Protinádorová imunita Jiří Jelínek Imunitní systém vs. nádor l  imunitní systém je poslední přirozený nástroj organismu jak eliminovat vlastní buňky které se vymkly kontrole l  do boje proti nádorovým buňkám je zapojena většina jeho likvidačních mechamismů Rozpoznání nádorové buňky l  genetická podstata vzniku nádorové buňky způsobuje odlišnosti v sekretovaných, membránových a nitrobuněčných molekulách l  Nádorové antigeny l  Nepřítomnost některých molekul Nádorové antigeny Nádorově specifické antigeny • nevyskytují se na normálních buňkách • produkty mutovaných genů,antigeny onkogenních virů • odlišná glykosylace proteinů • Idiotypy myelomů a lymfomů S nádorem asociované antigeny • odlišná kvantita exprese či změna v časové nebo místní expresi • AFP, CEA, MAGE 1,HER2/neu, CALLA, hTERT, MUC 1, RHAMM, WT, PR 3 vrozené • NK (nature killer) a NKT buňky • interferony • aktivované makrofágy,neutrofilní granulocyty • komplement získané • specifické protilátky • Tc (cytotoxické) lymfocyty Mechanismy eliminace nádorových buněk NK buňky Rozpoznání NK buňky Eliminace Pomocí TNF-α 1) 2) 3) NKT buňky • T lymfocyty CD161 pozitivní • mají Tαβ – β je přednostně určen genem Vβ11 • reagují CD1d receptorem na cílových buňkách • CD1d – strukturně i funkčně podoben HLA I molekule • vazebné místo a antigenní fragment je větší a nenese elektrický náboj = jsou schopny vystavit lipidový i glykoproteinový antigenní fragment • NKT buňky dokáží zabíjet buňky mnohých nádorových linií • Produkce cytokynů- jak IFN-γ tak IL-4 Interferony První třída Druhá třída • α, β, ω • jsou produkovány většinou jaderných buněk • mají anti-proliferační účinek • aktivují rozklad RNA • γ • tvoří je Th1 buňky, NK buňky,Tc buňky • zvyšují expresi HLA I • usnadňují eliminaci pomocí Tc Aktivované makrofágy l  TAM- s tumorem asociované makrofágy l  migrují do místa nádoru a jsou-li dostatečně správně aktivovány dokáží zabíjet nádorové buňky l  IFN-γ (Th1,NK,Tγδ) Komplement • byla prokázána rozdílná exprese komplement regulujících povrchových proteinů u některých nádorových buněk Tc lymfocyty aktivace → Tc lymfocyty eliminace • 1) Pomocí perforinu a granzymů • 3) Pomocí TNF-α • 2) Pomocí APO/FasL Specifické protilátky Aktivace komplementové kaskády ADCC Imunitní systém a rozvoj nádoru l  skupina Th1 cytokinů (IFN-γ, TNF-α,IL-18) blokují angiogenezi a zvyšují počet adhezivních molekul (ICAM-1) brání tvoření metastáz l  TAM-pomocí proteolytických enzymů naopak vznik metastáz usnadňují Mechanismy úniku imunitnímu dozoru • značná nestabilita exprese • APO/FasL Imunoterapie nádorů l  GVL l  Zpomalení progrese nádoru při bakteriální infekci Imunoterapie nádorů l  pasivní x aktivní l  specifické x nespecifické l  Pomocí protilátek x založená na buněčně zprostředkovaných mechanismech • Léčba minimální reziduální choroby nikoli hlavní terapeutická metoda Imunoterapie pomocí protilátek • bispecifické protilátky: EpCAM-CD3, CD16-CD30 • anti-CTLA4 • HER2/neu, CD20 Imunoterapie založená na buněčně zprostředkovaných mechanismech l  nespecifická stimulace zánětu l  LAK (lymphokine activated killers) l  TIL (tumor infiltrating lymphocytes) l  zlepšení antigen-prezentující funkce nádorových buněk l  nádorové peptidové vakcíny l  využítí stresových proteinů z nádorových buněk l  imunoterapie pomocí dendritických buněk l  dárcovské lymfocytární infuze l  podávání cytokinů (IL-2, GM-CSF) Výroba vakcíny na bázi dendritických buněk šitá na míru konkrétnímu pacientovi Pacient s nádorem (Den 0) Odběr bílých krvinek z krve (Den 7) Zpracování a výběr prekurzorů dendritických buněk (Den 7) Nádorové antigeny Dendritická buňka (Den 7-14) Testy kvality a bezpečnosti (Den 14-28) Podání pacientovi I I Aktivace lymfocytů II II II Usmrcení nádorové buňky „Já pracoval v lékařským výzkumu, ale pak mě vyhodili, protože jsem na nový léky vždycky reagoval jinak, než očekávali.“