku >75 let " 500/100000 PV + 5,6%
• uzlíky v prostatě " 50000/100000 PV + 93,0%
Pro posouzení prediktivní hodnoty testu by měl lékař správně odhadnout
prevalenci nemoci mezi pacienty, které vyšetřuje, pomocí informací z literatury,
lokálních údajů a podle svého klinického úsudku.
Za určitých okolností je možno zvýšit prevalenci nemoci pro lepší využitelnost
diagnostického testu! JAK?
- Atributivní riziko: „O co (kolik) je vyšší riziko vzniku nemoci u
osob exponovaných určitému faktoru ve srovnání s rizikem u osob
neexponovaných?“
- Relativní riziko (RR): „Kolikrát větší je pravděpodobnost
vzniku nemoci u osob exponovaných určitému rizikovému faktoru ve
srovnání s neexponovanými?“
- Odds ratio (OR): poměr dvou pravděpodobností, udává skutečně
podíl šancí výskytu (rizika výskytu) pro dvě různé hodnoty nezávisle
proměnných (míra relativního rizika)
Základní epidemiologické principy (3)
Riziko (nebo incidence) vyjadřuje počet nových případů onemocnění
vzniklých v definované populaci v určitém časovém období.
Většinou je však třeba srovnávat riziko (nebo incidenci) nemoci ve
dvou či více kohortách, které mají rozdílnou expozici určitému
rizikovému faktoru.
Pozor na rozdíl mezi rizikem a prognózou !!!
riziko popisuje vznik nemoci x prognóza uvádí následky
nemoci
Ukazatele prognózy:
1. 5-leté přežití - procento pacientů, přežívajících 5 let od určitého
bodu v průběhu nemoci (diagnóza, začátek léčby a pod.)
2. úmrtnost - procento zemřelých na určitou nemoc z počtu
nemocných na tuto nemoc
3. odpověď - procento pacientů s příznaky zlepšení po intervenci
(léčba, zákrok a pod.)
4. remise - procento pacientů ve fázi, kdy nemoc již není zjistitelná
5. relaps - procento pacientů s návratem nemoci po období bez
příznaků nemoci.
Základní epidemiologické principy (4)
Analýza přřřřežžžžití
Při interpretaci prognózy je třeba znát průměrnou pravděpodobnost,
že se u pacienta s určitou nemocí objeví následek (např. úmrtí) v
kterémkoliv časovém období v průběhu jeho nemoci. Prognóza,
vyjádřená výše uvedenými sumárními ukazateli, neposkytuje tuto
informaci.
.
Základní epidemiologické principy (5)
Optimální experiment
osoby bez nemoci rozdělit na skupiny a jednu skupinu exponovat
rizikovému faktoru a ostatní ne. Rozdíly frekvence nemoci v těchto
skupinách by se pak mohly přisuzovat vlivu rizikového faktoru (v řadě
situací při řešení závažných klinických otázek však není možno
experiment provádět z etických i jiných důvodů).
Typy studií
1. Průřezová studie
Vybereme náhodně N jedinců z celé populace a ptáme se na nemoc a
expozici.
- Jsme schopni odhadovat jak riziko onemocnění, tak i
pravděpodobnost expozice v populaci.
- Pokud je riziko onemocnění a pravděpodobnost expozice malá má
získaná kontingenční tabulka malé počty
- Observační bias
2. Kohortová studie
Výběr sestrojíme zvlášť pro skupinu exponovaných a
neexponovaných (rozsahy plánujeme odděleně). Ve skupinách
budeme zjišťovat nemocnost.
- Získáme tabulku s většími počty v jednotlivých
políčkách
- Odhadneme riziko v jednotlivých skupinách ale ne v
celé populaci
- Je možno porovnat rizika obou skupin
3. Studie případů a kontrol (Case control study)
Výběr sestrojíme zvlášť pro skupinu zdravých a
nemocných (rozsahy plánujeme odděleně). V obou skupinách
zjistíme zda osoby byly exponovány či ne.
- Získáme opět tabulku s většími počty v jednotlivých
políčkách
- Nejsme schopni odhadnout žádné riziko, ale můžeme
hodnotit případnou souvislost mezi nemocí a expozicí
Kvalitativní veličina
a+bba
-+
Nemoc
%100
ba
a
+
ba
a
P
+
=Pravděpodobnost
Procenta
Riziko na 100 000
ba
a
+
000100
Důležité je znát definici veličiny
Pro nemocnost definujeme
Prevalenci - výskyt nemoci
Incidenci - nový výskyt nemoci
Nezávisí-li nemocnost na expozici je RR=
Vztah dvou kvalitativních veličin
Nb+da+c
c+ddc-
a+bba+
-+
Nemoc
Exp.
Kontingenční tabulka
Poměr šancí (křížový poměr)
bc
ad
d
c
b
a
OR ==
Relativní riziko
)(
)(
bac
dca
dc
c
ba
a
RR
+
+
=
+
+=
Riziko exponovaných
ba
a
R
+
=exp
Riziko neexponovaných
dc
c
R
+
=nexp
Šance na onemocnění
b
a
O =exp
Exp. Neexp.
d
c
O =neexp.
1=OR
ba
b
ba
a
+
+=
Vztah dvou kvalitativních veličin
Nb+da+c
c+ddc-
a+bba+
-+
Nemoc
Exp.
Kontingenční tabulka
Atributivní riziko
dc
c
ba
a
AR
+
−
+
=
Riziko exponovaných
ba
a
R
+
=exp
Riziko neexponovaných
dc
c
R
+
=nexp
dc
c
N
ca
PAR
+
−
+
=
Populační atributivní riziko
Nezávisí-li nemocnost na expozici je AR= 0
PAR = jaká incidence nemoci v populaci je ve
vztahu k výskytu rizikového faktoru?
Statistická
asociace
Bias
ANO
NE
5 kriterií
kauzality
ANO
Asociace je kauzální
NE Zkoumaný faktor se
nepodílí na etiologii
ANO Asociace falešněěěě
pozitivní
NE Asociace není
kauzální
1. Následnost
Příčina musí předcházet následku, tedy expozice nemoci. Časové
hledisko se z obecného pohledu posuzuje jednodušeji u
kohortových studií než u studií případů a kontrol či průřezových,
které zkoumají expozici i následek ve stejné době.
Mnohdy se ještě uvažuje časové prodlení (jako interval mezi expozicí a
nemocí) Například u většiny typů rakoviny se předpokládá, že nemohou
vzniknout dříve než za 10 let od začátku expozice. Někdy je problémem,
že nemoc může zřejmě zpětně ovlivnit expozici, např. osoby s
počínajícím srdečním onemocněním mají tendenci méně se pohybovat.
2. Koherence
Pokud je faktor příčinou nemoci, měly by další epidemiologické
argumenty být v souladu s tímto očekáváním a nemělo by být
zřejmé žádné alternativní vysvětlení.
Kriteria kauzality
3. Síla asociace
Pokud se po maximálně zodpovědném vyloučení všech zdrojů
zkreslení a zavádějících faktorů a po zohlednění rozsahu
výběru jeví asociace (posuzovaná především podle velikosti
relativního rizika (RR) či poměru šancí (OR))
4. Konzistence
Pokud (velmi) odlišně navržené studie na různých subjektech
dojdou k podobným závěrům, je větší šance, že asociace je
kauzální.
5. Vztah dávky a úččččinku
pokud jsou vyšší hladiny expozice asociovány s vyšší incidencí
nemoci (neboli pokud je vztah dávky a účinku monotónní), svědčí
to často ve prospěch kauzality. POZOR na zavádějící faktory!
MolekulMolekuláárnrníí patologiepatologie
&&
Koncept personalizovanKoncept personalizovanéé terapieterapie
Využžžžití mikroskopie k predikci prognózy
nádorového onemocněěěění
Molekulární diagnostika nebo mikroskop?
Molekulární patologie
Vymezení pojmu v onkologii:
Disciplína patologie, která využívá nástroje molekulární biologie jako
doplněk ke konvenčním morfologickým, imunohistochemickým a
chemickým analýzám abnormalit tkání a buněk s cílem lépe porozumět
etiologii a patogenezi tumorů, upřesnit jejich diagnostiku, přispět ke
stanovení prognózy onemocnění a navrhnout nejvhodnější formu léčby.
Biopatologie:
Disciplína patologie, zaměřená na identifikaci biomarkerů ve tkáních.
Molekulární medicína:
Studium dysfunkcí molekulárních systémů za určitého chorobného
procesu, molekulárních systémů, jejichž funkce za normálního stavu
je definována (nebo by definována měla být v optimálním případě).
Molekulární patologie
1. Klinicky využitelné biomarkery
2. Laboratorní techniky
3. Ko-alterace a dysregulace signálních drah
4. „Decision making“
5. Pre-analytické výzvy
6. Biomarkery v klinických studiích
7. Využití biomarkerů ve standardizované terapii
8. Možnosti do budoucna
Personalizovaná medicína
Karcinom mléččččné žžžžlázy
Rutinněěěě použžžžívané klinickopatologické
parametry
Prognóza onemocnění & predikce odpovědi na léčbu
ER a PgR pozitivní – hormonální léčba
ER a PgR negativní – chemo/radio-terapie
Her2/neu negativní – dle stavu ER/PgR (tzv. basal like ca)
Her2/neu pozitivní – trastuzumab, antracykliny
Hlavní výzva molekulární patologie:
integrace „starého a nového“
Molekulární subtypy
MammaPrint: stanovení prognózy na
základěěěě expresního profilu 70 genůůůů
Grade x MammaPrint
??
Cílená terapie: efektivita vs. cena
význam individualizovaného přřřřístupu
Efektivita konvenčččční protinádorové terapie?
Mortalita ca mléččččné žžžžlázy
1/4 BENEFIT 1/30