Speciální seminář z biologie
nádorů
Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc.
FN Brno, PřF a LF MU Brno
MUDr. Pavel Fabian, Ph.D.
MOÚ Brno, LF a PřF Brno
2013
Seminář 7
Analýza p53 a příběh
mutace 337H
Smardova J. Informačmí listy GSGM 2012, 39: 33-44
Sedm typických znaků nádorových
buněk
„The hallmarks of cancer“
(Hanahan D. and Weinberg R.A. 2000, Cell 100: 57-70)
Hallmarks
(1) Produkce vlastních proliferačních signálů
(2) Necitlivost k signálům zastavujícím b.c.
(3) Odolnost k buněčné smrti
(4) Neomezený replikační potenciál
(5) Indukce angiogenese
(6) Aktivace invasivity a metastázování
Enabling hallmarks
(7) Genetická nestabilita a mutace (3) (1)
(5)
(2)
(6)
(4)
Funkce
p53
(7)
(4)
(2)
(3)
(7)
(5)
(6)
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
(Hanahan D. and Weinberg R.A. 2011, Cell 144: 646-674)
Hallmarks
(1) Produkce vlastních proliferačních signálů
(2) Necitlivost k signálům zastavujícím b.c.
(3) Odolnost k buněčné smrti
(4) Neomezený replikační potenciál
(5) Indukce angiogenese
(6) Aktivace invasivity a metastázování
Enabling hallmarks
• Genetická nestabilita a mutace (7)
• Přítomnost zánětu podporující nádor (8)
Emerging hallmarks
• Přeprogramování energetického metabolismu (9)
• Schopnost vyhnout se destrukci imunitním systémem (10)
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
(Hanahan D. and Weinberg RA. 2011, Cell 144: 646-674)
(1)
(5)
(7)
(4)(3)
(2)
(8)
(10)(9)
(6)
Mutace p53 a nádory
• Asi u 50% všech lidských nádorů lze detekovat somatickou
mutaci/aberaci nádorového supresoru p53.
• Mutace nádorového supresoru p53 v zárodečné linii jsou
příčinou asi 80% případů Li-Fraumeniho syndromu (LFS) a asi
50% případů Li-Fraumeni-like syndromu (LFLS).
Li-Fraumeniho a Li-Fraumeniholike
syndrom
• Autozomálně dominantní syndrom predisponující k vývoji nádorů v
mladém věku, především nádorů prsu, sarkomů, adrenokortikálních
karcinomů (ACC), leukemií a nádorů mozku.
LFS
• Proband se sarkomem do 45. roku života, příbuzný 1. stupně s nádorem do
45. roku života, příbuzný 1. nebo 2. stupně s jakýmkoliv nádorem do 45. roku
života nebo se sarkomem v kterémkoliv věku.
• Až 80% případů spojeno s vrozenou mutací p53.
LFLS / LFL
• Proband s jakýmkoliv nádorem v dětství nebo sarkomem, nádorem mozku
nebo adrenokortikálním nádorem do 45. roku života, příbuzný 1. nebo 2.
stupně s kterýmkoliv typickým LFS nádorem v jakémkoliv věku, další
příbuzný 1. nebo 2. stupně s jakýmkoliv nádorem do 60. roku života.
• Asi 50% případů spojeno s vrozenou mutací p53.
Zastoupení typů nádorů mezi
pacienty s LFS
Typy mutací nádorového supresoru p53
Typické mutace nádorových supresorů: inaktivující – recesivní →
rozsáhlé delece, posun čtecího rámce, nesmyslné….
Typické mutace p53: jednobodové záměny měnící smysl kodonu
(missense) – 75 až 80%
Distribuce somatických mutací p53
• distribuce není pravidelná:
• především centrální DNA vazebná doména - „hot spots“
• oligomerizační doména
• introny (v místech sestřihu)
• krátké delece a inzerce (více v okrajových částech genu)
Distribuce somatických mutací p53
• databáze IARC: 27 000 mutací – 1300 variant (R15; 11/2010)
• distribuce není pravidelná, především centrální DNA vazebná
doména - „hot spots“
Somatické mutace p53:
existuje vztah mezi genotypem a
fenotypem?
Karcinogeny zanechávají v genu
„otisky prstů“
Čtyři případy zřetelně prokázané asociace mezi etiologickým
činitelem a mutačním „otiskem“ u některého typu nádoru:
1. expozice slunečnímu záření – nemelanomové nádory kůže
(tandemové transice CC to TT)
2. kouření tabáku – karcinomy plic (157, 158, 245, 248, 273)
3. aflatoxin B1 – karcinomy jater (249)
4. expozice plodinám kontaminovaným semeny Aristolochia sp –
uroteliální nádory vyvíjející se v rámci BEN (Balkánská
endemická nefropatie) (transverse A to T)
Somatické mutace p53:
genotyp vs fenotyp: karcinomy prsu
Sporadické karcinomy prsu
• frekvence mutací p53 asi 20%
Dědičné nádory prsu související s mutacemi BRCA1 a BRCA2
• frekvence mutací p53 asi 55%
• odlišné spektrum mutací p53
• specifické, v jiných nádorech mnohem vzácnější typy mutací
• funkčně odlišný typ mutací p53
⇒ odlišný mechanismus uplatnění mutace p53 během vývoje nádoru?
⇒ vliv „genetického pozadí“ na frekvenci a typ mutace p53?
Crook T, et al. 1998; Smith PD, et al. 1999; Greenblatt MS,et al. 2001
Distribuce vrozených mutací p53
• databáze IARC: 597 mutací (R15; 11/2010)
Mutace p53 v zárodečné linii:
existuje vztah mezi genotypem a
fenotypem?
• Míra transaktivační aktivity ovlivňuje míru rizika (věk, spektrum
nádorů).
• Neobvyklá tichá mutace p53: záměna třetího nukleotidu v kodónu
125 (ACG-ACA; Thr-Thr) → nesprávný sestřih a vznik 3
aberantních variant mRNA.
• Netypické spektrum nádorů (žádné sarkomy, ACC v dospělém
věku)
Monti P, et al. Clin Cancer Res 2007, 13: 3789-3795
Varley JM, et al. Oncogene 1998, 16: 3291-3298
Warneford SG, et al. Cell Growth Differ 1992, 3: 839-846
Mutace p53 v zárodečné linii:
genotyp vs. fenotyp: 125
• Analýza statutu p53 v
rodině s LFLS (méně
obvyklé spektrum
nádorů ve vyšším věku)
vedla k záchytu dosti
neobvyklé tiché mutace
p53.
• Záměna třetího
nukleotidu v kodónu 125
(ACG-ACA; Thr-Thr).
• Mutace způsobuje
nesprávný sestřih a
vznik 3 aberantních
variant mRNA p53*.
*
*
*
Varley JM, et al. Oncogene 1998, 16: 3291-3298
Mutace p53 v zárodečné linii:
genotyp vs. fenotyp: 125
neobvyklé spektrum nádorů vyskytujících se ve vyšším věku
Varley JM, et al. Oncogene 1998, 16: 3291-3298
Mutace p53 v zárodečné linii:
genotyp vs. fenotyp: 125
ACC/45
Varley JM, et al. Oncogene 1998, 16: 3291-3298
Mutace p53 v zárodečné linii:
genotyp vs. fenotyp: 125
ACC/45
Varley JM, et al. Oncogene 1998, 16: 3291-3298
Mutace p53 v zárodečné linii:
genotyp vs. fenotyp 125
ACC/35
ACC/3
Warneford SG, et al. Cell Growth Differ 1992, 3: 839-846
Unikátní brazilský
příběh R337H…
Minas Gerais
São Paulo
Paraná
Adrenokortikální karcinomy - ACC
• maligní, velmi agresivní nádory vycházející z kůry nadledvin, často
(až 50%) hormonálně aktivní
• výskyt v každém věku, s převahou v dětství a pak ve 4. a 5. dekádě
• incidence 1-2 případy na 1 milion obyvatel a 1 rok
• dětské ACC obvykle s genetickou predispozicí mut p53
• typicky do pátého roku života, dívky převažují
• velmi vzácné, incidence ~ 0,3 případu na 1 milion dětí do 15 let
(USA)
Broul M, et al. Urolog. Pro Praxi, 2010, 11: 200-203
Adrenokortikální karcinomy - ACC
• maligní, velmi agresivní nádory vycházející z kůry nadledvin, často
(až 50%) hormonálně aktivní
• výskyt v každém věku, s převahou v dětství a pak ve 4. a 5. dekádě
• incidence 1-2 případy na 1 milion obyvatel a 1 rok
• dětské ACC obvykle s genetickou predispozicí mut p53
• typicky do pátého roku života, dívky převažují
• velmi vzácné, incidence ~ 0,3 případu na 1 milion dětí do 15 let
(USA)
• v jižní Brazílii (São Paulo, Paraná a Minas Gerais) až 15x vyšší
výskyt: 3,4-4,2 případu na 1 milion. Populace zde je heterogenní se
silným evropským (portugalským, italským, španělským, německým)
zastoupením spolu s brazilskými indiány a africkými vlivy, nemoc se
vyskytuje u všech etnik, rodinná genetická predispozice k vývoji
nádorů nebyla zaznamenána…. příčina nejasná…
Zastoupení typů nádorů mezi
pacienty FS
11,9%
Unikátní brazilský příběh R337H
V nemocnici v Curitiba bylo v letech 1966-1999 ošetřeno 92 dětí s
ACC.
Bylo osloveno 55 rodin, aby se zúčastnily genetického testování.
Vyšetřeno bylo celkem 186 členů rodin včetně 21 rodičů, 29
sourozenců celkem 36 dětí s ACC (29 dívek, 7 chlapců):
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
• 35 ze 36 probandů (97% !!) mělo
zárodečnou mutaci p53 R337H
• mutace nalezena u rodičů, sourozenců
a dalších příbuzných
• bez výskytu jiných nádorů v rodinné
anamnéze (pouze 1 nádor u příbuzného
1. stupně!)
Analýza rodinné anamnézy
• Jediná rodina splňovala znaky LFL, v každé generaci alespoň
jeden nádor (nádor střeva, prsu, leukemie).
• Ve 24 z 25 vyšetřených rodin probandů nebyly známky zvýšené
predispozice k nádorům.
• Násobný výskyt ACC ve 4 rodinách.
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Rodokmen rodiny s pěti případy ACC: dva zařazeny do studie
Závěry
• celkový potenciál mutace R337H vyvolávat nádory nízký – nízká
penetrance
• výrazná orgánová specifičnost
⇒ velmi výjimečný jev v oblasti p53!
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Unikátní brazilský příběh R337H
• v transaktivačních testech a funkční analýze FASAY téměř úplná
aktivita, srovnatelná se standardním - wt proteinem p53
• zachovaná schopnost indukovat apoptózu
• zachovaná schopnost suprimovat růst kolonií osteosarkomových
linií SAOS-2
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Funkční analýza R337H
Chompret A, et al. Br J Cancer 2000, 82: 1932-1937
• struktura oligomerizační domény R337H je téměř shodná s wt p53,
ale je méně stabilní
• mutant R337H je pH-sensitivní
(inaktivní při pH > 7,7 a aktivní při pH < 7,7 ← v důsledku
nedostatečné oligomerizace).
⇒ Spekulace:
?? Je příčinou změna pH (až k 7,9) v adrenokortikální tkáni, která je
pozorovaná při rozsáhlé remodelaci nadledvin během prenatálního i
postnatálního vývoje ??
?? Je to vysvětlení toho, že R337H jako jediná mezi mutacemi p53
predisponuje k vývoji jediného typu nádoru ??
DiGiammarino EL, et al. Nat Struct Biol 2002, 9: 12-16
Podrobná funkční a strukturní
analýza R337H
• pravděpodobně se jedná o alelu s nízkou penetrancí
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Odhad penetrance R337H
Odhad penetrance R337H I.
V São Paulo analyzováno 55 jedinců (37 dospělých a 18 dětí) s
benigním nebo maligním ACC bez další rodinné historie nádorů.
Dále studováno 21 asymptomatických blízkých příbuzných a 60
zdravých nepříbuzných kontrol.
• R337H nalezena u 19 pacientů; 14/18 (77,7%) dětí a 5/37
(13,5%) dospělých
• mutace zachycena i mezi zdravými příbuznými prvního stupně
• mutace nenalezena mezi kontrolami
• jedna probandka (F/2) byla homozygot R337H, oba její rodiče
byli heterozygoti; ACC byl benigní
Latronico AC, et al. J Clin Endocrin Met 2001, 86: 4970-4973
Odhad penetrance R337H I.
Analýza frekvence dědičnosti, genotypu a fenotypů 21 dětí a 5
dospělých s ACC v oblasti São Paulo.
• 12/16 (75%) dětí s ACC mělo zárodečnou mutaci R337H
• 8/9 dětí mutaci zdědilo od svého rodiče, který byl nositelem
mutace, ale nevyvinul žádný nádor
• 15/17 vzorků s nádorem (78,9%) mělo mutaci R337H
• 1/5 (20%) dospělých s ACC měl mutaci R337H
Sandrini F, et al. Horm Metab Res 2005, 37: 231-235
Odhad penetrance R337H I.
Kompletně testovány rodiny 30 probandů s ACC (průměrný věk ACC
3,2 roku), nositelů mutace R377H (celkem 927 testovaných, z toho
695 členů rodin probandů včetně probandů):
• žádná rodina nesplnila kriteria LFS, 7 rodin zařazeno mezi LFL;
• ze 695 jedinců z rodin probandů bylo 240 (34,5%) nositelů mutace
R337H, zatímco nikdo z kontrolních rodin nebyl nositelem mutace;
• 50% rodičů a prarodičů bylo nositeli mutace (žádná de novo
mutace);
• nalezeno 31 dalších nádorů mezi příbuznými 1. a 2. stupně;
• celková penetrance odhadnuta na 9,9% - zatímco u klasického LFS je
celoživotní riziko nádoru asi 75% u mužů a téměř 100% u žen;
• mezi nositeli mutace R377H s nádorem představují nemocní s ACC
57% - zatímco u klasického LFS ACC představují asi 12%.
Figueiredo BC, et al. J Med Genet 2006, 43: 91-96
Odhad penetrance R337H I: závěry
⇒ potvrzena vysoká incidence alely R337H u dětí s ACC v jižní
Brazílii
⇒ potvrzena vysoká frekvence mutace R337H u sporadických ACC
⇒ alela R337H je vždy zděděna, vznik de novo vzácný
⇒ alela R337H je málo penetrantní
⇒ alela R337H má vysokou frekvenci u dětí s ACC, ale vyskytuje
se i u dospělých s ACC
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Latronico AC, et al. J Clin Endocrin Met 2001, 86: 4970-4973
Sandrini F, et al. Horm Metab Res 2005, 37: 231-235
Figueiredo BC, et al. J Med Genet 2006, 43: 91-96
Odhad penetrance R337H II.
Achatz MIW, et al. Cancer Lett 2007, 245: 96-102
Studováno 45 brazilských (São Paulo, Porto Alegre, Rio de
Janiero) nepříbuzných jedinců z rodin splňujících kriteria LFS
nebo LFL.
• ve 13 případech (28,9%) nalezena zárodečná mutace p53;
• z toho 6 pacientů (46,1%) mělo mutaci R337H;
• rodiny s mutací R337H měly široké spektrum nádorů, včetně ca
prsu (30,4%), mozku (10,7%), sarkomů (10,7%) a ACC (8,9%);
• mezi 57 jedinci bez nádorové historie nebyla nalezena ani jedna
mutace p53 (ani R337H).
⇒ mutace R337H predisponuje k vývoji širokého spektra nádorů!
Je mutace R337H spojena s LFS a
LFL?
• Po přezkoumání dat v Achatz et al. 2007 – žádná ze studovaných
rodin nesplňuje kritéria LFS, pouze LFL.
• Jiný design studie, jinak definován problém! V původní studii
Figueiredo et al. 2006 by podle stejných kriterií bylo zahrnuto
pouze 7 dětí/rodin ze 30, ostatních 27 dětí/rodin nejevilo žádné
znaky zvýšené dispozice k nádorům kromě ACC.
• Navíc další odlišnosti ve spektru nádorů nositelů mutace R337H
a jiné p53 mutace než jen odlišná frekvence ACC. Také jiná
frekvence nádorů žaludku, osteosarkomů a leukemií/lymfomů.
⇒⇒⇒⇒ Co když změněná dispozice k nádorům je dána kombinací R337H
a dalšího kooperujícího genetického faktoru??
Letter to the Editor: Ribeiro RC, et al. Cancer Lett 2007, 247: 353-355
Mutace R337H a nádory prsu I
Analýza 123 žen s nádorem prsu a 223 adekvátních zdravých
kontrol (jižní Brazílie):
• mutace R337H nalezena u 3 žen s nádorem (2,4%), ale u žádné
kontroly.
• Anamnéza dvou z těchto 3 žen odpovídala kritériím LFL.
⇒⇒⇒⇒ R337H může významně navýšit riziko vývoje nádoru prsu
(pravděpodobně v souvislosti s dalšími genetickými vlivy).
Assumpcao JG, et al. Cancer 2008, 8: 357-362
Mutace R337H a nádory prsu II
Analýza 750 zdravých žen – dobrovolnic (40-69 let) z Porto
Alegre.
• Mutace R337H nalezena u dvou žen (0,3%), které byly příbuzné
4. stupně a udávaly historii výskytu různých nádorů v rodině (ne
LFS ani LFL).
• Dalším testováním v rodině nalezeni 3 další nositelé, jedna žena
vyvinula ca prsu ve 36 letech.
• Odhadovaná frekvence výskytu alely 0,0013.
⇒⇒⇒⇒ R337H je nízkopenetrantní alela, ovšem s vysokým výskytem v
jižní Brazílii, asi 10 až 20x vyšším než je výskyt ostatních mutací
p53 souvisejících s vývojem LFS nebo LFLS.
Palmero EI, et al. Cancer Lett 2008, 261: 21-25
Mají nositelé R337H společného
předka?
• Analýza 4 polymorfismů v oblasti genu p53 u 17 nepříbuzných
nositelů mutace R337H: alespoň některé alely vznikly nezávisle
⇒ spíše vyloučili možnost společného předka: efekt zakladatele je
nepravděpodobný
Ribeiro RC, et al. PNAS 2001, 98: 9330-9335
Mají nositelé R337H společného
předka?
• 2 vysoce polymorfní intragenové markery, 22 pacientů –
nepříbuzných nositelů alely R337H, 60 kontrol:
⇒ velmi pravděpodobně jeden společný předek všech nositelů
mutace R337H.
Pinto EM et al. Arg Bras Endocrinol Metab 2004, 48: 647-650
Mají nositelé R337H společného
předka?
• 29 polymorfní intragenové markery,
• 12 nepříbuzných rodin - celkem 48 nositelů alely R337H
Garritano S, et al. Hum Mutation 2010, 31: 143-150
Mají nositelé R337H společného
předka?
• 29 polymorfní intragenové markery,
• 12 nepříbuzných rodin - celkem 48 nositelů alely R337H
• 11 rodin z jižní Brazílie
• 1 rodina z Francie: stejná alela R337H detekována ve Francii u
4leté probandky s ACC a její rodiny portugalského původu
Garritano S, et al. Hum Mutation 2010, 31: 143-150
Chompret A, et al. Br J Cancer 2000, 82: 1932-1937
Role mutací p53 ve vývoji dětských
nádorů, 2000
Smyslem práce bylo určit roli vrozených mutací p53 při vývoji
dětských nádorů (Francie).
Zařazeny bílé děti se solidním nádorem a alespoň jedním
příbuzným (1. nebo 2. stupně) s nádorem ve věku do 46 let, nebo s
násobnými nádory (celkem 268 jedinců)
• Zachyceno (sekvenování, FASAY), 17 mutací p53 (6,3%). 13 z
nich bylo zděděno, 4 byly de novo.
• Výpočet celoživotního rizika pro nositele mutace: 73% pro muže,
téměř 100% pro ženy.
• Nebyly zachyceny mutace s nízkou penetrancí.
• Většina mutací detekována u rodin splňujících kriteria LFS (8)
nebo LFL (4). Jen 5 mimo tato kriteria.
Chompret A, et al. Br J Cancer 2000, 82: 1932-1937
Role mutací p53 ve vývoji dětských
nádorů, 2000
Chompret A, et al. Br J Cancer 2000, 82: 1932-1937
• rodina 108: proband - ACC (F/4), příbuzný (strýc z otcovy strany) –
nádor mozku (M/33)
• rodina 147: proband ACC (F/1) a rabdomyosarkom (F/1)
Mají nositelé R337H společného
předka?
• 29 polymorfní intragenové markery,
• 12 nepříbuzných rodin - celkem 48 nositelů alely R337H
• 11 rodin z jižní Brazílie
• 1 rodina z Francie: stejná alela R337H detekována ve Francii u
4leté probandky s ACC a její rodiny portugalského původu
• všichni nositelé mutace mají stejný haplotyp - A3, který ukazuje
na předka z Evropy
⇒ jednoznačně potvrzen efekt zakladatele
Garritano S, et al. Hum Mutation 2010, 31: 143-150
Chompret A, et al. Br J Cancer 2000, 82: 1932-1937
R337H: efekt zakladatele
⇒ Byl „zakladatelem“ brazilské linie
Portugalec?
⇒ Mnoho měst a vesnic jižní Brazílie vznikalo
v XVIII. a XIX. století podél osy známé
jako „Tropeiro route“. Tropeiros byli
obchodníci, převážně portugalského
původu, kteří dlouhodobě cestovali mezi
São Paulo a Porto Alegre a určitě se
významně podíleli na osídlování této
oblasti.
• Tyto specifické historické a demografické
okolnosti mohly přispět k tak rozsáhlému
rozšíření alely R337H, spolu se specifickou
dynamikou penetrance.
Tropeiros? Conquistadors?Garritano S, et al. Hum Mutation 2010, 31: 143-150
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
• již zmíněný karcinom prsu
• dětský karcinom choroidálního plexu: vyskytuje se v jižní
Brazílii se zvýšenou incidencí, v 60% případů spojen s mutací
R337H
Seidinger AL, et al. Cancer 2011, 117: 2228-2235
Custodio G, et al. PLoS One 2012, 6: e18015
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
• opakovaně se vyskytující zárodečné mutace p53 u dětských
ACC: P152L, R158H – obě ts (= parciálně inaktivující) a s nízkou
penetrancí
• R175L; sestřihová mutace pozměňující C-konec proteinu p53:
zárodečné, s nízkou penetrancí, pouze částečná ztráta funkce,
spojeny s ACC, ale ne LFS nebo LFL
West AN, et al. Cancer Res 2006, 66: 5056-5062
Varley JM, et al. Am J Hum Genet 1999, 65: 995-1006
Pinto EM, et al. Familial Cancer 2011, 10: 141-146
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
⇒ možná právě jen částečná ztráta aktivity p53 a nízká
penetrance jsou vlastnosti mutací p53, které přednostně
predisponují k dětskému ACC
⇒ gradientový efekt mutací p53
stupeň poškození p53 má vliv na fenotyp
(spektrum nádorů, časnost výskytu)
Zambetti GP. J Cell Physiol 2007, 213: 370-373
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
mezinárodní registr a tkáňová banka dětských ACC: 48 případů
– 23 nezávislých zárodečných mutací, pouze 3 opakovaně:
R175H, R273C a R337H.
Pinto EM, et al. Genes Cancer 2011,
2: 485-490
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
mezinárodní registr a tkáňová banka dětských ACC: 48 případů
– 23 nezávislých zárodečných mutací, pouze 3 opakovaně:
R175H, R273C a R337H.
Pinto EM, et al.
Genes Cancer 2011,
2: 485-490
Za hranicí příběhu R337H
Brazilský příběh: mutace R337H + dětské ACC + jižní Brazílie
1. Je ACC jediný typ nádoru, k němuž R337H predisponuje?
2. Je R337H jediná mutace p53 tak výrazně predisponující právě
k ACC?
⇒ Mutované alely s nízkou penetrancí výrazně predisponují k
vývoji dětských ACC, ale zároveň se dětské ACC často
vyskytují v rodinách s LFS a LFL, které mají v zárodečné linii
mutace p53 s vysokou penetrancí.
Pinto EM, et al. Genes Cancer 2011, 2: 485-490
Závěry I
• incidence dětských ACC je v JB více než 10x vyšší než v jiných
částech světa
• dětské ACC v JB extrémně často spojeny se zárodečnou mutací
p53 R337H
• frekvence výskytu alely R337H v JB je 0,0013, asi 10 až 20x
vyšší než frekvence výskytu jiných mutovaných alel p53
• protein p53 s histidinem v pozici 337 si zachovává vysokou míru
transkripčně aktivační schopnosti, ale je extrémně citlivý k pH
• penetrance alely R337H je velmi nízká (asi 10%)
• vrozená mutace R337H se neobjevuje de novo
• nositelé alely R337H v JB (?) mají společného předka –
jednoznačně prokázán „efekt zakladatele“
Závěry II: na úhlu pohledu záleží!
úhel pohledu… a filtry vnímání (zkušenosti, očekávání,…)
Závěry III … p53
Úloha p53 v buňce…
Úloha p53 v buňce…
… dělat správná rozhodnutí
Modlitba (František z Assisi)
Bože, dej mi odvahu změnit věci,
které změnit mohu, vyrovnanost,
abych se smířil s věcmi, které změnit
nemohu, a moudrost, abych je od sebe
dokázal rozpoznat…
Modlitba (František z Assisi)
• Bože, dej mi odvahu změnit věci, které
změnit mohu:
• Vyrovnanost, abych se smířil s věcmi,
které změnit nemohu:
• A moudrost, abych je od sebe dokázal
rozpoznat:
zástava buněčného cyklu,
opravné mechanismy,..
Modlitba (František z Assisi)
• Bože, dej mi odvahu změnit věci, které
změnit mohu:
• Vyrovnanost, abych se smířil s věcmi,
které změnit nemohu:
• A moudrost, abych je od sebe dokázal
rozpoznat:
zástava buněčného cyklu,
opravné mechanismy,..
apoptóza, senescence,…
Modlitba (František z Assisi)
• Bože, dej mi odvahu změnit věci, které
změnit mohu:
• Vyrovnanost, abych se smířil s věcmi,
které změnit nemohu:
• A moudrost, abych je od sebe dokázal
rozpoznat:
zástava buněčného cyklu,
opravné mechanismy,..
apoptóza, senescence,…
p53
Pane, ať si stéblo trávy nebo obyčejný list,
prosím dej, ať aspoň trochu umím ve tvých vzkazech číst.
/: Prosím dej, ať řeči stromů aspoň trochu rozumím, ať vědí,
že se učím a že nic neumím. :/
Dej, ať zlomím svoji pýchu, dej mi hledat pokoru,
když se trápím zbytečnostmi, ať pohlédnu nahoru.
Ať mi stačí dohlédnout, na obzor, který jsi mi dal, ať se smířím se vším, co
jsi mi kdy vzal.
A dej mi sílu snášet pokorně, co změnit nemám sil,
odvahu abych to nač stačím, na tomhle světě pozměnil.
A také prostý rozum, který vždycky správně rozezná,
co se změnit nedá a co se změnit dá.
Jan Skácel, Petr Ulrich: Modlitba
Děkujeme
za
pozornost!