www.iba.muni.cz
Základy analýzy přežití
Tomáš Pavlík
Institut biostatistiky a analýz
Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Přírodovědecká fakulta
Masarykova univerzita
Adobe Systems Adobe Systems

www.iba.muni.cz
ZÁKLADNÍ POJMY ANALÝZY PŘEŽITÍ


Analýza přežití
•Hlavní charakteristikou odlišující data o přežití (survival data) od ostatních typů dat, např. od
klasického vnímání mortality jako podílu zemřelých pacientů v klinických aplikacích, je jejich
časová složka.
•
•Data o přežití totiž odráží nejen informaci o počtu, respektive podílu sledovaných událostí, ale
zároveň nás také informují, kdy k dané události došlo.
•
•Analýza přežití zahrnuje matematicko-statistické metody pro hodnocení času do výskytu sledované
události.
•
•Klíčovým prvkem analýzy přežití je definice sledované události (event of interest). Ta musí být
stanovena jednoznačně a měla by být také snadno pozorovatelná či zjistitelná.

Metody analýzy přežití
•Popisné metody (descriptive methods). Cílem použití těchto metod je popsat časový průběh výskytu
sledované události u daného souboru subjektů či objektů a identifikovat pravděpodobnosti přežití
bez výskytu dané události v jednotlivých časových bodech.
•
•Srovnávací metody (comparative methods). Srovnávací metody jsou používány tehdy, chceme-li
zjistit, zda se daný soubor subjektů či objektů liší ve výskytu sledované události od předpokládané
hodnoty, případně zda se jednotlivé skupiny subjektů liší mezi sebou.
•
•Modely přežití (survival models). Použití stochastického modelování v analýze přežití nám pomáhá
řešit otázku, zda a jakým způsobem závisí délka přežití subjektu nebo skupiny subjektů na jedné
nebo více sledovaných proměnných, případně jestli se tato závislost nějak vyvíjí v čase. Jinými
slovy, jde nám o identifikaci proměnných, které v případě sledované události ovlivňují
pravděpodobnost, že tato nastane dříve či později.

Cenzorování
•Definovaná událost se nemusí v průběhu sledování vyskytnout u všech subjektů (pozorování není
kompletní). Čas přežití subjektů, u nichž v průběhu sledování nenastala definovaná událost,
označujeme jako cenzorovaný (censored).
•
•Subjekty bez sledované události nelze v žádném případě z hodnocení vyloučit, neboť nepřítomnost
události lze velmi často považovat za pozitivní ukazatel.
•
•Příčiny cenzorování: ukončení sledování (např. uzavření databáze), ztráta kontaktu s pacientem,
výskyt události, která výskyt námi definované události jednoznačně vylučuje: kompetitivní událost
(competing event).
•
•cenzorování zprava (right censoring),
•cenzorování zleva (left censoring),
•intervalové cenzorování (interval censoring).

Cenzorování v klinickém hodnocení



Vliv cenzorování na hodnocení přežití
•Procento cenzorovaných subjektů ve studii bývá měřítkem kvality sledování daného souboru, protože
výrazně ovlivňuje kvalitu odhadů přežití.
Bez cenzorování
50 % cenzorovaných
hodnot

Význam délky sledování
•Cenzorování vnímáme jako ztrátu informace.
•
•Vysoké procento cenzorovaných časů přežití může vypovídat o nedostatečné délce sledování, kdy jsme
nebyli schopni pozorovat dostatečné množství událostí, které hodnotíme.
•
•Cenzorování tak má vliv na požadovanou velikost souboru hodnocených subjektů.
•
•Cenzorované časy přežití nejsou rovnocenné s kompletními časy přežití a v přítomnosti cenzorování
je nutné navýšit velikost souboru tak, abychom zajistili dostatečný počet kompletních časů přežití.
•
•Předpoklad nezávislosti cenzorování a výskytu sledované události, tedy tzv. neinformativního
cenzorování (non-informative censoring).

www.iba.muni.cz
HLAVNÍ CHARAKTERISTIKY V ANALÝZE PŘEŽITÍ


Funkce přežití
•Čas přežití (survival time) neboli dobu do výskytu sledované události reprezentujeme nezápornou
náhodnou veličinou T, která představuje buď skutečný čas přežití daného subjektu, nebo cenzorovaný
čas přežití.
•
•
•Funkce přežití (survival function), označme ji S(t), vyjadřuje pravděpodobnost, že se náhodná
veličina T realizuje na reálné ose až za danou hodnotou t, což znamená, že čas přežití daného
subjektu bude větší, než je zvolený čas t.
•
•
•Funkci přežití lze tedy zapsat jako:

Riziková funkce, kumulativní riziko
•Riziková funkce (hazard function) vyjadřuje intenzitu výskytu sledované události v čase t za
podmínky, že subjekt přežil do času t:
•Kumulativní rizikovou funkci (cumulative hazard function, integrated hazard) získáme integrací
rizikové funkce podle času:
•
•
•
•
•
•
•Kumulativní riziková funkce odpovídá celkovému riziku výskytu sledované události od začátku
sledování až do času t. Vzhledem k tomu, že se jedná o riziko a nikoliv o pravděpodobnost, není
funkce H(t) na rozdíl od funkce přežití S(t) shora omezena číslem 1.

Různý průběh rizikové funkce
čas
konstantní riziko
čas
rostoucí riziko
čas
rostoucí i klesající
riziko
čas
klesající riziko

Medián přežití
•Medián přežití (median survival time) je definován jako čas, ve kterém má funkce přežití hodnotu
0,5, tedy jako čas pro který platí S(t0,5) = 0,5. V klinických studiích zaměřených na hodnocení
přežití pacientů se výpočet mediánu přežití stal standardem, který je reportován jako hlavní
výsledek.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•Obdobně jako medián přežití jsme schopni definovat i další kvantily rozdělení pravděpodobnosti
náhodné veličiny T. Čas, který bude 100·p-procentním kvantilem náhodné veličiny T, označme ho tp,
je definován jako čas, pro který platí, že S(tp) = 1 – p.
http://www.graphpad.com/faq/images/1764a.gif

Průměrná doba přežití
•Průměrná doba přežití (mean survival time) představuje střední hodnotu náhodné veličiny T.
•
•Průměrná doba přežití je jednoduše definována jako integrál z funkce přežití S(t) na intervalu od
nuly do nekonečna, tedy jako plocha pod křivkou přežití.
•
•
•
•
•
•
•Aby byla střední hodnota náhodné veličiny T definovaná, předpokládáme, že pravděpodobnost přežití
bez výskytu sledované události jde s rostoucím časem k nule. Tento předpoklad je logický u studií,
kde je sledovanou událostí například úmrtí nebo jiná událost jednoznačně spjatá se sledovanými
subjekty.

www.iba.muni.cz
POZOR NA MEDIÁN PŘEŽITÍ


Pozor na odhad mediánu přežití
•Odhad mediánu přežití může být velmi ovlivněn cenzorováním časů přežití!
•
•Přesnost odhadu mediánu přežití souvisí s délkou sledování pacientů, ale medián přežití a medián
délky sledování nemusí být nutně stejné!

Příklad 1
Pacient
Čas sledování
Událost sledována
1
1,0 měsíce
Ano
2
2,4 měsíce
Ano
3
3,5 měsíce
Ano
4
6,0 měsíců
Ano
5
10,2 měsíců
Ano
Medián délky sledování
= 3,5 měsíce
obr1.jpeg
Medián OS
= 3,5 měsíce

Příklad 2
Pacient
Čas sledování
Událost sledována
1
1,0 měsíce
Ne (cenzorování)
2
2,4 měsíce
Ne (cenzorování)
3
3,5 měsíce
Ne (cenzorování)
4
6,0 měsíců
Ano
5
10,2 měsíců
Ano
Medián délky sledování
= 3,5 měsíce
Medián OS
= 6,0 měsíců
obr2.jpeg

Medián sledování vs. medián OS
•Je tedy možné, že medián délky sledování byl 32,7 měsíce a zároveň 3leté OS = 0,54?
•

Změna mediánu OS
Výsledky
2012
Výsledky
2013

Změna mediánu OS
•I když medián OS a medián délky sledování nemusí být nutně stejné, medián OS je délkou sledování
jednotlivých subjektů jednoznačně ovlivněn.
•
•Kvalita odhadu OS dále úzce souvisí s počtem pacientů ve sledování (tzv. v riziku sledované
události) v čase!

Změna mediánu OS
Výsledky
2012
Výsledky
2013

Změna mediánu přežití – jde to i naopak
PFS
Medián PFS
(95% IS)
13,4 měsíce
(4,1; 22,6)
Přežití bez známek progrese od data zahájení léčby Iressou

Změna mediánu přežití – jde to i naopak
PFS
Medián PFS
(95% IS)
13,4 měsíce
(4,1; 22,6)
PFS
Medián PFS
(95% IS)
11,9 měsíce
(5,6; 18,2)
Přežití bez známek progrese od data zahájení léčby Iressou

www.iba.muni.cz
NEPARAMETRICKÉ ODHADY
V ANALÝZE PŘEŽITÍ

Parametrické a neparametrické odhady
•Statistické metody lze obecně rozdělit na základě jejich předpokladu o charakteru pozorovaných dat
na parametrické a neparametrické.
•
•Parametrické metody (parametric survival analysis) vyžadují specifikaci konkrétního rozdělení
náhodné veličiny T.
•
•Neparametrické metody (nonparametric survival analysis) žádné zvláštní předpoklady ohledně
rozdělení pravděpodobnosti náhodné veličiny T nevyžadují.
•
•Korektní specifikace rozdělení pravděpodobnosti je důležitá.
•
•V analýze přežití definujeme ještě další skupinu metod označovanou jako semiparametrické
(semiparametric survival analysis). Jedná se o modelovací přístupy, které nejsou plně parametrické,
protože nevyžadují předpoklad o znalosti rozdělení veličiny T, nicméně jakožto modely s parametry,
respektive regresními koeficienty pracují (Coxův model).

Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití
•Je nejznámějším a nejpoužívanějším neparametrickým odhadem funkce přežití, který se také stal
standardem pro hodnocení přežití v klinických studiích.
•
•Myšlenka výpočtu: aby byl subjekt v čase t bez sledované události (aby se např. pacient
s nádorovým onemocněním dožil času t), nesmí se u něj událost vyskytnout v žádném čase t* takovém,
pro nějž platí, že t* < t.
Čas
^
p1
p2
p3
p4
p5
p6
p7
p8
p9
p10
p11
p12
^
^
^
^
^
^
^
^
^
^
^
t1
t2
t3
t4
t5
t6
t7
t8
t9
t10
t11
t12

Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití
•Při odhadu pravděpodobností přežití jednotlivých časů ti je třeba adekvátně zohlednit cenzorování.
Cenzorované časy přežití totiž nelze hodnotit stejně jako kompletní pozorování, neboť nepřispívají
k počtu událostí (di), ale zároveň je nelze z hodnocení vyřadit.
•
•Kaplanův-Meierův odhad pracuje s cenzorováním tak, že tato pozorování vypadávají ze skupiny
subjektů v riziku ihned po zaznamenaném čase cenzorování.
•
•Vzorec pro Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití:
Počet subjektů v riziku
sledované události v čase ti
Počet sledovaných
událostí v čase ti
Intervalově specifický odhad
přežití od času ti-1 do času ti

Výsledek = schodovitá funkce
•Výsledkem Kaplanova-Meierova odhadu je schodovitá funkce s poklesem v časech sledované události.
Cenzorování odhad přežití nemění (mění ho pouze zprostředkovaně).
graf_t1_n0_m0.emf

Kaplanův-Meierův odhad – příklad
•Data o přežití 15 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených v 1. linii chemoterapií.
•
•Data bez cenzorování hodnot (kompletní záznamy):
•
•
•
•
•
•
•Data s cenzorováním hodnot (nekompletní záznamy):
Pacient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Čas přežití
(měsíce)
2,9
2,9
4,8
5,9
6,3
6,9
7,8
8,3
8,7
9,8
10,9
11,1
12,4
12,6
17,1
Pacient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Čas přežití
(měsíce)
2,9
2,1+
4,8
4,9+
6,3
6,9
7,0+
8,3
8,7
9,8
10,9
10,5+
11,2+
12,6
17,1

Kaplanův-Meierův odhad – příklad
Bez přítomnosti cenzorovaných pozorování
S přítomností cenzorovaných pozorování
2,9
15
2
0,867
0,867
2,9
14
1
0,929
0,929
4,8
13
1
0,923
0,800
4,8
13
1
0,923
0,857
5,9
12
1
0,917
0,733
5,9
11
0
1,000
0,857
6,3
11
1
0,909
0,667
6,3
11
1
0,909
0,779
6,9
10
1
0,900
0,600
6,9
10
1
0,900
0,701
7,8
9
1
0,889
0,533
7,8
8
0
1,000
0,701
8,3
8
1
0,875
0,467
8,3
8
1
0,875
0,613
8,7
7
1
0,857
0,400
8,7
7
1
0,857
0,526
9,8
6
1
0,833
0,333
9,8
6
1
0,833
0,438
10,9
5
1
0,800
0,267
10,9
4
1
0,750
0,329
11,1
4
1
0,750
0,200
11,1
3
0
1,000
0,329
12,4
3
1
0,667
0,133
12,4
2
0
1,000
0,329
12,6
2
1
0,500
0,067
12,6
2
1
0,500
0,165
17,1
1
1
0,000
0,000
17,1
1
1
0,000
0,000

Kaplanův-Meierův odhad – příklad
Bez přítomnosti cenzorovaných pozorování
S přítomností cenzorovaných pozorování
2,9
15
2
0,867
0,867
2,9
14
1
0,929
0,929
4,8
13
1
0,923
0,800
4,8
13
1
0,923
0,857
5,9
12
1
0,917
0,733
5,9
11
0
1,000
0,857
6,3
11
1
0,909
0,667
6,3
11
1
0,909
0,779
6,9
10
1
0,900
0,600
6,9
10
1
0,900
0,701
7,8
9
1
0,889
0,533
7,8
8
0
1,000
0,701
8,3
8
1
0,875
0,467
8,3
8
1
0,875
0,613
8,7
7
1
0,857
0,400
8,7
7
1
0,857
0,526
9,8
6
1
0,833
0,333
9,8
6
1
0,833
0,438
10,9
5
1
0,800
0,267
10,9
4
1
0,750
0,329
11,1
4
1
0,750
0,200
11,1
3
0
1,000
0,329
12,4
3
1
0,667
0,133
12,4
2
0
1,000
0,329
12,6
2
1
0,500
0,067
12,6
2
1
0,500
0,165
17,1
1
1
0,000
0,000
17,1
1
1
0,000
0,000
Bez cenzorování je K-M odhad dán vztahem S(ti) = 1 – (∑di / R1).
V přítomnosti cenzorování  je K-M odhad zkreslený.

Interval spolehlivosti pro K-M odhad
•Samotný bodový odhad pravděpodobnosti přežití je nedostatečný.
•
•
•
•
•
•
•
http://www.spandidos-publications.com/article_images/etm/2/3/ETM-02-03-0491-g06.jpg
Mají obě pravděpodobnosti přežití
stejnou vypovídací hodnotu?

Interval spolehlivosti pro K-M odhad
•
•Pro konstrukci 100(1 − α)% intervalu spolehlivosti pro odhad S(t) potřebujeme získat jeho rozptyl
•
•Standardem pro odhad variability Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití je tzv. Greenwoodův
vzorec:
•
•
•Alternativní odhad dle autorů Peto a kol. (1977) − pro časy, kdy se odhad S(t) blíží hodnotám 1
nebo 0, při nichž by odhad pomocí Greenwoodova vzorce mohl skutečnou variabilitu podhodnocovat:
•

Interval spolehlivosti pro K-M odhad
•Nejpoužívanějším postupem pro konstrukci 100(1 − α)% intervalu spolehlivosti pro odhad S(t) je
využití aproximace normálním rozdělením (podmínky dobré aproximace souvisí především s dostatečným
množstvím subjektů zahrnutých do analýzy)
•
•100(1 – α)% interval spolehlivosti:
•
•
•
•Komplementární logaritmická transformace odhadu funkce přežití
ln(-ln(S(t))) umožňuje transformovat odhad S(t) na hodnoty z intervalu (-∞, ∞) a vyhnout se tak
problémům výše uvedeného symetrického intervalu spolehlivosti v okolí hodnot odhadu funkce přežití
1 a 0:

Metoda úmrtnostních tabulek
•Metoda pro hodnocení populačních dat. Hlavní myšlenka odhadu zůstává stejná. Na rozdíl od
Kaplanova-Meierova odhadu, kde byly časové intervaly určeny pozorovanými hodnotami časů přežití,
zde pracujeme s předem definovanou sadou J časových intervalů.
•
•Pracujeme s delšími časovými intervaly, pro odhad S(t) nám stačí pouze agregovaná data, tedy
souhrnné údaje pro jednotlivé časové intervaly:
•
•
•
•
•
•
•kde dj je počet sledovaných událostí v j-tém intervalu, kde j = 1, …, J, dále Rj je počet subjektů
v riziku výskytu sledované události na začátku intervalu j a cj je počet subjektů s časem přežití
cenzorovaným v průběhu j-tého intervalu.

Nelsonův-Aalenův odhad kumulativní rizikové funkce
•Nelsonův-Aalenův odhad je základní neparametrickou metodou odhadu kumulativní rizikové funkce,
která stejně jako Kaplanův-Meierův odhad pracuje pouze se souborem n pozorovaných hodnot časů
přežití takových, že t1 < t2 < … < tn < t:
•
•kde di značí počet sledovaných událostí zaznamenaných v čase ti a Ri je počet subjektů v riziku
výskytu sledované události v čase ti.
•
•Odhad rozptylu Nelsonova-Aalenova odhadu kumulativní rizikové funkce:
•
•
•
•
•100(1 – α)% interval spolehlivosti:
•
•

Breslowův odhad funkce přežití
•Pro připomenutí – vztah mezi funkcí přežití a kumulativní rizikovou funkcí:
•
•
•
•
•Breslowův odhad funkce přežití využívá předchozího vztahu a neparametrického Nelsonova-Aalenova
odhadu kumulativní rizikové funkce
•
•
•
•
•
•Pro konstrukci intervalu spolehlivosti je opět třeba odhad rozptylu odhadu funkce přežití:
•

Srovnání neparametrických odhadů funkce přežití
•Příklad: data o přežití 15 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených v 1. linii
chemoterapií – data s cenzorováním hodnot
Pacient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Čas přežití
(měsíce)
2,9
2,1+
4,8
4,9+
6,3
6,9
7,0+
8,3
8,7
9,8
10,9
10,5+
11,2+
12,6
17,1
•Odhad pomocí metody úmrtnostních tabulek respektuje časové intervaly
(v tomto případě 3 měsíce)
•
•
•Při dostatečné velikosti souboru jsou odhady téměř shodné
•

www.iba.muni.cz
PARAMETRICKÉ ODHADY
V ANALÝZE PŘEŽITÍ

Parametrické odhady
•Parametrické odhady předpokládají konkrétní funkční vyjádření rozdělení pravděpodobnosti náhodné
veličiny T
•Korektní specifikace rozdělení pravděpodobnosti je důležitá (předpoklad konkrétního rozdělení
pravděpodobnosti náhodné veličiny T  je zvláště v analýze přežití silný a může být zrádný)
•
•Hlavní výhody parametrických odhadů:
•
•
1.Jednodušší odhad kvantilů S(t) (mediánu přežití a střední doby dožití),
2.
2.Možnost vyjádření S(t), h(t) a H(t) pomocí spojité funkce,
3.
3.Přesnější odhad funkce přežití než s pomocí Kaplanova-Meierova odhadu,
4.
4.Nižší variabilita (resp. standardní chyba) odhadů hlavních charakteristik náhodné veličiny T.
5.
•

Rozdělení pravděpodobnosti v analýze přežití



Hustota:
Riziková funkce:
Funkce přežití:
Exponenciální rozdělení
•Spojité rozdělení pravděpodobnosti, které popisuje délky časových intervalů mezi výskyty
jednotlivých událostí tzv. Poissonova procesu
•
•Popisuje délku časových intervalů mezi jednotlivými událostmi, když se tyto události vyskytují
vzájemně nezávisle a s konstantní intenzitou
•
•Jeden parametr: λ popisuje intenzitu neboli míru rizika v čase

Hustota:
Riziková funkce:
Funkce přežití:
Weibullovo rozdělení
•Zobecnění exponenciálního rozdělení, které navrhl Weibull (1951) pro popis životnosti materiálů
•
•Nepředpokládá konstantní riziko výskytu sledované události v čase, ale uvažuje monotónní rizikovou
funkci (tedy s časem monotónně rostoucí nebo klesající funkci)
•
•Dva parametry: γ určuje tvar hustoty pravděpodobnosti a λ škálu hodnot
•
•
γ < 1 … h(t) je monotónně klesající
γ > 1 … h(t) je monotónně rostoucí
γ = 1 … h(t) je konstantní = exponenciální rozdělení

Logaritmicko-normální rozdělení:
•Veličina T má logaritmicko-normální rozdělení, pokud veličina Y = ln(T) má normální rozdělení
•
•Vhodné v případech, kdy můžeme v období bezprostředně po zahájení sledování očekávat nárůst rizika
úmrtí (např. po chirurgickém zákroku), které však po dosažení maximální hodnoty opět klesá
(pacienti, kteří se zotaví ze srdečního selhání).
•
•Dva parametry: µ a σ2, které mají význam střední hodnoty a rozptylu normálního rozdělení
korespondující náhodné veličiny Y = ln(T)
•
Další rozdělení pravděpodobnosti
v analýze přežití
Pozn.:            je distribuční funkce standardizovaného normálního rozdělení s parametry µ = 0 a
σ2 = 1
Hustota:
Riziková funkce:
Funkce přežití:
Logaritmicko-logistické rozdělení:
•Lze jej chápat jako transformaci Weibullova rozdělení
•
•Riziková funkce je rozšířena o člen  (jmenovatel), což umožňuje rizikové funkci větší flexibilitu,
která na rozdíl od Weibullova rozdělení nemusí být monotónní
•
•
•
Riziková funkce:

Metoda maximální věrohodnosti
•
•Parametrické odhady S(t) jsou v analýze přežití založeny na metodě maximální věrohodnosti (maximum
likelihood estimation)
•
•Zavádí tzv. věrohodnostní funkci, která je použita pro odhad neznámých parametrů vybraného
rozdělení pravděpodobnosti
•
•
•
•
•Principem je nalezení odhadu parametru θ, který maximalizuje pravděpodobnost, že pozorované
hodnoty pocházejí z předpokládaného rozdělení
•
•Hlavní myšlenka:  sdružená hustota jako funkce vektoru parametrů θ (při pevně daných hodnotách t1,
t2,…, tn) → ze všech možných hodnot θ vybírá metoda maximální věrohodnosti takové, aby
věrohodnostní funkce nabývala svého maxima
•
•
•
•
•
•
•

Metoda maximální věrohodnosti
•
•Věrohodnostní funkce přežití (v přítomnosti cenzorování):
•
•
•Logaritmická věrohodnostní funkce přežití:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•Úplné pozorování: příspěvek itého pacienta k věrohodnostní funkci lze vyjádřit jako f(ti) =
h(ti)S(ti) – pravděpodobnost, že se subjekt dožil času ti bez události a zároveň u něj v čase
ti událost nastala
•Cenzorované pozorování: příspěvek itého pacienta k věrohodnostní funkci lze zjednodušit pouze na
f(ti) = S(ti), neboť jediné, co víme, je, že se subjekt bez události dožil času ti

Srovnání parametrických odhadů funkce přežití
•Příklad: data pacientů s metastatickým karcinomem plic z registru TULUNG, kteří byli léčeni
protinádorovou terapií
•Logaritmicko-normální a logaritmicko-logistické rozdělení vystihují pozorované hodnoty přežití s
drobnými výjimkami, které však mohou být způsobeny způsobem sběru dat
•
•Odhady pro exponenciální a Weibullovo rozdělení jsou méně přesné, neboť méně kopírují
Kaplanův-Meierův odhad
Aplikovana analyza preziti - kap 4 - obr 1.emf

Ověřování předpokladu rozdělení
•Ověření zvoleného rozdělení pravděpodobnosti = klíčový prvek pro použití parametrických modelů
v hodnocení přežití
•
•Tento krok samozřejmě není jednoduchý a může být do značné míry subjektivním, zvláště
srovnáváme-li např. neparametrický Kaplanův-Meierův odhad s proloženou parametrickou křivkou
•
•Pro exponenciální a Weibullovo rozdělení však existují jednoduchá pravidla pro ověření vhodnosti
těchto rozdělení pravděpodobnosti
•
•Ověření předpokladu exponenciálního rozdělení:
•
•
•
•Ověření předpokladu Weibullova rozdělení:

•
dle definičních vztahů
splnění předpokladu
Nelsonův-Aalenův odhad H(t) by měl přibližně tvořit přímku
Platí:
Platí:
úprava transformací
splnění předpokladu
Logaritmus H(t) je lineárně  závislý na logaritmu času
ověření předpokladu
Pomocí Kaplanova-Meierova odhadu S(t) – znázornění
                      proti ln(t)

www.iba.muni.cz
METODY PRO SROVNÁNÍ ODHADŮ PŘEŽITÍ


Testování hypotéz v analýze přežití
•Pro hodnocení přežití však z důvodu přítomnosti cenzorování nelze použít standardní statistické
testy.
•
•Máme dvě možnosti, jak při srovnání přežití dvou a více skupin subjektů postupovat:
•
1.První možností je srovnání odhadnutých pravděpodobností přežití v daném časovém bodě, například v
1 roce od začátku sledování.
2.
2.Druhou možností je tak použití statistického testu, který by umožňoval vypořádat se
s cenzorováním časů přežití (tedy s nekompletní informací) a zároveň zohlednit časový vývoj přežití
ve srovnávaných skupinách.
•
•
•

Testování hypotéz v analýze přežití
•I v testování hypotéz o přežití pracujeme s nulovou a alternativní hypotézou, jejichž platnost
dále ověřujeme pomocí statistického testu, tedy rozhodovacího pravidla, které každé množině
pozorovaných hodnot náhodné veličiny T přiřadí právě jedno ze dvou možných rozhodnutí: nulovou
hypotézu nezamítáme nebo naopak, nulovou hypotézu zamítáme.
•
•Nulová hypotéza:
•
1.Srovnání odhadnutých pravděpodobností přežití v daném časovém bodě:
2.
2.
2.
2.
2.Zohlednění časového vývoje přežití ve srovnávaných skupinách:

Alternativní hypotéza
•Specifikace alternativní hypotézy (alternative hypothesis), značíme ji H1, která popírá platnost
nulové hypotézy a vymezuje, jaká situace nastává, když nulová hypotéza neplatí, se liší
v závislosti na typu použitého statistického testu.
•
•Nejpoužívanější neparametrický test pro srovnání přežití dvou a více skupin subjektů, tzv.
log-rank test (log-rank test), předpokládá, že v případě rozdílného přežití sledovaných skupin
subjektů jsou jejich rizikové funkce vzájemně proporcionální, což znamená, že jednu lze vyjádřit
pomocí druhé násobením kladnou konstantou různou od 1.
•
•Alternativní hypotéza log-rank testu:
•
•
•
•Připustíme-li i neproporcionální rizikové funkce, je možné alternativní hypotézu zapsat obdobně
jako v případě standardního testování hypotéz:

Srovnání přežití v daném časovém bodě
•Použijeme-li index 1 pro první skupinu subjektů a index 2 pro druhou skupinu subjektů, můžeme
testovou statistiku zapsat jako
•
•
•
•
•
•
kde
•
•
•
což je výraz z rozptylu odhadu S(t).
•

Mantelův-Haenszelův log-rank test
•Log-rank test se také stal standardem v hodnocení klinických studií a byl navržen Mantelem a
Haenszelem jako modifikace testu pro analýzu stratifikovaných kontingenčních tabulek.
•
•V každém z n pozorovaných časů přežití můžeme sestavit kontingenční tabulku shrnující pozorované
přežití v obou skupinách:
•
•
•
•
•
•
•
•
•R1i a R2i jsou počty subjektů v riziku v čase ti ve skupině 1 a 2 a obdobně d1i a d2i počty
sledovaných událostí v čase ti ve skupině 1 a 2.
•
•Za platnosti nulové hypotézy (mezi skupinami 1 a 2 není rozdíl v přežití) bychom měli v čase
ti pozorovat přibližně stejně událostí v obou skupinách.
Skupina
Počet subjektů v riziku v čase ti
Počet událostí
v čase ti
Počet subjektů bez události v čase ti
1
R1i
d1i
R1i – d1i
2
R2i
d2i
R2i – d2i
Celkem
Ri
di
Ri – di

Mantelův-Haenszelův log-rank test
•Stejný počet událostí vyhodnocujeme pomocí tzv. očekávaného počtu událostí
•
•
•
•
•Testová statistika je pak založen na rozdílu mezi pozorovanými počty událostí a očekávanými počty
v jednotlivých časových bodech:
Skupina
Počet subjektů v riziku v čase ti
Počet událostí
v čase ti
Počet subjektů bez události v čase ti
1
R1i
d1i
R1i – d1i
2
R2i
d2i
R2i – d2i
Celkem
Ri
di
Ri – di

Mantelův-Haenszelův log-rank test
•Má-li statistika U přibližně normální rozdělení pravděpodobnosti s nulovou střední hodnotou, pak
statistika má přibližně normální rozdělení pravděpodobnosti s nulovou střední hodnotou a
jednotkovým rozptylem (aproximace je tím lepší, čím více máme pozorovaných událostí).
•
•Náhodná veličina d1i má hypergeometrické rozdělení. Z toho plyne
•
•
•
•
•
•Rozptyl U lze za předpokladu nezávislosti jednotlivých pozorovaných časů přežití vyjádřit jako
•
•

Testová statistika log-rank testu
•Z teorie pravděpodobnosti pak plyne, že statistika
•
•
•
•
•
má přibližně chí-kvadrát rozdělení pravděpodobnosti s jedním stupněm volnosti.

M-H test – příklad
•Pozorované či cenzorované časy přežití (v měsících) pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a
jejich performance status
(PS 0 – skupina 1, PS 1 a 2 – skupina 2)
Pacient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Čas přežití
(měsíce)
2,9
2,1+
4,8
4,9+
6,3
6,9
7,0+
8,3
8,7
9,8
10,9
10,5+
11,2+
12,6
17,1
Skupina podle PS
2
2
1
2
1
2
2
2
1
2
1
1
1
2
1

M-H test – příklad
•Pozorované či cenzorované časy přežití (v měsících) pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a
jejich performance status
(PS 0 – skupina 1, PS 1 a 2 – skupina 2)
ti
Ri
R1i
R2i
di
d1i
d2i
E(d1i)
var(d1i)
2,9
14
7
7
1
0
1
0,500
0,250
4,8
13
7
6
1
1
0
0,538
0,249
6,3
11
6
5
1
1
0
0,545
0,248
6,9
10
5
5
1
0
1
0,500
0,250
8,3
8
5
3
1
0
1
0,625
0,234
8,7
7
5
2
1
1
0
0,714
0,204
9,8
6
4
2
1
0
1
0,667
0,222
10,9
4
3
1
1
1
0
0,750
0,188
12,6
2
1
1
1
0
1
0,500
0,250
17,1
1
1
0
1
1
0
1,000
0,000
Suma
10
5
5
6,339
2,095
Srovnáme s hraniční hodnotou
pro statistickou významnost.
Jak to asi zde dopadne?

www.iba.muni.cz
POZOR NA LOG-RANK TEST


Pozor na výsledek log-rank testu
•Log-rank test může dát statisticky nevýznamný výsledek v případě křížení křivek přežití.


Příklad
•Srovnání celkového přežití pacientů s chronickou myeloidní leukémií podle linie léčby, v níž byli
pacienti transplantováni.
CML – celkové přežití podle linie transplantace
──
Transplantace v 1. linii
R1 = 35
──
Transplantace v 2. linii
R2 = 28
Mantelův-Haenszelův log-rank test
p=0,640
Opravdu v tom celkovém přežití není rozdíl?

Alternativy M-H testu
•Log-rank test bere všechny pozorované události v průběhu doby sledování jako sobě rovné.
Alternativou jsou testy, které dávají větší váhu na pozorování na začátku sledování – zde jsou
totiž odhady přežití přesnější než na konci sledování.
•
•Obecně lze testovou statistiku pro výše popsanou skupinu testů zapsat jako
Test
Testová statistika
Váhy v čase ti
Mantelův-Haenszelův log-rank
QM-H
1
Gehanův
QG
Ri
Taroneho-Wareův
QT-W