Transformuj ící růstový faktor - p: rozmanitost přenosu signálu a funkce Karel Souček BÍ6051 Molekulární fyziologie živočichů ■ TGF- p rodina j e důležitá v regulaci procesů raného vývoje, ... BMP4 in roof plate (C) TGF-B family: BMP4, BMP/ BMP5, Dorsalin Activin (D) BMP7, Dorsalin, Activin Dorsalin, Activin Gradient of TGF-B family Gradient"! V ofShh M Í} _ Control D w t _ • Control Goumans et al. Development 1999:126 Roof plate Dl interneurons D2 interneurons D3 interneurons VI interneurons V2 interneurons Motor neurons V3 neurons Floor plate Heupel et al Neural Development 2008 3:25 ...a pro udržení homeostázy Roles of TGFß in cancer Premalignant state Tumor suppressive effects: cytostasls differentiation, apoptosis Suppression of tumorigenlc inflammation Suppression of stroma-derlved mitogens Malignant progression (Loss ui tumor suppression) Evasion of immune surveillance Autocrine mitogen production Motility Invasiveness and dissemination Epithelial-mesenchymal transition Myofibroblast mobilization Cancer cell priming for metastasis Metastatic colonization ALK1 mutation => Clinical symptoms of hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) include (A) bleedings in tongue and lower lip, (B) arteriovenous malformations (pulmonary angiogram is shown), and (C) nasal telangiectases (courtesy of Dr U Geisthoff). Cell Research (2009) 19:116 Extravasation Osteoclast mobilization Microenvironmental-modifying factors: cytokines, proteases Joan Massague, Cell 134, July 25, 2008 mm glandular ^ příjem signálu > přenos signálu uvnitř buňky >změna chování (fenotypu) na základě zpracování signálu (ů) Jednoduchá intracelulární signální dráha aktivovaná vnější signálni molekulou ovlivňuje odpověď buňky. i □ i A I RECEPTOR PROTEIN INTRACELLULAR SIGNALING PROTEINS TARGET PROTEINS metabolic gene regulatory cytoskeletal enzyme protein protein altered letabolism altered gene expression altered cell shape or movement Signální molekula j vazba receptor j aktivace Intracelulární signální dráha Cílový protein (komplex proteinů) Změna chování (fenotypu) buňky Základní principy: signální molekuly a jejich receptory EXTRACELLULAR SIGNAL MOLECULE RECEPTOR PROTEIN pBuňky mohou komunikovat prostřednictvím řady různých molekul I Příklady různých signálních molekul: I Proteiny, malé peptidy, aminokyseliny, retinoidy, mastné kyseliny a jejich deriváty, plyny ^Signální molekuly jsou produkovány signalizující buňkou I >Bez ohledu na typ signálu odpovídá cílová buňka pomocí I receptoru který specificky váže signální molekulu a iniciuje vlastní odpověď. Základní principy: signální molekuly a jejich receptory ■ Extracelulární signál -rozpoznán pomocí specifického receptoru. Mrydrofilní: neprojde plazmatickou membránou - vazba na povrchový receptor příklad: růstové faktory hydrofóbní: prochází buněčnou membránou a přímo reguluje aktivitu intracelulárního receptoru. -transportován pomocí nosiče příklad: steroidní hormony, vitamin D cell-surface plasma membrane j J. hydrophilic signal buňka molecule carrier protein small hydrophobic signal molecule buňka intracellular receptor nucleus > Každý buněčný typ je „naprogramován" odpovídat na specifickou kombinaci signálních molekul. SURVIVE ® ® c " !V DIFFERENTIATE DIE Typická savčí buňka je vystavena kombinaci stovek různých signálů -selektivní odpověď >Každá buňka má určitý set receptoru Signální molekuly mnohdy funguj v kombinaci s dalšími Základní principy buněčné signalizace Tři skupiny proteinových povrchových receptoru: spřažené s iontovými kanály spřažené s G-proteiny spřažené s enzymatickou aktivitou (A) ION-CHANNEL-LINKED RECEPTORS plasma ■ membrane - ions signal molecule (C) ENZYME-LINKED RECEPTORS signal molecule in form of a dimer G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS signal molecule 1 enzyme G protein activated G protein Figure 15-15 part 1 of 2. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. .signal molecule OR inactive catalytic active catalytic domain domain Figure 15-15 part 2 of 2. Molecular Biology of the Cell. 4th Edition. Oft activated enzyme Buněčné povrchové receptory > Působí jako přenašeče signálu: vážou signální molekulu s vysokou afinitou a konvertují tento extracelulární signál a jednu nebo více intracelulárních signálních drah vedoucí k odpovědi na buněčné úrovni (změna fenotypu > Aktivovaný povrchový receptor spouští kaskádu fosforylací vedoucí k přenosu signálu buňkou až k jádru. I Receptory spřažené s iontovými kanály voltage-gated + + + CLOSED OPEN ligand-gated ligand-gated mechanically (extracellular (intracellular gated ligand) ligand) \/nV Figure 11-21. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. I CYTOSOL Receptory spřažené s G-proteiny EXTRACELLULAR SPACE receptor protein inactive G protein CYTOSOL signal molecule plasma membrane Figure 15-26. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. ĚŠĎPl plasma membrane EXTRACELLULAR SPACE activated G-protein subunits i-1 activated a subunit activated ßy complex Figure 15-28. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. Receptory s tyrosin kinázovou aktivitou transmembránové proteiny z doménou vázající ligand na vnější straně a katalytickou doménou na vnitřní straně buněčné membrány Vazba růstových faktorů jako je insulin, epidermální růstový faktor na extracelulární část jejich receptoru vede k aktivaci kinázové aktivity katalytické domény receptoru a spouští fosforylaci substrátů přenášejících signál. r Extracellular domain ^ Exterior V L Transmembrane a helix Cytosol r JL Cytosolic domain < Kinase catalytic site- Hlavní mechanismy přenosu signálů mají podobné principy Jak u tyrosin kinázové signalizace tak u G-proteiny zprostředkované signalizace je signální protein aktivován fosforylací a deaktivován defosforylací. (A) SIGNALING BY PHOSPHORYLATION (B) SIGNALING BY GTP-BINDING PROTEIN Figure 15-17. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. Signaling by phosphorylation Signaling by GTP-binding protein Cell adhesion receptors emit signals (A) ECM-binding domain* I-1 extracellular matrix _ P the biology of CANCER SECOND EDITION Robert A. Weinberg Signálová transdukce: shrnutí obecných principů > Buněčná signalizace vyžaduje jak extracelulární signální molekuly tak komplementární set buněčných receptoru a intracelulárních přenašečů > Většina signálních molekul je hydrofilní a aktivuje povrchové buněčné receptory > Existují tři hlavní skupiny povrchových receptoru. > Precizně regulovaná kaskáda fosforylací stimulovaná aktivací receptoru vede k přenosu signálu skrz cytoplasmu do jádra. Signální molekuly - ligandy -hydrofobní -hydrofilní X i A J ACELLULAR SIGNAL MOLECULE RECEPTOR PROTEIN INTRACELLULAR SIGNALING PROTEINS TARGET PROTEINS metabolic gene regulatory cytoskeletal enzyme protein protein IB—It fgĚgtt^gfůgmgjmgam altered altered gene metabolism expression altered cell shape or movement Receptory - specifické - intracelulární - povrchové (extracelulární) Receptory spřažené s iontovými kanály Receptory spřažené s G-proteiny Receptory spřažené s enzymatickou aktivitou Deregulace signálové transdukce (A) cancer cell plasma mQmbranG overexpression mutations ^?™nre Í()()l lul Í ligand-independent firing ligand-dependent firing normal receptor (B) normal paracrine signaling TGF-a -* -• II PDGF + epithelial cell mesenchymal ceil EGF-R TGF-a merged Robert A. Weinberg Transforming growth factor -ß (TGF-ß) TGF-ß rodina ~ TGF-ßs, activins, bone morphogenic proteins (BMP) TGF-ß! • pleiotropní cytokin • negativní regulátor Gene transcription 1 Epstein, F.H., N Engl J Med 2000; 342:1350-1358, 2000 Snapshot: The TGFp Pathway Interactome Ian W. Taylor and Jeffrey L. Wrana Samuel Lunenfeld Research Institute and Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, ON M5G1X5, Canada Biologické funkce TGF-(3 ■ Reguluje proliferaci, diferenciaci, buněčnou smrt, motilitu, adhezi (v závislosti na buněčném typu) = ovlivňuje homeostázu; ■ reguluje expresi extracelulární matrix; - indukuje fibrilární kolagen a fibronectin; - inhibuje degradaci ECM (prostřednictvím inhibice MMPs a indukce TIMPs). Biologické funkce TGF-(3 TGF-01 knockout - Multifocal inflammatory disease followed by a wasting syndrome Multifocal infiltration of lymphocytes and macrophages into diverse organs. Increased adhesion of mononuclear leukocytes (MLN) to extracellular matrix and to endothelial cells in vitro. Blockage of MLN infiltration by synthetic fibronectin peptides Decreased thymus size Enlargement of lymph nodes Elevated constitutive levels of IL-2 mRNA in the thymus Elevated IL-2r mRNA in lymph nodes Cachexia Death roughly 20 days after birth TGF-02 knockout - Multi-organ defects (lung, heart, limb, craniofacial, spinal column, eye, inner ear, urinary tract, genital tract) - Perinatal mortality http: //w ww. bio science, org/knockout/knochome. htm Regulace rustu/proliferace a zrani/diferenciace hematopoetickych bunek pusobenim TGF-p Primitive slefrvpcogenltor ceil compartment with capacity tor Mil renewal HPPEWk CFIJ-CW Qf»oulocyt* CFU-M CFUOC NO. Fortunel, A. Hatzfeld, J.A. Hatzfeld, Transforming growth factor-beta: pleiotropic role in the regulation of hematopoiesis, Blood 96 (2000) 2022-2036. Transforming growth factor-p family ■ Historie ■ Zástupci rodiny a jejich nejvýznamnější funkce ■ Syntéza, produkce a aktivace ■ Přenos signálu a jeho regulace - receptory - sekundární přenašeči - „alternativní" dráhy - regulace genové exprese ■ Role v rozvoji patologických stavů Historie TGF-ß ■ na konci 70. let byla identifikována celá řada růstových faktorů; ■ bylo zřejmé, že nádorové buňky se liší od normálních buněk mmj. ve schopnosti reagovat na některé z nich; ■ Robert Holley (% 1968) naznačil, že transformované nebo nádorové buňky unikají z normální růstové kontroly tím, že potřebují méně hormonů či růstových faktorů; ■ Michael B. Sporn vyslovil v roce 1980 hypotézu o možném podílu autokrinních faktorů na buněčné transformaci Endokrinní, autokrinní & parakrinní regulace Historie TGF-ß NO PHOTO AVAILABLE Todaro a De Larco (1978) popsali „faktor" způsobující transformaci normálních buněk - pojmenovali ho sarcoma growth factor (SGF) Ptoc. Natt. Acad. Sei. USA VoL 75, No. 8, pp. 4001-1005, August 1978 Microbiology Growth factors from murine sarcoma virus-transformed cells (epidermal growth factor/polypeptide hormones/cell transformation/radioreccptor assays) Joseph E. De Larco and George J. Todaro Laboratory of Viral Carcinogenesis, National Cancer Institute National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20014 Communicated by Daoid Baltimore, May 11,1978 1 iHH L^H ■ v 111 —1 • i 0. Historie TGF-P ■ A.B. Roberts a M.A. Anzano (1982) prokázali, že SGF není jen jeden faktor - Frakce indukující málo kolonií a silně kompetitivní s EGF= TGF-ct - Frakce indukující mnoho velkých kolonií a bez kompetice s EGF = TGF-|3 I Cancer Res. 1982 Nov;42(ll):4776-8. Synergistic interaction of two classes of transforming growth factors from murine sarcoma cells. Anzano MA, Roberts AB, Meyers CA, Komoriya A, Lamb LC, Smith JM, Sporn MB. Historie TGF-(3 ■ Na začátku 80. let byli vyvinuty metody purifikace TGF-(3 ■ V té tobě již bylo jasné, že produkce TGF-(3 není nádorově specifická ■ purifikace zejména z placenty, krevních destiček a prasečích ledvin Historie TGF-ß ■ M.B. Sporn (1983) prokázal in vivo schopnost TGF-ß podporovat tvorbu kolagenu a vaskularizaci normální tkáně během hojení Science. 1983 Mar 18;219(4590):1329-31. Polypeptide transforming growth factors isolated from bovine sources and used for wound healing in vivo. Sporn MB, Roberts AB, Stall JH, Smith JM, Ward JM, Sodek J. Historie TGF-ß ■ Rik Derynck et al. (1985) naklonovali TGF-ß NATURE VOL 316 22 AUGUST 1985_ARTICLES_'_~ Human transforming growth factor-ß complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells Rik Derynck, Julie A. Jarrett, Ellson Y. Chen, Dennis H. Eaton, John R. Bell*, Richard K. Assoian , Anita B. Roberts1, Michael B. Sporn & David V. Goeddel Departments of Molecular Biology and * Protein Biochemistry, Genentech Inc., 460 Point San Bruno Boulevard, South San Francisco, California 94080, USA t Laboratory of Chemoprevention, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20205, USA Historie TGF-ß ■ Kathleen Flanders et al. (1988) vyvinula protilátky proti specifickým epitopům TGF-(3 a tím umožnil studium exprese in vivo Transforming Growth Factor-/31: Histochemical Localization with Antibodies to Different Epitopes Kathleen C. Flanders, Nancy L. Thompson, David S. Cissel, Ellen Van Obberghen-Schilling, Carl C. Baker,* Mary E. Kass,$ Larry R. Ellingsworth,t Anita B. Roberts, and Michael B. Sporn Laboratory of Chemoprevention and * Laboratory ofTumor Virus Biology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892; ^Connective Tissue Research Laboratory, Collagen Corporation, Palo Alto, California 94303; and 5 Department of Pathology, Washington Hospital Center, Washington DC 20005 Historie TGF-ß ■ Joan Massague (1985) detailneji charakterizoval receptory pro TGF-ß The Journal or Biological Chemist** G 1985 by Tht AmcrKui SociKy of Biotope*) Chtnmu, Inc. Vul. 260, No. 5. luut of Marth 10. pp 263«-264». IM» Pnnttd in U.S.A. Cellular Receptors for Type & Transforming Growth Factor LIGAND B[NDING AND AFFINITY LABELING IN HUMAN AND RODENT CELL LINES* (Received for publication, August 6, 1984) Joan Massague and Betsy Like From the Department of Biochemistry, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts 01605 Historie TGF-ß V letech 1992 a 1993 byly nakloňovány receptory pro TGF-(3 Cell, Vol. 68. 77S-7BS February 21, 1992, Copyright« 1992 by Cell Press Expression Cloning of the TGF-0 Type II Receptor, a Functional Transmembrane Serine/Threonine Kinase Herbert V. Lin.'t Xiao-Fan Wang,** Elinor Ng-Eaton,■ Robert A. Weinberg,"t and Harvey F. Lodish't "Whitehead Institute for Biomedical Research Cambridge, Massachusetts 02142 * Department of Biology Massachusetts Institute of Technology Cambridge, Massachusetts 02139 TGFp was originally described as a factor that induced norma! rat IriHnpu fihirvhlactc tr. nrnlifarato in end anar in the preser 1981). TG number ol Roberts ar TGFp can Cell, Vol. 75, 681-«92. November 19.1S93, Copyright © 1993 by Cell Press Cloning of a TGFp Type I Receptor That Forms a Heteromeric Complex with the TGFp Type II Receptor Petra Franzin, Peter ten Dijke, Hldenorl Ichljo,* Hidetoshi Yamashita, Peter Schulz, Carl-Henrik Heldin, and Kohei Miyazono Ludwig Institute for Cancer Research Biomedical Center S-751 24 Uppsala Sweden in morphogenesis, eg, during different stages of development (Akhurst et al„ 1991; Lyons et al„ 1991). TGFps exert their effects through binding to specific cell surface receptors. By affinity labeling and cross-linking to radioiodinated TGFps, a number of TGFp receptors (or binding proteins) have been identified, including type I (53 kd), type II (75 kd), and type III receptors (or betaglycan [300 kd]), which are found in most cells (for reviews see Historie TGF-ß Objev intracelulárních přenašečů signálu TGF-p - v roce 1995 na Drosophila melanogaster a v roce 1996 na Caenorhabditis elegans. Pnx. Nail. Acad. Sci USA Vol. 93. pp. 790-794, January 1996 Developmental Biology Caenorhabditis elegans genes sma-2, sma-3, and sma-4 define a conserved family of transforming growth factor /3 pathway components (signal transductlon/pattern formation/bone morphogenetic protein/RMlltlgene family) Cathy Savage*, Pradeep Das*, Alyce L. Finelli*, Scott R. Townsend*, Chino-Yu Sunt, Scott E. Baird*, and Richard W. Padgett** ♦Waksman Institute and Department of Molecular Biology and Biochemistry, Rutgers University, Piscataway. NJ 08855-U759: TDcpartment of Biological Sciences. University of Pittsburgh, Pittsburgh. PA 15260: and ^Department of Biological Sciences, Wright State University. Dayton. OH 45435 Communicated by Clyde A. Hutchison 111, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, September 15, 1995 (received for review August 11, 1995) Copyright © 1995 by the Genetics Society or America Genetic Characterization and Cloning of Mothers against dpp, a Gene Required for decapentaplegic Function in Drosophila melanogaster Jeff J. Sekelsky,1 Stuart J. Newfeld, Laurel A. Raftery,2 Elena H. Chartoff and William M. Gelbart The Biological Laboratories, Harvard University Cambridge, Massachusetts 02138 Manuscript received September 23, 1994 Accepted for publication December 7, 1994 Historie TGF-ß ■ Jeffrey Wrana, Lilana Attisano a Joan Massagué (1994) - popis aktivace receptoru Mechanism of activation of the TGF-ß receptor Jeffrey L. Wrana, Liliana Attisano, Rotraud Wieser, Franeesc Ventura & Joan Massague* Howard Hughes Medical Institute and Cell Biology and Genetics Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021. USA NATURE • VOL 370 • 4 AUGUST 1994 Historie TGF-ß ■ Mad {mothers against decapentaplegic) + Sma = SMAD Cell, Vol. 87, 173, October 18,1996, Copyright i 1996 by Cell Press Nomenclature: Vertebrate Mediators of TGFp Family Signals Rik Derynck,1 William M. Gelbart,2 Richard M. Harland,3 Carl-Henrik Held in/ Scott E. Kern,8 Joan Massague,67 Douglas A. Melton,27 Marek Mlodzik,8 Richard W. Padgett,6 Anita B. Roberts,10 Jim Smith,11 Gerald H. Thomsen,14 Bert Vogelstein,7-12 and Xiao-Fan Wang,13 Transforming growth factor-P Zástupci rodiny a jejich nejvýznamnější funkce TGF-(3 rodina ■ více než 60 proteinů - Transformující růstové faktory - (3 (TGF-(3) - Activin(y) - Bone Morphogenetic Proteins (BMP); Growth/Differentiation Factors (GDF) TGF-p rodina 87 SO Mr BMP11/GDF11 (h) * Myostatin/GDF8 (h) 52 62 — TGFP2 (h) TGFP3 (h) -TGFpl (h) 96 Inhbin |iB (h) Inhbin [iA (h) Inhibin pC (h) - Inhibin pE (h) Inhibin pD (X) I oo loo r Xnr1 (X) -Xnr5 (X) -Fugacin (X) - Nodal (h) - GDF10/BMP3b (h) as 1 BMP3/osteogenin (h) — ADMP (X) -GDF5/CDMP1 (h) GDF6/CDMP2/BMP13 (m) - GDF2 (h) - BMP10(h) 84 r- BMP5(h) BMP7/OP1 (h) BMP6/Vgr1 (h) BMP8/OP2 (h) - 60A (D) Screw (□) 52 r BMP4(h) rT Decapentaplegic (D) BMP2 (h) 631-Vg1 (X) derriere (X) -GDF1 (h) - GDF3/Vgr2 (h) BMP15/GDF9b (h) -GDF9 (h) Placental TGFp (h) -AMH/MIS (h) 0.1 substitutions/site Inhibin a (h) Genes to Cells (2002) 7, 1191-1204 TGF-ß rodina ■ Bone Morphogenetic Proteins (BMP) - klíčové faktory pro vývoj kostí a chrupavek, ale i další funkce. BMP Funkce Genový lokus BMP1 Nenáleží do TGF-p rodiny. Metaloproteinása. 8p21 BMP2 Indukuje vývoj kostí a chrupavek; klíčový regulátor diferenciace osteoblastů. 20p12 BMP3 Indukuje tvorbu kostí. 14p22 BMP4 Reguluje tvorbu zubů, končetin a kostí z mesodermu; ovlivňuje hojení zlomenin. 14q22-q23 BMP5 Úloha při tvorbě chrupavek. 6p12.1 BMP6 Důležitý pro funkci kloubů. 6p12.1 BMP7 Klíčový faktor diferenciace osteoblastů a vývoje ledvin. 20q13 BMP8a Reguluje vývoj kostí a chrupavek. 1p35-p32 BMP8b Exprimován v hipokampu. 1p35-p32 BMP10 ? Vývoj srdce. 2p14 BMP15 ?Vývoj oocytů a folykulů. Xp11.2 Chen, Di, Zhao, Ming, and Mundy, Gregory R. (2004). "Bone Morphogenetic Proteins". Growth Factors 22 (4): 233-241 TGF-ß rodina ■ Growth/Differentiation Factors (GDF) -faktory podobné BMP GDF Funkce Genový lokus GDF1 Regulátor vývoje levo-pravé asymetrie během embryogenéze. 19p12 GDF2 Indukuje cholinergní fenotyp. Chr. 10 GDF3 ? 12p13.1 GDF5 Důležitý pro vývoj kostí a kloubů. 20q11.2 GDF6 Důležitý pro vývoj kostí a kloubů. Chr. 8 GDF7 Důležitý pro vývoj kostí a kloubů. Chr. 2 GDF8 Myostatin; regulátor funkce kosterního svalstva. Negativní regulátor svalového růstu. 2q32.2 GDF9 Exprese v oocytech během folikulogeneze. Chr. 5 GDF10 BMP3b; kontroluje endochondrální osifikaci Chr. 28 GDF11 Důležitý při vývoji páteře. 12q13.13 GDF15 Vysoká exprese v placentě; indukovaný NSAIDs; inhibitor karcinogeneze; induktor apoptózy ? 19p13.2-p13.1 TGF-P rodina ■ Activin(y) - dimerické proteiny regulující syntézu a sekreci FSH a regulující menstruační cyklus, ale také imunitní a nervový systém; důležité faktory při tvorbě kůže a hojení ran; - dimer obsahuje dvě identické p podjednotky a dvě p podjednotky inhibin(u) (A nebo B); - Activin A (PAPA); - Activin B (PBPB); - Activin AB (ßAßB). ■ Inhibin(y) - Inhibuje produkci FSH; - dimer aap podjednotky (A nebo B) Sulyok, S., Wankell, M., Alzheimer, C, and Werner, S. Activin: an important regulator of wound repair, fibrosis, and neuroprotection. Mol. Cell. Endocrinol., 225: 127-132, 2004. TGF-(3 rodina ■ Transformující růstové faktory - (3 - důležité faktory řídící embryogenezi, diferenciaci, tkáňovou regeneraci, ale i rozvoj řady onemocnění - TGF-p1 (Chr. 19) - TGF-P2 (Chr. 1) - TGF-P3 (Chr. 14) - 76-80% homologie Transforming growth factor-p ■ Syntéza, produkce a aktivace Syntéza a sekrece TGF-ß ■ Syntetizován a sekretován v podobě latentního komplexu ■ asociovaný s Latency Associated Peptide (LAP) = small latent complex; ■ LAP dimer spolu s TGF-ß dimerem je kovalentně vázán na Latent TGF-ß Binding Protein (LTBP) = large latent complex Syntéza a sekrece TGF-ß NH2 1 30 Sigral peptide NH2 SIC 279 390 COOH Pre-pro-T6F-ßl LAP TGFßl I COOH Pro-TGF-ßl T endopeptidase LTBP Active TCF-pi LLC Secret/on Release ,-.v ■: m Available onlirwj *T www.sciencedirecXťom IJBCB ELSEVIER Hit lnrein.i1im.-i] Imlnir.1 ef BmliíiuisM * tell Biofem Jí IJW« Ilí 1-116 Molecules in focus Mammalian transforming growth faclor-ps: Smad signaling and physio-pathological roles Delphinc Javelaud. Alain Manuel1 K«civ«J i" Mi} iooi retaved n rented rem |.i Jene 10QÍ11 Syntéza a sekrece TGF-ß LAP dimer 4, 4 8-Cys repeat Hybrid domain O CaI+ binding EGF-like repeat | Non-CaI+ binding EGF-like repeat MICROSCOPY RESEARCH AND TECHNIQUE S2:3W -M2120011 Latency, Activation, and Binding Proteins of TGF-p KATRI BOLL* JVHA SAHARINEN. MARKO HYYTIAINEN, CaRITa PENTTINEN. and JORMA KESKJ OJA II, partrm ■ .- V:.-., ,!•„/ //u.j.r ■u,i., Inrtttut, Vntemtty of ii. :*,:<).-. FIN I Hrltmlu Finiantl Syntéza a sekrece a aktivace TGF-P MICROSCOPY RESEARCH AND TECHNIQUE 92:364 -36212001, Latency, Activation, and Binding Proteins of TGF-p KATW KOLI.- JUHA SAHARINEN. MARKO HYYTIAINEN, CAKITA PENTTINEN. and JORMA KESKI-OJA brpnrlmenU nf Viroiiny anil /-,iJ'i,■<',..■■. Hitnrtmtui tntlitutr. Vntitmty of lUSnnkt. H\ •**•< I H. i-,- t, Fmianil Secreting ce r oo TGF-ß dimer TGF-ß gradient/ Chordin-inverse gradient LAPs Large latent TGF-ß complex [Proteases Intercellular 1 matrix I Metalloproteinases G Chordin Tsg DAN/Gremlin/ Cerberus ES Cripto Glypican TGF-ß family member antagonists (e.g. inhibin and lefty) The other side of TGF-psuperfamily signal regulation: thinking outside the cell Receptors Smad activation I Transcriptional regulation of downstream genes (including repressors) Receiving cell Tina L.Gumienny and Richard W. Padgett TRENDS in Endocrinology & Metabolism Aktivace TGF-6 ■ Fyzikálně-chemicky - v kyselém mikroprostředí buněk - extrémními změnami pH - y zářením - reaktivními skupinami kyslíku - zvýšenou teplotou ■ Enzymaticky a prostřednictvím nespecifických proteinových interakcí - Proteázy • Plasmin, Catepsin G • Calpain - MMP-9 a MMP-2 - Glykosidázy - Interakce s trombospondinem - Interakce s integrinem av(36 Transforming growth factor-(3 ■ Přenos signálu a jeho regulace - receptory - sekundární přenašeči - „alternativní" dráhy - regulace genové exprese Přenos signálu TGF-(3 ATP { R-SMAD \ _______J — TGF-P \ ;•- — TGF-p receptor II i Plasma membrane ADP Ubiquitination and degradation Massague J. Nat. Rev. Mol. Biol. 2000 Transforming growth factor-(3 ■ Přenos signálu a jeho regulace - receptory - sekundární přenašeči - „alternativní" dráhy - regulace genové exprese Receptory TGF-(3 rodiny Type II receptor family CD CO CD Ligand O .TTSGSGSGLP. I ^ ^ ^ Activating phosphorylations FKBP12 binding site GS CO co Type I receptor family p ActR^IB -I1 XTrR-lx L ALK7 ATR-P BMPR-IA BMPR-IB ALK1 ActR-l SaxD TkvD Daf-lC As Accesory Receptors - Type III: betaglycan, endoglin Massague J. Annu. Rev. Biochem. 1998. 67: 753-91 R-SMAD Ligand Activin Nodal Lefty O O MIS AM Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2005. 21: 659-93 i O ActRII ActRIIB DlVln Fi I I BMPRIIB MISRII ALK1 ALK7 R-Smad activation BMPRIB ALK2 Smad2 Smad3 Smadl Smad5 Smad8 Smad3 Smadl SmadS . Smadl ^> SmadS Smad8 SMAD Receptor-regulated SMADs Smads 1, 5, 8 Smads 2, 3 Mad (Drosophila) Sma 2, 3 (C. elegans) Co-SMADs Smad 4 Medea (Drosophila) Sma-4 (C. elegans) Antagonistic SMADs Smads 6, 7 Dad (Drosophila) Receptor kinase MH1 M H 2 -S -L L Transcription Massague J. Annu. Rev. Biochem. 1998. 67: 753-91 Transforming growth factor-(3 ■ Přenos signálu a jeho regulace - receptory - sekundární přenašeči - „alternativní" dráhy - regulace genové exprese Přenos signálu nezávislý na SMAD Náture 425 (2003) 577-584 Growth —S\ / Growth factor (J") C^) tc"ICtC Cytokine Cytokine receptor Massague J. Nat. Rev. Mol. Biol. 2000 Regulace transkripce Sequence-specific transcription factors AP-1/bZIP AMLVRunx bHLH Homeodomain Sp1 Winged helix Intracellular receptors Coactivators _ CBP/p300 SMIF MSG1 ARC105 Coactivator/ repressor TBP/TAFs — TATA Pol II Co-repressors c-Ski/SnoN c-Myc Evil ATF3 TGIF SNIP1 SIP1 Tob Nature 425 (2003) 577-584 Kofaktory BMP, \ DPP inputs J SMAD1, MAD Cofactor Target Function OA2 Vent2 Ventral mesoderm specification by BMP in Xenopus CBFA1? Osteocalcin? Osteoblast differentiation by BMP in human, mouse Tinman Tinman Visceral mesoderm formation by Dpp in Drosophila CREB Ubx Endoderm formation by Dpp in Drosophila r* cT Mix.2 Mesoderm specification by Nodal in Xenopus i-Ai i Nodal, Lefty2 Left plate mesoderm formation by Nodal in mouse Mixer Goosecoid Anterior mesoderm induction by Nodal in mouse TFE3 PAI-1 Plasminogen system control by TGF-ß in human, mouse CBFA3 IgA Immunoglobulin A class switching by TGF-ß in human TGF-ß\ Nodal, \ Activin i inputs / SMAD2,3 Jun c-Fos Diverse TGF-ß responses Lef1/TCF Xtwn Mesoendoderm differentiation by Nodal in Xenopus Massague J. Nat. Rev. Mol. Biol. 2000 Inhibice proliferace u epiteliálních buněk TGFB Receptor ér- R-Smad-Smad4 complex __J~0ÍfoxO— Jmi*-p21Clp1 spi r* | j^^^mwwun • Pap fi r pio7 _►]""tr\E2F4/5 c-myc j ' IUI /c/2 Carcinogenesis vol.27 no. 11 pp.2148-2156, 2006 ♦ Ligand-receptor complex \ Pathway regulators DNA SMAD proteins and signalling cofactors Partner transcription factors 4 Epigenetic status Determinants Signal transduction Ligand isoforms Ligand traps Co-receptors Receptor subtypes Inhibitory SMAD proteins Crosstalk inputs Transcription Pluripotency factors Lineage regulators DNA-binding cofactors HATsandHDACs SWI/SNF Chromatin readers Epigenetic status Heterochromatin Pluripotency marks Lineage marks EMT marks iPS cell marks Oncogenic marks TGFp signalling in context Joan Matsagut Signálová transdukce TGF-(3 rodiny TGFp Superfamily / i \ Determines dorsoventral Cell cycle cell fates in control embryogeneis Shrnutí přednášky I. ■ TGF-(3 rodina zahrnuje řadu multifunkčních proteinů. ■ Přenos signálu je intracelulárně přenášen SMAD proteiny, ale interaguje s řadou dalších signálních drah. ■ Působení TGF-(3 je závislé na buněčném typu a také přítomnosti dalších faktorů. Na konci dnešní přednášky byste měli: 1. rozumět základním principům přenosu signálu; 2. znát základní zástupce a funkce proteinů TGF-(3 rodiny; 3. umět popsat přenos signálu který závisí na SMAD. Transformuj ící růstový faktor - p: rozmanitost přenosu signálu a funkce část 2. Karel Souček BÍ6051 Molekulární fyziologie živočichů Transforming growth factor -ß (TGF-ß) TGF-ß rodina ~ TGF-ßs, activins, bone morphogenic proteins (BMP) TGF-ß! • pleiotropní cytokin • negativní regulátor Gene transcription Epstein, F.H., N Engl J Med 2000; 342:1350-1358, 2000 Growth factors in cancer cell signaling ■ cancer is not single cell disease; ■ tissue microenvironment plays an important role in tumor initiation and progression; ■ growth factors - cytokines - play crucial role in cancer development and some of them belong to the significant autocrine/paracrine factors produced by various cell types in tumor microenvironment; ■ modulation of their signal transduction represent potential target for therapy. Growth factors in cancer cell signaling ■ What is a role of TGF-p family cytokines in cancer progression? ■ How we can effectively modify pathological plasticity of the cancer cells? Figure 14.3 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) primary tumor localized intravasation transport arrest in extravasation formation invasion through microvessels of circulation various organs I colonization -formation of a macrometastasis Figure 14.4 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Genetic determinants of cancer metastasis Don X. Nguyen and Joan Massaguö Tumorigenic genes Metastasis initiation genes Metastasis progression genes Metastasis virulence genes i • Proliferative autonomy • Genomic instabiity • Self-renewal • Evasion of death • Evasion of cytostasis • Evasion of immunity • Resistance to hypoxia 1 • Detachment • Motility • Invasion • Marrow progenitor-cell recruitment • Angiogenesis • Intravasation • Survival in circulation • Embolism • Capillary adhesion • Extravasation • Adaption to new environment • Emergence from dormancy • Organ-specific colonization Figure 14.42 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Organ-specific barriers Cell Cell 733, 66-77, Apri 4, 2008 TGF3 Primes Breast Tumors for Lung Metastasis Seeding through Angiopoietin-like 4 David Padua,1 Xiang H.-F. Zhang,1 Qiongqing Wang,1 Cristina Nadal,5 William L. Gerald,2 Roger R. Gomis,4 and Joan Massague,-3>* A B Lun9 Colonization 0 S tO 1S 20 25 LM2 BoM-1833 I I Tumor cells Mastectomy Lung mets Vol 459 18 June 2009 doi:10.1038/nature08O21 nature LETTERS Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain Paula D. Bos1, Xiang H.-F. Zhang1, Cristina NadalJt, Weiping Shu1, Roger R. Gomis1 f, Don X. Nguyen1, Andy J. Minn2, Marc J. van de Vijver3, William L. Gerald4, John A. Foekens5 & Joan Massague1,6 e Competence to seed Latent disease Competence to colonize (years to decades) Brain metastasis .. ^ALNAC5, (brain colonizatio1 COX2, HBEGF, ANGPTL4? m genes' Lung metastasis (lung cc genes) ' COX2,EREG,ANGPTL4 U colonization Bone (fenestrated sinusoids) 1^ CXCR4 PTHLH IL11,MMP1,OPN Bone metastasis a Breast carcinoma Competence to infiltrate Latency (years to decades) Competence to colonize Lung metastasis Brain metastasis b Lung adenocarcinoma Competence to infiltrate and to colonize Latency (months) < Bone metastasis ► Lung metastasis lo^g^lj Brain metastasis n^fH^ c Colorectal carcinoma Progression (years to decades) Adenoma Competence to infiltrate and to colonize Latency (months) Liver metastasis Invasive carcinoma metastasis ^fe NATURE REVIEWS | CANCER Infiltration and latency Transforming growth factor-p ■ Role v rozvoji patologických stavů Biologické funkce TGF-ß ■ Hraje klíčovou úlohu během embryogenéze; ■ reguluje proliferaci, diferenciaci, buněčnou smrt, motilitu, adhezi (v závislosti na buněčném typu) = ovlivňuje homeostázu; ■ reguluje expresi extracelulární matrix; - indukuje fibrilární kolagen a fibronectin; - inhibuje degradaci ECM (inhibicí MMPs a indukci TIMPs). Role TGF-P v rozvoji patologických stavů Fibróza - deregulace exprese ECM prostřednictvím indukce proliferace fibroblastů a jejich myofibroblastového fenotypu. Nádorová onemocnění - ztráta citlivosti epiteliálních buněk k inhibičnímu působeni TGF-(3; - indukce angiogeneze. Role TGF-ß v carcinogenezi TGF-0 signaling component TGF-0 * Endoglin ; Type II receptors i Type I receptors 4 Smad2 Smad4 Cancers Increased ex- Colorectal (30%) Breast (16%) Colorectal (11%) Pancreatic (50%) (somatic mutations) pression leads Gastric (15%) Pancreatic Long (7%) Colorectal (30%) to enhanced Endometrial Biliary Hepatocellular Lung (10%) invasion and Prostate Cervical Breast metastasis Breast Chronic lympho- Prostate Lung cytic leukemia Ovarian Hepatic Head and neck Pancreatic Esophageal Cervical Gastric Glioma Bladder Head and neck Hepatocellular Renal cell Other diseases (germ-line mutations or polymorphisms) Fibrosis Hypertension Osteoporosis Atherosclerosis Hereditary hemorrhagic telangiectasia Atherosclerosis Familial juvenile polyposis NEJM 342,18 (2000) 1350-1358 Role TGF-ß v carcinogenezi S MAD 3 Smad, mothers against dpp homolog 3 (drosophila) 1.5 ,_,_ Ö -1.0 -1.5 Sub Class Class Box Plot - Description Prostate - normal vs. cancer TGFBR2 Transforming growth factor, beta receptor ii (70/80kda) 20 ,_,_,_ Class Box Plot - Description normal, hyperplasia vs. cancer ONCOMINE Role TGF-ß v carcinogenezi Role TGF-ß v carcinogenezi Rapid growth Clonal expansion Carcinoma Metastasis Loss of TGF-ß signaling, e.g.TßRIl mutation Increased mutation rate Increased mutation rate Normal cell TGF-ß 1 Benign lesion Perturbation of TGF-ß signaling, e.g. altered Smad2 T Migration/invasion í Slowly expanding tumor Reversible EMT Carcinoma Metastasis TRENDS in Cell Biology TRENDS in Cell Biology Vol. 11 No. 11 2001 Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) ■ Změna buněčného fenotypu spojená se ztrátou adheze a zvýšením motility EMT & Cancer carcinoma in situ m * invasive carcinoma PROGRESSION basement membrane INTR AVAS ATI ON COLONIZATION MET TRANSPORT through circulation micrometastasis macrometastasis EXTRAVASATION Figure 14.17b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) ■ Reversible acquisition of migratory and invasive properties by epithelial cells ■ Role if fihrnsi A Primary EMT Parietal endoderm IjJBpgraSjS^Mft Parietal i '1"-"-"lcSsOd0,mnl " endoderm/// V / Mesoderm formation Neural crest delamination Early mesoderm .'/Ju^S^Bfľw- Neural ^'jSSäStP?*\ CľCS1 B Secondary EMT Normal epithetium Carci zSmc Muri, R. and R.A. Weinberg, Connective tissue of body wall muscle Splanchnopleura (blood vessels) Haematopoietic / \ Drvniomyolomc SClůrůtOřTiŮ \ Pancreatic bud Liver diverticula » » « ____,,„ Neural arches mesenchyme Muscle cells niuwvmv)^r ■yyywyyyyyywwy»^ *v> *»■»>»•> v w>w> Jian Xu, Samy Lamouille, Rik Derynck Cell Research (2009) 19:156-172. Smad4 '3J"(—* Transcription factor 1 Snail family Snail 1 Snail2 Claudins Cccludin E-cadherin Desmoplakir Plakophilin Crumbs3 Cytokeratins > Í Fibronectin Vitronectin N-cadherin Collagen MMPs Twist, Ids ZEB1/2 < ZEB family ZEB1 ZEB2 I Claudins ZO E-cadherin Plakophitin Crumbs3 Vitronectin N-cadherin MMPs < bH LH family E12/E47 Twist Ids Claudins Occludin E-cadherin Desmoplakir Plakoglobin Fibronectin Vitronectin N-cadherin SPARC tx5-integrin < Recent discoveries in the EMT field EMT creates cells with cancer stem cell characteristics E Cadherin Cross miR-2 ■ Cross^U Slug Ismeralda Casas, Jihoon '^^^^-^ Kim, Andres Bendesky, et lancer Res; 71(1) January 2011 ■rachi Jain, Suresh K. Alahari Frontiers in Bioscience 16, 1824-1832, January 1, 2011 H Zhang, Y Li and M Lai Wncogene 29, 937-948 (18 February 201 0) Mani SA, et al., Cell. 2008 May 16;133(4):704-15. Epithelial Mesenychmal transition 31/2 and miKJOfc miH.H1 .Chrt 2 Gain of nraMnctymai Metastasis Self renewal - malufe miK-AZi " mature miR-201 ■ mature m.R-14 Tumorigenesis —i I Experimental approach ESTABLISHMENT AND CHARACTERIZATION OF AN IMMORTALIZED BUT Transformation in a Nontumorigenic Human Prostatic Epithelial NON-TRANSFORMED HUMAN PROSTATE EPITHELIAL CELL LINE: BPH-1 Cell Line1 n „, v.*. „ ,,,,„,„ _ _ , », ,^^,,t».™^ 1-» u.Biv.ii Simon W. Havward,3 Yuithuo Wang, Mei Cao, 'Hun Ktl Horn, Raohui /Jianu. Garv D. Ci nssfeld. DaiaiL'l Sudilovskv, S. W. HAYWARD, R. DAHIYA, G, R. CUNHA, J. BARTEK, N. DESHPANDE, and P. NARAYAN . " .. * _ "* B 6* and Gerald R. Cunna EMT markers EMT I TGF-ß regulators EMT • Cell shape and behavior Cancer associated ^^BIU%i 120 a. CO a. 100 O 80 ■ a> .a 60 E 3 Z 40 20 ■ 0 ■ 1970 1980 1990 2000 2010 Year GDF-15 v patologických stavech GDF 15 and Cancer Stem Cells Translational Medicine' Tissue-Specific Progenitor and Stem Cells -proliferation and survival -chemoprotection -survival -angiogenesis -migration bone lysis immunomodulation Anti-tumoral - growth arrest apoptosis Concise Review: Growth Differentiation Factor 15 in Pathology: A Clinical Role? Jill CoRRE,abt Benjamin Hébraľd,"-'1 Philippe Bourin" 6ĎF15 gene Homo sapiens chromosome 19 | pi3 3 pi3.2 pf^]1 p12 q12 q132 Pan troglodytes chromosome 19 | j j Mus musculus chromosome 8 | 1—1 Al.l | A2 A3 A4 ■ B1.3|j£| B3.1 i E 3. | CL CZ C3 Cb| Dl | D3 El E2 | l_l Rattus norvegicus chromosome 16 1 pl6 ■ ppj B^~pl2~MSH^ gl2.5 | M G S C el čJEnsembl GDF-15: mezidruhová podobnost proteinu a D © Euteleostomi (-420 My ago) O ä Human-Chr19 M Q Chimpanzee -Chr:19 ^ ^ Orangutan - Chr:19 Guinea pig - scaffold_72 a »- I -° -a ■- -§- _3—1 -a o -/75mRNA normal vs. prostate adenocarcinoma Varambally, S. et al., Cancer Ce//S (5), 393 (2005). Various forms of SDF-15 pro-GbF-15 monomer ~40kba pro-GbF-15 dimer ~80kba pro-GbF-15 hemidimer ~55kba propeptide ~28kba mature GbF-15 dimer ~30kba Bauskin AR, Zhang HP, Fairlie WD, He XY, Russell PK, Moore AG, et al. The propeptide of macrophage inhibitory cytokine (MIC-1), a TcSF-beta superfamily member, acts as a quality control determinant for correctly folded MIC-1. EMBO J 2000;19:2212-20. mature GbF-15 monomer ~15kba HUMAN PROTEIN ATLASI alph. sort order Adrenal gland Normal Tissues - IHC Appendix Bone marrow Breast Bronchus Cerebellum Cerebral cortex Cervix, uterine Colon Corpus, uterine 1 Cornns, uterine 2 Duodenum Epididymis Fsonhacius Fallopian tube Gall bladder Heart muscle HilJUQCflmiMIS Kidney I ateral ventricle Liver Lung cortical cells1 glandular cells i lymphoid tissue i bone marrow poietic cells i glandular cells i respiratory epithelial cells i cells in granular layer i cells in molecular layer i purkinje cells i glial cells | neuronal cells | glandular cells ^ squamous epithelial cells glandular cells cells in endometrial stroma ^ glandular cells cells in endometrial stroma glandular cells fyi glandular cells is^ glandular cells igi squamous epithelial cells t^p glandular cells s?) glandular cells ^ myocytes M glial cells ^ neuronal cells rv) cells in glomeruli i cells in tubules i glial cells neuronal cells i bile duct cells i hepatocytes | alveolar cells | macrophages i Lvmph node Nasopharynx Oral mucosa Ovary Pancreas Parathyroid gland Placenta Prostate Rectum Salivary aland Seminal vesicle Skeletal muscle Skin Small intestine Smooth muscle Soft tissue 1 Soft tissue 2 Spleen Stomach 1 Stomach 2 Testis Thyroid gland Tonsil Urinary bladder Vagina Vulva/anal skin lymphoid cells outside reaction centra | reaction center cells | respiratory epithelial cells ( squamous epithelial cells ( follicle cells | ovarian stromal cells | exocrine glandular cells j islet cells ( glandular cells / decidual cells i trophoblastic cells | glandular cells ( glandular cells | glandular cells ( glandular cells ( myocytes i adnexal cells i epidermal cells I glandular cells i smooth muscle cells i mesenchymal cells | mesenchymal cells ( cells in red pulp ( cells in white pulp j glandular cells ( glandular cells | cells in seminiferus ducts i leydig cells i glandular cells i lymphoid cells outside reaction centra i reaction center cells | squamous epithelial cells f urothelial cells j squamous epithelial cells | squamous epithelial cells i Protein expression Strong Moderate Weak Negative Not representative HUMAN PROTEIN ATLASI ...........„-....TX............,........ ............................ Breast cancer Cervical cancer Colorectal cancer Endometrial cancer Head ft neck cancer Liver cancer Luna cancer Malignant carcinoid Malignant glioma Malignant lymphoma Malignant melanoma Ovarian cancer Pancreatic cancer Prostate cancer Renal cancer Skin cancer Stomach cancer Testis cancer Thyroid cancer Urothelial cancer on a :o Protein expression Strong Moderate Weak Negative $ Not representative GDF-15 Concentration Reference Normal 450 ± 50 pg/ml Tanno, T. et al., Nat Med 13 (9), 1096 (2007) beta-thalassem ia syndrome 66,000 ± 9,600 pg/ml CSF - non-neoplastic 1 56 pg/m Sophie Shnaper et al., International Journal of Cancer in press (2009). CSF - gliosblastoma 229 pg/ml normal 495 pg/ml Brown, D. A. et al., Clin Cancer Res 9 (7), 2642 (2003). Adenomatous polyps 681 pg/ml High-grade dysplasia 1114 pg/ml colorectal carcinoma 783 pg/ml Congenital dyserythropoietic anemia 10 239 ± 3049 pg/ml Tamary, H. et al., Blood 1 12 (13), 5241 (2008). Normal 16.1 ±23.4 pg/ml Baek, K. E. et al., Clinica Chimica Acta 401 (1-2), 128 (2009). Gastric cancer 164.5 ± 183.7 pg/ml Prostate cancer Grade 3 2,326.1 pg/ml Seiander, K. S. et al., Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 16 (3), 532 (2007). Prostate cancer Grade 2 2,054.1 pg/ml Prostate cancer Grade 1 761.5 pg/ml normal 859 ±619 pg/ml Brown, D. A. et al., Clin Cancer Res 12 (1), 89 (2006). BPH 983 ± 850 pg/ml Prostate cancer 731 ± 500 pg/mL Women with cardiovascular events 618 pg/mL Brown, D. A. et al., The Lancet 359 (9324), 2159 (2002). Women w/o cardiovascular events 538 pg/mL J Cancer Res Clin Oncol DOI IO.IOü7/s00432-009-069l-4 ORIGINAL PAPER Received: 15 July 2009/ Accepted: 16 September 2009 © Springer-Verlag 2009 Loss of GDF-15 abolishes Sulindac chemoprevention in the ApcM,n/+ mouse model of intestinal cancer Colon Teresa A. Zimmers • Juan C. Gutierrez ■ Leonid as (>. Koniurb 9 §2 N8 - p-0.0145 T ■ ■ i GdM5 Oncogene (2009), 1-10 € 2009 Macmillan Publishers Limited All rights reserved O95O-9232/09 132.00 /..;/.. ■at.re : n r: ORIGINAL ARTICLE Overexpression of macrophage inhibitory cytokine-1 induces metastasis of human prostate cancer cells through the FAK-RhoA signaling pathway S Senapati1, S Rachagani1, K Chaudhary1, SL Johansson-', RK Singh2-3 and SK Batra'3 'Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA;' Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA and JEppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA Shrnutí přednášky II. TGF-(3 hraje významnou roli v rozvoji karcinogeneze a dalších patologických stavů. ■ EMT je významný proces ovlivňující schopnost nádorových buněk diseminovat ■ GDF-15 hraje důležitou úlohu v nádorové progresi Na konci dnešní přednášky byste měli: 1. být schopni vysvětlit úlohu TGF-(3 v karcinogenezi; 2. charakterizovat proces EMT včetně hlavních znaků a regulátorů; 3. popsat známé vlastnosti GDF-15.