Mezimolekulové interakce Martin Novák NCBR 3. listopadu 2016 Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 1/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. J I J > J v I- Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? Q I 7P nnmnrí MM Qimiiln\/3t wnik a yánik kn\/p|pntnírh \/a7Ph? j i v r- Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? J I J > J v I- Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? O Lze pomocí MM simulovat denaturaci terciární struktury proteinů? C% \/\/impm litp qoi iřpHnp Q\/Qtpm\/ ktprp 7nátp Vyl I \~t I I L«l I L \~t \J\J I CAV^ I I \J y \J L \~t I I y > l\Lv I \s í— I I CA ■ J J J J J ' Q P n íp <;tunpň volnosti'? j j i ~. ,x .~, u« jx r Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? O Lze pomocí MM simulovat denaturaci terciární struktury proteinů? Q Vyjmenujte souřadné systémy, které znáte. Q Po íp <;tunpň volnosti'? j j i ~. .~, u« jx r Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? O Lze pomocí MM simulovat denaturaci terciární struktury proteinů? Q Vyjmenujte souřadné systémy, které znáte. O Co je stupeň volnosti? J ^ u y i y, j ~~i~. .A.~, lä jx nroo Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? O Lze pomocí MM simulovat denaturaci terciární struktury proteinů? Q Vyjmenujte souřadné systémy, které znáte. O Co je stupeň volnosti? O Co je to hyperplocha potenciální energie (PES)? J ^ u y i y, j ~~i~. .a.~, lä jx nroo Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Otázky na rozjezd O Jaký je rozdíl mezi experimentem in vitro a in silico? Jmenujte přednosti a nedostatky jednotlivých přístupů. Q Molekulová mechanika je založena na kvantové nebo klasické fyzice? O Lze pomocí MM simulovat vznik a zánik kovalentních vazeb? O Lze pomocí MM simulovat denaturaci terciární struktury proteinů? Q Vyjmenujte souřadné systémy, které znáte. O Co je stupeň volnosti? O Co je to hyperplocha potenciální energie (PES)? O Působí na jádra molekuly síly, je-li molekula v lokálním minimu/v sedlovém bodě PES? Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 2/16 Úloha 1: Mezimolekulové interakce • Jaké mezimolekulové interakce znáte? Seřaďte je z hlediska síly (velikosti stabilizace). Zkuste odhadnout, jaká je fyzikální podstata jednotlivých interakcí. Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 3/16 Úloha 1: Mezimolekulové interakce • Jaké mezimolekulové interakce znáte? Seřaďte je z hlediska síly (velikosti stabilizace). Zkuste odhadnout, jaká je fyzikální podstata jednotlivých interakcí. O Vodíková vazba O Elektrostatické interakce: náboj - náboj... indukovaný dipól -indukovaný dipól O Disperzní interakce (Stacking, van der Waals) O „Sigma díra" (halogenové vazby, chalkogenové vazby...) O CH-7T O ion-7r Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 3/16 Úloha 2: Modelové potenciály Jak se bude lišit potenciál vypočtený pomocí Morseho, Lennard-Jonesovy a harmonické aproximace pro dva atomy při vzdálenostech: o o • r = re; r = re + 0,4 A;r = re — 0,4 A Použijte tyto definice křivek: • VMorse = 10[1 - e"1'8^"3'2)]2 - 10 • = 10 (¥)12-2(¥)6 Vi Harm = 42,18r2 - 273, 25r + 432, 51 1Ü O O O >-CT) Ü c Martin Novák (NCBR) -10 Morse potential L-j potetniai Harmonic potential J_L Distance (Á) Mezimolekulové interakce _1_l_L 2.5 3 J.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 3. listopadu 2016 4/16 r = re r = re + 0,4 A r = re - 0,4 A Morse -10,0 -7,4 1,1 L-J -10,0 -7,4 5,1 Harmonický -10,0 -4,5 -1,9 o Jaké jsou výhody a nevýhody jednotlivých potenciálů? Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 5/16 Úloha 3: Lennard-Jonesův potenciál 9 Vypočtěte interakční energii a sílu působící mezi dvěmi atomy argonu, jejihž vzdálenost je 400 pm. Použijte Lennard-Jonesův potenciál: • kde: • V je hodnota potenciálu • e je hloubka potenciálové jámy • re je rovnovážná vzdálenost o r je aktuální vzdálenost • Použijte hodnoty re = 3,4 Ä a e = 100,0 kJ mol-1 Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 6/16 Úloha 3: Řešení Dosazením hodnot do Rovnice (1) dostaneme hodnotu potenciálu rovnou -61 kJ mol-1 Sílu působící na atomy spočítáme jako derivaci potenciálu: F_dV_ dr -12r 12 1 r 13 + 12re6 ( \ 7' (2) Dosazením hodnot získame sílu 70 kJ mol _1 A -1 Ä-1 Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 7/16 Algoritmus propagace systému v čase (Molekulová dynamika) Souřadnice se počítají na časových bodech Rychlosti částic se počítají mezi dvěmi časovými souřadnicemi V-l/2 Vl/2 V3/2 V5/2 V7/2 I-*-*-i-i- Generováno z tepelné energie -ř- V0 Ví V2 V3 9 Pokuste se odhadnout, jaký časový krok je zapotřebí zvolit a proč • Odvoďte několik prvních kroků propagace systému z úlohy 3 • Zvolte počáteční rychlost rovnu nule Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 8/16 Úloha 4: Řešení F = ma M r (Ar) = 40 gmol Av -i a = Aŕ vn+l/2 = vn-l/2 + m (3) (4) (5) (6) (7) a _ FAt _ 70 kJmol-1Á 11Q-I5s _ 70xl06 gm2 s~2 mor1 Á 1 10 ĺ—^ U ___ a r\ 7 — 1 a r\ 7 — 1 15 m \6 40 gmol 40 gmol = 70X10" gm^M-1 10-1BM0»^ = L75 x 101^-1 = 1.75 X HrM/a"1 Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 9/16 Úloha 5: Ramachandranův graf • Co znázorňuje Ramachandranův graf a proč se využívá? o Srovnejte data spočtená pro tripeptid a experimentální data pro CDK4 • Je možné najít některá rezidua v „zakázané" části grafu? • Roznodněte, zda-li sterické kolize atomů má na svědomí elektronový nebo jaderný příspěvek. Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 10/16 Ramachandran plots for Gly-Ala-Gly tri peptide Rigid scan In SMD solvation model 3 U ZJ (6 c I LU 1000 -150 -100 -50 0 50 100 150 150 100 50 > 0 I 50 --100 -150 100 10 -150-100 -50 0 50 100 150 100 -150-100 -50 0 50 100 150 Ramachandran Plot refine i, i -isti Tíí 3ö 5 oj $ tiš í»o Hli Wcjra.il EHBllt^n I AMI] MUVmMPm» Ulli* ----.-■ Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce = ► 3. listopadu 2016 11/16 Úloha 5: Řešení Ramachandranův graf znázorňuje pozici jednotlivých aminokyselin v závislosti na torzních úhlech a ý Určité pozice v grafu jsou vyhrazeny pro aminokyseliny v alfa šroubovici, jiné pro beta listy Některé pozice jsou tzv „zakázány" z hlediska sterických kolizí mezi atomy Data vypočtená pro tripeptid ukazují zakázanou oblast kolem nulové hodnoty úhlu . V této oblasti nenajdeme takřka žádná rezidua v proteinu CDK4. Naopak pro záporné hodnoty úhlu (gauche-) máme nejvíce aminokyselin - alfa šroubovice a beta listy V zakázané oblasti můžeme najít rezidua v enzymech, kde se podílejí na chemických reakcích nebo ta, kolem nihž můžeme pozorovat velké strukturní změny Za sterické kolize mezi atomy je odpovědný jaderný příspěvek k celkové energii. Elektronový příspěvek naopak částečně kompenzuje jadernou penalizaci. Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 12/16 Úloha 6: Vliv solventu na vodíkové vazby a stacking Vysvětlete, čím je zapříčiněna dramatická změna interakční energie mezi dvěmi bázemi v případě Watson-Crickova párování. Proč je stacking ovlivněn pouze minimálně? 10 A=T S -10 -20 GeC LU -20 -40 w-c 10 Stack H-bond in vacuum i H-bond in SMD a ~ 6 o E Stacking in vacuum • -Stacking in SMD taj 4 - • • • • Interaction Energy ■ŕ- po o po m • • V, -6 - 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 £ .5 3 3.5 4 4.5 Distance (Ä) Distance (Ä) H-bond in vacuum • H-bond in SMD 4 Stacking in vacuum » Stacking in SMD 2 E 1 ° / f _ f • • • • • • • • • Interaction Energy i i i • • • V -8 1 n - 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 E Distance (Á) 3 3.5 4 4.5 Distance (Ä) 5.0 A = ► Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 13/16 Úloha 6: Řešení • Implicitní vs. Explicitní solvatacní model. • Na čem jsou založeny jednotlivé interakce? • Jak solvent ovlivní chování oproti vakuu? Bonus Co je to „Referenční stav"? Jaký referenční stav byl použit v tomto případě? Byla jeho volba vhodná? Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 14/16 Úloha 6: Řešení • Implicitní vs. Explicitní solvatační model: • Implicitní model tvoří pole s danými vlastnostmi, které ovlivňuje elektronovou hustotu solutu. Používá se zde selfkonzistentí řešení vzájemné polarizace solutu a solventu. Implicitní solvent popisuje dobře slabé solvatační efekty. Pokud ale například existují směrové interakce (např. vodíkové vazby, koordinace vody apod.), je nutné zahrnout "explicitní" molekuly rozpouštědla. o Na čem jsou založeny jednotlivé interakce? o Vodíkové vazby jsou založeny na elektrostatické atrakci a orbitalovém překryvu. • Stacking je primárně založen na disperzi, která vychází z elektronové korelace (kvantové jevy). • Jak solvent ovlivní chování oproti vakuu? o Elektrostatické interakce jsou právě atenuovány přítomnosti dielektrického pole. Z Coulombova zákona plyne, že energie je nepřímo závislá na dielektrické konstantě okolí. Interakce založené na elektrostatické stabilizaci jsou proto ovlivněny mnohem více. □ Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 15/16 Úloha 6: Řešení Bonus Co je to „Referenční stav"? Jaký referenční stav byl použit v tomto případě? Byla jeho volba vhodná? Referenčním stavem myslíme jednoznačně definovaný systém, ke kterému vztahujeme pozorovanou veličinu v našem systému. Obvykle přiřkneme referenčnímu stavu nulovou hodnotu. V příkladu byl zvolen jako referenční stav systému na konci skenu potenciální energie. (Pro tento stav systému byla zvolena nulová interakční energie) Nejvhodnější referenční stav při takto simulované chemické reakci je energie nekonečně vzdálených interagujících fragmentů. Toho je v praxi docíleno výpočtem energie každého fragmentu zvlášť a následným sečtením. Alternativně je možné výslednou křivku proložit Morseho funkcí a tím extrapolovat chování v nekonečnu. Zvolený referenční systém byl naprosto nevhodný ve většině případů, pouze u Watson-Crickova párování v implicitním modelu vody lze předpokládat, že křivky téměř zkonvergovaly do své limity. Martin Novák (NCBR) Mezimolekulové interakce 3. listopadu 2016 16/16