Soňa Smetanová s m eta n o va @ recetox. m u n i. cz 1. Uvod 2. Toxiko kin etika 3. TK modely 4. Toxikodynamika 5. TK-TD modely 6. DEB koncept 7. DEB (DEBTox) model 8. Příklad tvorby DEBTox modelu 9. Odkazy I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostredí .. Organismy nejsou pouze různě vypadající „váčky" se stejným obsahem ... Ale komplexní a často velmi odlišné biologické systémy Centrum pro výzkum toxických látek vprostredí a proto i odpovědi na stres se pro různé organismy mohou velmi lišit... Odpovědi na stres závisí na: Organismu Sledovaném endpointu Typu stresu Expozičním scénáři Podmínkách v životním prostředí I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostředí Vyrovnání se s různorodostí odpovědí v ekotoxikologii: 1) „Black-box": Popíšeme stresovou situaci (např. expozice daného druhu určitými koncentracemi dané toxické látky po určitý čas), pozorujeme konečnou odpověď organismu (např. mortalitu dafnií) a určíme např. EC50 nebo NOEC + Jednoduchost + Možnost využití ve standardních postupech (OECD, ČSN ISO) Nezískáme vhled do toho, jak stres opravdu v systému působí Popíšeme pouze jeden druh odpovědi pro danou expozici I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostredí Vyrovnání se s různorodostí odpovědí v ekotoxikologii: 2) „White-box": Snažíme se detailně popsat organismus a porozumět všem důležitým mechanismům způsobujícím specifickou odpověď na stresový faktor + Využití pro vývoj specificky působících látek (farmaka, pesticidy), v medicíně a toxikologii člověka Extrémně složité pro ekotoxikologii, detailně popsat mechanismy působení všech látek ve všech možných organismech je víceméně nereálné I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostředí Vyrovnání se s různorodostí odpovědí v ekotoxikologii: 3) „Simple-box": ~ Organismus (biologický systém) je zjednodušen do té míry aby šly jeho odpovědi modelovat a zobecnit, ale zase ne tolik, abychom se dostali do „black box" přístupu ... ^ Základ TK, TD a DEBtox modelů I Centrum pro výzkum toxických látek j wproatffedf 1) Deskriptívni (popisný) ~ souvisí s „black-box" přístupem ~ stanovení ECx, NOEC, LOEC apod. za standardizovaných podmínek v laboratoři (mikro-, mesokosmu) pomocí křivek dávka-účinek či ANOVA testů ~ ignoruje mechanismus účinku, časovou závislost odpovědi atd. -> těžká predikce účinků toxických látek na netestované druhy, toxikanty nebo odlišné expoziční podmínky (používaní faktorů nejistoty) ~ deskriptivním modelem je i model SSD (Species sensitivity Distribution) používaný pro predikci účinků toxických látek na společenstva organismů I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostredí 1) Deskriptívni (popisný) ^ ... Rozdíly mezi ECx hodnotami kadmia ... (měřeny účinky na hlístici v různých časech) 1) Deskriptivní (popisný) ... Rozdílné odpovědi organismu při různých koncentracích/délkách působení toxické látky... I Centrum pro výzkum toxických látek | vprostřed! 2) Mechanistický ~ souvisí se „simple-box" přístupem_ ~ TK/TD modely, DEB/DEBtox modely, IBM populační model} ~ uvažuje časovou závislost účinků toxických látek a pomáhá pochopit a popsat jejich mechanismus ^^^B ■ ~ umožňuje extrapolaci na netestované druhy, toxikanty a expoziční scénáře (např. měnící se koncentrace) I Centrum pro výzkum toxických látek j wproatffedf ~ osud toxické látky v organismu; „Co dělá organismus s toxickou látkou" Orá ně liilUvLviĽiipf; Trans dermálně Absorpce Distribuce Metabolismus Eliminace ~ „ADME" ✓^rvv I c (©) ľ Centrum pro výzkum toxických látek prostředí KREV A LYMFA Au e ol y vsi ich [ Orgány Tkínů Kosti -> Popisuje, jak vnější koncentrace toxické látky souvisí s vnitřní -> Popisuje koncentraci toxické látky v organismu v čase 40 (©) a.oo Centrum pro výzkum toxických látek vprostredí Daphnia magna COO-0- (Rubach, Ashauer et al. 2010) Absorpce lOrganismus může přijmout pouze biodostupnou frakci látky! Příjem látky do organismu (ekologicky relevantní): • Respirační (pasivní difuzí/aktivním transportem) • Transdermální; přes povrchy • Perorální; s potravou ^ I Centrum pro výzkum toxických látek j v prostredí Eliminace • Respirační (pasivní difuzí/aktivním transportem) • Transdermální; přes povrchy • Vyloučení VS či TS + Biotransformace + Reprodukce + Růst Centrum pro výzkum toxických látek v prostredí Absorbce a eliminace závisí na: Velikosti absorpční plochy Počtu překonávaných bariér Prokrvenosti místa kontaktu Velikosti (geometrie) molekuly Stupni disociace (pKa) látky Hydrofobnosti látky (log P) Podmínkách v ŽP (pH, T, salinita, ...) (©) Centrum pro výzkum toxických látek v prostredí Distribuce ~ distribuce mezi orgány, tkáněmi, apod. a do místa účinku ~ závisí na vlastnostech chemikálie a složení tkání/orgánů Metabolismus íbiotransformace) ~ Obecně vede ke tvorbě více hydrofilních látek (z lipofilních) a tím usnadňuje jejich vylučování z těla ~ závisí na druhu organismu, věku, pohlaví, stavu, dalším stresu a toxických látkách ! může vést k detoxifikaci ale zároveň k bioaktivaci ! /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostředí ~ Obe< ~ za\ ! r sf0 02N HzOH NO, P450 02N NO. UCT 02N OH NH, i CH2OH riítroreduktasa p-gluDcuroildasá 02N CH jO-glukuronic! NOL lích) CH,0-glukuronid NO. ;im 02N^^^NHOH sulfurace 02N^ ^L^NHOX H,OH acetylace CH2OH V^ vy /^\\ Centrum pro výzkum lff*JJ toxických látek Vl^V v prostředí Jednokompartmentové organismus jako jeden dobře promíchaný, homogenní kompartment Fyziologické (PBPK) ~ složitější; zahrnuje různé orgány a krevní oběh I Centrum pra výzkum toxických látek j v prostredí Biodostupná koncentrace látky Absorpce Celková vnitřní koncentrace iliminace dCjnt (ŕ) dt — kup * Cext(ť) kei * Cint(ť) k u p ■ 'ext k el int rychlostní konstanta příjmu [l/(h*gw)] externí biodostupná koncentrace [mo rychlostní konstanta eliminace [1/h] koncentrace v těle [mol/gw] /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostredí Biodostupná koncentrace látky Absorpce Celková vnitřní koncentrace iliminace jiné vyjádření téhož dCint (0 dt = kel(BCF * Cext(ť) - Cinř(t)) BCF a 'exř el: /r/ŕ ■ Centrum pra výzkum toxických látek v prostredí biokoncentrační faktor, BCF = kup/kel externí biodostupná koncentrace [mo rychlostní konstanta eliminace [1/h] koncentrace v těle [mol/gw] Rubach, Ashauer et al. 2010 Toxicokinetics of [14C]chlorpyrifos in arthropods 0 1 2 3 4 S 6 7 Q 1 2 3 4 Time [d] Tims [d] kup: 328±13.6 L-ď^kg^ 1 kup: 295±13.8 L"d ke,:0.024±0.010 d"1 ke,:0.546±0.039 d Centrum pro výzkum toxických látek v prostredí Uvažování růstu jako „ředění" koncentrace látky v organismu = kd • ^ • (Cext (t) -C% (t)) -C*im(t)~~L3 dt L Ľ dt Uvažování vzniku metabolitů dC^(t) dt Parent: _mt,P . ~ (ť)-k , -C ft)-k C ŕt) ^up ^ext,p w ^el,p ^int,pvv ^met ^ínt^v^ Metabolite: dfmt'met ^ - k C (ť)-k C (i) ^ met ^ mt,p VL; ^ el,met ^ int,met V L ' Internal concentration metabolite Rate constant for metabolite formation Centrum pro výzkum toxických tátek v prostredí WATER Differential Equations Used in the PBPK-PD Model V E I N CLd ; 'CLu ,_I_ Gill Cv! Ca Brain Heart Liver Muscle Qh Ql Qm Kidney Qm x o.« i_Ok A R T E R Y Water (w): d[?0]Jdt = Cld*[PO]p /; - Clu*[PO]w/Fw Plasma (p): d[PO]p/dr = {Clu[PO]w + gb[PO]b/i?b + Qh[PO]JRb + Q^OyR, +0.4 ßm[PO]m/*m + Ok|PO|k Rk - Cld[PO]p - (öb + Oh +Qi + Qm + Qd [PO]p}/Tp - ACaE[CaE]p[PO] Liver (1): d[voydt = (2,[po]p - Q1[PoyRl - cupoyÄO/Fi - ^AChE[AChE]1[PO]1 - ^[CaE^O], d[AChE]M = Rol - A^dl[AChE]1 - ^^[AChELrpO], d[CaE]p/dt = *ol - ^[CaE], - AcaEtCaE^rpO], Other tissues (i): d[m\Jdt = (&[PO]p - QtfOl/Rd/K - KACbE[ACKEl[POl - ACaE[CaE]1[PO]1 d[AChEydr = RD1 - ^[AChE], - iCAChE[AChE]1[PO]i d[CaEydt = R01 - A^AChE], - ÄQlE[CaE]i[PO]i Abbas and Hayton 1997: PBPK model pro paraoxon ve pstruhovi /METVV Centrum pro v$zkum vprostftedi Popisuje interakce toxické látky s cílovým místem a následující biologickou odpověď; „Co dělá toxická látka s organismem" ' Popisuje, jak vnitřní koncentrace toxické látky souvisí s jejími toxickými efekty (mortalita, růst, reprodukce,...) (©) Centrum pro výzkum toxických látek v prostředí Poškození buňky Poškození ánu Koncentrace tox. látky v ŽP Koncentrace tox. látky v organismu Toxi koki netiká iL Koncentrace tox. látky na cílovém místě ifcLi Interakce tox. látky s dílovým místem! Buněčná —^ Orgánová —^ Odpověď odpověď odpověď organismu Toxikodynamika toxických látek v prostředí Podle: Ashauer & Escher (2010). JEM. ... Rozdíl mezi mortalitou při působení toxické látky s rychlou kinetikou a pomalou ... „Model náhodné smrti" ~ všichni jedinci daného druhu jsou stejně citliví ~ každý jedinec má určitou pravděpodobnost, že zemře a o tom, jestli opravdu zemře rozhoduje „náhoda" ~ vyšší dávka toxické látky pravděpodobnost smrti zvyšuje (u všech jedinců stejně) -> Při dostatečně dlouhém působení jakékoliv koncentrace toxické látky umřou všichni jedinci v populaci -> Při opakované (pulsní) expozici se stejný efekt opakuje po každém pulsu (míra mortality se nemění) I Centrum pra výzkum toxických látek j v prostředí = kk x max(Ci(t) — z, 0) + h_controls 5(0 = e-"« dH(t)/dt: hazard rate (death per time) [1/d] kk: killing rate Constant (increases hazard rate per pg a.i.) [L7(ug*d)] Ci(t): time course of scaled internal concentration [ug/L] z: threshold [M9/L] h_controls: background hazard rate (control mortality) [1/d] S(t): survival probability [-] t time [d] /METVV Centrum pro v$zkum toxickych kHek vprostftedi Jageret al. 2011, ES&T „Model individuální tolerance" ~ různí jedinci daného druhu jsou různě citliví -jakmile je u daného jedince přesazen práh tolerance, jedinec zemře -> Nízká koncentrace toxické látky působící na populaci nezpůsobí smrt všech jedinců - ti „odolnější", u kterých není přesazen práh tolerance přežijí neomezeně dlouho -> Opakovaná (pulzní expozice) má po každém pulzu menší efekt na zbytkovou populaci, protože po každém pulzu zbude v populaci víc a víc tolerantních jedinců /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostredí 5(t) = (l-F(t)) x e — h controlsxt F(t): cumulative log-logistic distribution of threshold overtime [-] Ci(t): time course of scaled internal concentration [ug/L] or: median of threshold distribution [ug/L] shape parameter of distribution [-] h_controls: background hazard rate (control mortality) [1/d] S(t): survival probability [-] t time (current point in time) [d] a: time (time before current point in time) [d] y^R^vv I Centrum pro vyzkum VU) vTro^r1 Jager et al. 2011, ES&T ~ do modelů IT a SD přidají parametry „damage" (poškození) a „organism recovery rate constant" (konstanta zotavení organismu z poškození) ~ model GUTS je pak směsí upravených modelů IT a SD a měl by být univerzálnější^ Zájemci se více dozvědí: Jager, Albert, Preuss, Ashauer 2011, ES&T http://www.ecotoxmodels.org/toxicokinetic-toxicodynamic-models/ /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek vpmatítedí TKTD model Simulated internal concentration Fitted parameters: kk (killing rate) kr (recovery rate threshold Treatment A Treatment B Treatnent C Exposure (Model input) C- 4 S 12 16 2C- M 0 4 9 12 IB 30 24 I] 4 3 12 1E 2D 24 Di-azinon DiazDxan .t -z c □LH D£ C - i: D 0 1 Ciazincn k...... Toxicokinetics 1 1 I II IE 21 ]< ] ' ) U Ii X I D 4 c.ec i n.En ■ ft U.3B ■ B.2B ■ D.1D ■ C EC ■ a A E 12 16 21 14 OA i 12 IE H 2t AshGueretal. (2010). ES&T. 44, pp. 3&63 ] ^ 1 12 If 31 H 0 A & 12 IS 2D 2A □ 4 £ 12 IS 2D 24 Time [days] Time [days] Time [days] - Dynamic energy budget („dynamická energetická bilance") ~ jde také o TD ! „ Všechny organismy využívají zdroje energie ze životního prostředí, aby udrželi jejich životní cyklus" offspring maturation maintenance /MfľVV Centrum pro výzkum toxických tótek v prostredí Jager T., Making Sense of Chejcal Stress; http://www.debtox.info/book.php -> Pokud se z nějakého důvodu organismu nedostává dost energie, nebo ji musí vynaložit na vypořádávání se se stresem (např. toxickým), ovlivní to i výdej energie investované do životních funkcí (růst, dospívání, tvorba potomků atd.) a to specificky podle druhu organismu a stresu stress affects mother feeding • maintena • stress affects offspring production Jtf^embtyo death m . 't*Q^ redistribution growth ,r Jager T., Making Sense of Chemical Stress; http://www.debtox.info/book. php food faeces assimilation reserve mobilisation somatic maintenance growth maturity maintenance reproduction structure eggs /METVV Centrum pro v$zkum tiDwckych late* vprostftedi JagerT., Making Sense of Chemical Stress; http://www.debtox.info/book.php mobilisation somatic maintenance XK -^^V maturity maintenance growthjr maturation Q reproduction • Rezervy a struktury mají konstantní složení • Při stálém množství potravy je poměr mezi rezervami a strukturami konstantní • Proměnná „Dospívání (maturity)" představuje informaci • Potrava je ihned asimilována do rezerv, odkud se eggs energie přerozděluje dál • Organismus je během růstu isomorfní Maturity > prahová hodnota 1 -> organismus začne přijímat potravu („narození") Maturity > prahová hodnota 2 -> organismus se může rozmnožovat („puberta") (nadále už hodnota Maturity neroste a organismus do ní neinvestuje další energii) • Fixní frakce z energie z rezerv je použita na udržení tělesných funkcí (somatic maintenance) a růstu (growth), zbytek jde na „udržení dospělosti" (maturity maintenance) a na dospívání/reprodukci.... ~ K-pravidlo • Udržení tělesných funkcí má přednost před růstem a „udržení dospělosti" má přednost před dospíváním a reprodukcí /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostredí DEB modely pro různé věkové kategorie organismů Embryo ... nepřijímá potravu somatic maintenance. i -K maturity maintenance maturation maturity Juvenil ... nerozmnožuje se food feeding ...is a non reproducing adult! \ faeces assimilation somatic maintenance. aturity maintenance maturation maturity ✓^rvv I c (©) ľ Centrum pro výzkum toxických látek Dospělec... nedospívá food \ faeces assimilation somatic maintenance. structure 1 -K maturity maintenance reproduction Účinky toxických látek podle DEB modelu • Ovlivnění příjmu potravy (energie) • Zvýšení energie nutné na udržení tělesných funkcí • Ovlivnění dospívání • Ovlivnění růstu structure maturity buffer /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v proškrtali Výhody a nevýhody DEBtox modelu + Popsání a předpověď efektů toxických látek na růst, reprodukci, respiraci atd. ^ + Přiblížení procesů v organismu a nalezení mechanismů účinku toxických látek + Lze použít na jakýkoliv organismus Nepopíše efekty toxických látek na chování, nepopíše vznik deformit apod. Je třeba mnoho vstupních dat (které je třeba získat testováním organismů) /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostredí 1) Vstupní data Simulated data set A3 Possible moas are effect on maintenance JMv*(l+s}, growth yVA/(l+s) and assimilation f^(l-s). For this animal, delta_M = 0.34, W_B0 = 0.045 rug, and d_V =0.1. Body length (mm) , cone in mg/L in first row, time in days in first column NaN : 0, , i :, , S 3.6 S, , i 10 'J 3, , i 3 .2 3, , 4 3.3 3, ,3 3.3 S, , s e, . 5 s, , 1 6.5 S, ,3 6.1 8, , B B, , B 8, . 9 8.6 B, ,2 7.8 it- 10, ,3 10 , i 10, , 5 10.1 9, , 5 8.9 11, , 4 11 . 5 11, , 1 11.1 10, , í 9.4 75 12, , 1 12 .3 12, , 4 11.7 10, , í 9.5 9:> 12, , S 12 , B 12 , 9 12 10, ,9 9.2 105 12, , 9 13 .3 13 .2 12.2 10, , 9 9 120 13, ,2 13 , 5 13 . 4 12.3 10, , - 8.6 135 13, , 4 13 , - 13 , 5 12.3 10, , 5 8.2 150 13, , 5 13, . B 13, , S 12.2 10, ,2 7.7 /MfľVV Centrum pro výzkum toxických tótek v prostredí 1) Vstupní data : repraducti □n (eggs), cone in mg/L in first row. time in days in first column NaN D 0.4 1.6 3.6 6.4 ID D D D D D D D 15 li D 3D S D 45 4D 4D 42 34 21 ID SD 90 94 94 BO S3 33 T5 147 154 13: 133 57 90 209 220 212 183 141 TS 105 275 295 277 239 181 32 120 345 367 344 293 219 32 135 419 445 413 347 251 32 150 493 522 4S3 399 275 32 survivors. cone in mg/L in first row, time in days in first column NaN 0 0.4 1.6 3.6 6.4 3D D ID ID ID ID ID ID 15 ID ID 3D 3D 3D 3D 3D ID ID 3D 3D 3D 3D 4^ ID 3D 3D 3D 3D 3D SD ID ID ID ID ID 9 "5 ID ID ID ID ID 9 9 D ID 3D 3D 3D 3D 3 105 ID 3D 3D 3D 9 T 120 ID 3D 3D 3D 9 S 135 ID 3D 3D 3D 3 150 ID 3D 3D 3D 3 4 toxických látek v prostředí 2) Rovnice toxikokinetickv model dC int (t) dt = kel - ^ • (Cext (t) - C*mt (t)) - C*lnt (t) 1 L3 dt Stresový faktor (ovlivnění DEB parametrů toxickou látkou) s = —max (Cint — c0,0) cT SD model (vliv toxické látky na přežití) (©) Centrum pro výzkum toxických tätek v prostredí h = kk max(c* — z, 0) + hb d —S = -(h + hb)S 2) Rovnice DEBtox rovnice Specification of assimilate fluxes Body volume L3 = Wy/d v Assimilation Ja — fJ%nL2 Somatic maintenance Jm = JI4L3 Structural growth Jy = i/va(kJa — Jm) Reproduction buffer JR = (1 — k)Ja (if Wy < Wyp then JR = 0) State variables and repro rate Structural body mass j^-WV = Jy with Wy(0) = Wyo Continuous reproduction R = HbaJr/Wbq Derived model results Physical length Lw = L/Sm Growth rate constant t'b = yvaJmI'(3dy) I Centrum pra výzkum toxických látek I v prostředí 3) Parametry DEBtox rovnic a jejich popis Symbol Explanation Dimension Primary parameters / scaled functional response (0-1) — JaAm Maximum area-specific assimilation rate ma/(Pt) JM Volume-specific maintenance costs ma/(lst) Wgo Assimilates in a single freshly-laid egg ma Wvq Structural body mass at start of test m WVp Structural body mass at puberty m Vba Yield of egg buffer on assimilates ma/ma 0.! yvA Yield of structure on assimilates m/ma 0. k Fraction of assimilation flux for soma — Conversions dy Dry weight density of structure m/Z3 8m shape correction coefficient [—] Fluxes and states J a Mass flux for assimilation ma/t Jm Mass flux for maintenance ma/t J ft. Mass flux to reproduction buffer Jy Mass flux for structure m/t Wy Mass of structural body m Other output and intermediate parameters Lw Physical body length / Centrum pro vfzki imidcych idtcfc fs Von Bertalantty growth rate constant l/t vprostredi ^ Continuous reproduction rate #/t 4) Přiblížení některých parametrů modelu pomocí dat kontroly grvv I c B) j Centrum pre výzkum toxických látek prostredí 50 100 50 100 time (days) 150 'Calculation of asymptotic standard errors Estimated parameters, standard errors (CV), and approximate confidence intervals kapa 0.7934 se 0.001663 ( 0.002096) Cl 0.7901 - 0.7966 Jam 0.0542 se 0.0001274 ( 0.00235) Cl 0.05395 - 0.05445 Jvm 0.009201 se 2.326e-05 ( 0.002528) Cl 0.009155 - 0.009246 V^WVp 2.513 se 0.01546 ( 0.006151) Cl 2.483- 2.543 5) Hledání dalších parametrů pomocí výsledků jednotlivých expozicí toxickou látkou a určení MoA ? Omezuje toxická látka primárně růst organismu ? /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tótek v prostředí 5) Hledání dalších parametrů pomocí výsledků jednotlivých expozicí toxickou látkou a určení MoA ? Zvyšuje toxická látka primárně potřebu energie na udržování tělesných pochodů ? ✓^rvv I c (©) ľ Centrum pro výzkum toxických látek prostredí 600 OJ m 500 O; i 400 o. E 300 m I 200 § 100 o □ Conc 0 0 Conc. 0.4 A Conc. 1.6 * Conc. 3.6 Conc. 6.4 0 Conc. 10 50 100 time (days) 150 50 100 time (days) 150 5) Hledání dalších parametrů pomocí výsledků jednotlivých expozicí toxickou látkou a určení MoA ? Snižuje toxická látka primárně schopnost využít energii získanou v potravě ? /MfľVV Centrum pro výzkum ÍVJl toxických tátek v prostredí 50 100 time (days) ✓^rvv I c (©) ľ 50 100 time (days) Centrum pro výzkum toxických látek prostredí 150 6) Celkový výstup 600 íl m 500 Jj t 400 Cl (ft S 300 (D O) . 200 § 100 □ Cone. 0 o Cone. 0.4 A Cone. 1.6 Cone. 3.6 X Cone. 6.4 0 Cone. 10 50 100 time (days) 150 50 100 time (days) 150 150 Estimated parameters, standard errors (CV), and approximate confidence intervals kapa 0.7947 se 0.002012 ( 0.002532) CI 0.7907-0.7986 Jam 0.05444 se 0.000215 ( 0.003949) CI 0.05402-0.05486 Jvm 0.009138 se 5.805e-005 ( 0.006353) CI 0.009024 - 0.009252 WVp 2.327 se 0.04596 ( 0.01974) CI 2.237-2.418 kk 0.00273 se 0( 0.2073) CI 0.00273-0.00273 z 4.845 se 0.3293 ( 0.06796) CI 4.2 - 5.49 ke 0.02475 se 0.0005313 ( 0.02147) CI 0.0237-0.02579 Ct 19.85 se 0.2431 ( 0.01224) CI 19.38-20.33 CO 0.89 se 0.02398 ( 0.02694) CI 0.843-0.937 7) Modelování efektu snižování množství potravy 0 50 100 150 0 50 100 150 time (days) time (days) Centrum pro výzkum toxických látek v prostředí 7) Modelování efektu snižování množství potravy 0 50 100 150 0 50 100 150 time (days) time (days) QMrtrumprovýzkurri tíme (days) tíme (days) toxických látek v prostredí 7) Modelování efektu snižování množství potravy Centrum pro výzkum time (days) time(days) toxických látek v prostředí 7) Modelování efektu snižování množství potravy 489999999933 7) Modelování efektu snižování množství potravy 3.5 r 1 Kde se dozvíte (mnohem) více? TKTD, GUTS: ^ http://www.ecotoxmodels.org DEB, DEBtox: http://www.debtox.info/links.php http://www.bio.vu.nl/thb/deb I Centrum pro výzkum toxických látek | w prostředí V čem tvořit modely? Matlab (BYOM, DEBtoxM) R (package GUTS) OpenModel (před samotným modelováním je dobré znát alespoň základy diferenciálních rovnic, principů regresního modelování a věrohodnostních funkcí) I Centrum pro výzkum toxických látek | v prostředí