3.11.2015
1
KLINICKÁ BIOCHEMIE
Endokrinopatie a diagnostika
Mgr. Petra Bořilová Linhartová, Ph.D.
plinhart@med.muni.cz
2015
Obsah přednášky
• Endokrinní systém
o regulace a mechanizmus účinku hormonů, žlázy s vnitřní sekrecí
o fyziologie a endokrinopatie
 štítná žláza
 reprodukční endokrinologie
• Diagnostika endokrinních poruch
Endokrinní systém
• řecky: endon – uvnitř, krinein – vylučovat
• vznik hormonů, žlázy z vnitřní sekrecí
• koordinace funkce buněk v rámci tkáně
• udržení homeostázy, regulace metabolizmu, růstu a reprodukce
jedince, odezva organizmu na stres na nociceptivní podnět
(poranění, infekce atd.)
• pomalejší regulace dlouhodobého charakteru
• odpověď na endokrinní stimul během minut až hodin
• kooperace s nervovou soustavou
3.11.2015
2
Endokrinní systém
• hormon = chemický messenger transportovaný v tělních
tekutinách
• pleiotropismus = 1 hormon více účinků v různých tkáních, více
hormonů se účastní na modulaci jedné fce
• endokrinní, parakrinní a autokrinní působení
• lokální a generalizované účinky
Endokrinní systém
Typy hormonů dle způsobu účinku
• regulační – ovlivňují jiné endokrinní žlázy (liberiny hypotalamu,
tropní hormony předního laloku hypofýzy)
• s přímým účinkem na tkáně (inzulin, tyroxin)
• působící lokálně (endotelin)
• katabolické (kortizol, tyroxin, parathormon, tyreokalcitonin,
glukagon)
• anabolické (androgeny, estrogeny, gestageny, inzulín, STH)
Endokrinní systém
Typy hormonů dle chemické struktury
• hydrofilní - AA a jejich deriváty, peptidy a proteiny
• hydrofóbní - steroidy a retinoidy
AA a aminy Peptidy a proteiny Steroidy
adrenalin ACTH, TSH, ADH Glukokortikoidy
(kortizol)
noradrenalin kalcitonin, EPO, ANG Mineralkortikoidy
(aldosteron)
dopamin FSH, STH, LH, PTH estrogeny
thyreiodní hormony inzulín, glukagon progesteron
gastrin, sekretin testosteron
oxytocin, prolaktin kalcitriol
3.11.2015
3
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• obvykle syntetizovány jako velké prekurzory, skladovány intracelulárně
• krátký poločas života (s, min)
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• peptidové hormony - kódované specifickými geny
• syntéza katecholaminů – z Tyr
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• ukončení neurotransmise je
podmíněno reuptakem katecholaminů a jejich následnou
intracelulární inaktivací, kterou katalyzují:
o katechol-o-methyl transferáza (COMT)
o monoaminooxidáza (MAO)
Pozn. inhibitory MAO se používají pro léčbu deprese či Parkinsonovy choroby
3.11.2015
4
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• thyroidní hormony
• steroidní hormony (z cholesterolu procesem steroidogeneze) –
zánět, stres, MTB kostí, kardiovaskulární fce, reprodukce, chování,
nálada, emoce
Endokrinní systém
Molekuly odvozené od cholesterolu
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• syntéza steroidních hormonů z CHL procesem steroidogeneze
• z b. se uvolňují bezprostředně po dokončení syntézy
• nejsou ukládány do zásoby, ale v případě potřeby se zvyšuje jejich
syntéza
Stimulace syntézy steroidů
Steroid Signál ↑syntézu
progesteron, testosteron LH
estradiol FSH
kortizol,
dehydroepiandosteron
ACTH
aldosteron ANGII/III
kalcitriol PTH
3.11.2015
5
Endokrinní systém
Stimulace syntézy steroidů
• receptor aktivovaný hormonem aktivuje adenylátcyklázu nebo
přímo Ca kanál
• Ca kanál může být stimulován nepřímo přes PI cyklus
• ↑ cAMP → aktivace proteinkinázy → ↑ hydrolýza esterů a CHL
(cholesterolesterhydroláza)…↑ transport CHL do mt
• ↑ c Ca2+ a fosforylace proteinů → aktivace cholesteroldesmolasy
→ štěpení postranního řetězce CHL → pregnenolon
• syntetizovaný hormon → do extracel. prostoru a krví putuje do
cílové tkáně (orgánu)
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• v krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické
bílkoviny (albumin, transkortin (CBG), SHBG, ABP), malá část
steroidních hormonů je v plazmě ve volné formě
• dlouhý poločas života (hod)
Endokrinní systém
Přenos informace
• signální kaskáda
Formy transdukce signálu
• receptory na membráně
• interakce ligand – receptor (obvykle integrální protein
membrány), uvnitř buňky se tvoří druhý posel (cAMP, cGMP,
DAG, Ca2+, IP3), ireverzibilní
• fosforylace – kinázy, zasaženými místy na enzymech jsou Ser,
Thr a Tyr, terminace přenosu informace – proteinfosfatázy,
reverzibilní
3.11.2015
6
Endokrinní systém
Povrchové receptory
• aktivace enzymů a biochemických pochodů = akutní účinky
změna konformace (aktivní vs. neaktivní) – otevření kanálu,
kovalentní modifikace nebo degradace receptoru na membráně
(down-regulation)
Intracelulární receptory
• ovlivnění genové exprese = pozdní účinky trofické (buněčný růst
a buněčné dělení), genomové (syntéza nových proteinů - př.
receptor) (up-regulation)
Endokrinní systém
Interakce peptidových hormonů a katecholaminů s receptory
• vážou se extracelulárně na povrchové receptory na membráně
cílových buněk
• vazba na receptor vede k aktivaci celé řady dějů intracelulárně
• produkce proteinů intracelulárně
Endokrinní systém
Interakce steroidních a thyrodních hormonů s receptory
• hormon se váže na specifické místo intracelulárně
(cytoplazmatické a nukleární), tvorba komplexu hormon - receptor
• aktivace promotorů cílových genů (TF) a spuštění transkripce pomalý
nástup účinku, ale dlouhodobý charakter
• transkripce genů kódujících polymerázy – větší nabídka enzymů
pro transkripci
3.11.2015
7
Endokrinní systém
Interakce steroidních a thyroidních hormonů s receptory
• intracelulární receptory mají několik fčních domén
1. aktivační doména – aktivuje cílové geny
2. DNA-vazebná doména – k ní se váže receptor k DNA (struktura Zn
prstu)
3. doména pro dimerizaci receptoru – receptor je aktivní pouze ve formě
dimeru
4. doména pro vazbu hormonu
Endokrinní systém
Adenohypofýza (přední lalok)
• růstový hormon (somatotropní hormon, STH, growth hormone)
• prolaktin (luteotropní hormon, LTH) - laktační hormon podporující tvorbu
mléka při kojení, růst mléčné žlázy
Glandotropní hormony
• adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone, ACTH)
• thyreotropní hormon (thyroid-stimulating hormone,TSH)- stimuluje syntézu a
uvolňování hormonů štítné žlázy
• gonadotropní hormony
• folikuly stimulující hormon (follicle-stimulating hormone, FSH) tvorba
estrogenu, růst folikulů, spermií
• luteinizační hormon (LH), luteinizace = vývoj žlutého tělíska uvnitř prasklého
Graafova folikulu, produkce vajíček a spermií, produkce pohlavních hormonů -
testosteronu
Endokrinní systém
Regulace
• hladiny hormonů cirkulujících v krvi jsou důsledně kontrolovány třemi
homeostatickými mechanismy:
1. Když jeden hormon stimuluje produkci druhého, druhý potlačuje
produkci první. Př. FSH stimuluje uvolňování estrogenů z vaječníku
folikul → vysoká úroveň estrogenu naopak potlačuje další produkci
FSH.
2. Protichůdné dvojice hormonů. Př.: Zvýšením koncentrace inzulínu
dojde k poklesu hladiny krevního cukru (glukózy), glukagon stimuluje
játra k odbourávání glykogenu.
3. Hormonální sekrece jednoho hormonu se zvyšuje (snižuje) působením
druhého hormonu, jehož koncentrace se snižuje (nebo zvyšuje). Př.:
stoupající hladina Ca2+ v krvi potlačuje produkci PTH, nízká úroveň Ca2+
ho stimuluje.
3.11.2015
8
Endokrinní systém
Regulace
• běžně na základě zpětné vazby = odpověď buňky na signál (hormon)
zpětně ovlivňuje zdroj signálu (endokrinní žlázu)
a) endokrinní žláza
b) hormon
c) metabolické změny vyvolané hormonem
d) receptor pro hladinu hormonu nebo složení krve
e) spojení mezi receptorem a žlázou
Základní účinky hormonů při regulaci jsou
• konfigurační změny enzymů (alosterické mechanismy)
• útlum nebo stimulace enzymu
• změna množství substrátu
Endokrinní systém
Negativní zpětná vazba
• ZVNJ – např. koncentrace inzulínu v krvi se zvyšuje při vzestupu
koncentrace krevní glukózy – při zvyšování glykémie (alimentární
(hyper)glykémie, po sladkém jídle). Pokles glykémie naopak tlumí
vylučování inzulínu buňkami LO
• ZVNS - např. hormony ŠŽ a hypofyzární thyreotropin - původní signál
odpovědí ztlumen
Endokrinní systém
Pozitivní zpětná vazba
• např. působení oxytocinu při porodu - dojde k odpovědi zesilující
původní signál
• nástup kontrakcí při porodu (Fergusonův reflex = neuroendokrinní
reflex), při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování
• oxytocin způsobuje nervový impuls, který stimuluje hypothalamus produkce
dalšího oxytocinu, což vede ke zvýšení tlaku na děložním
čípku
• placenta – produkce PG (stimulace i oxytocinem) a ↓
progesteron/enstrogeny → kontrakce
3.11.2015
9
Endokrinopatie
Endokrinní porucha
• Centrální úroveň (hypotalamická / hypofyzární)
• Periferní úroveň (dysfunkce periferní žlázy)
• Receptorová / postreceptorová úroveň (necitlivost cílové tkáně na
působení hormonu)
Projevy endokrinopatií
Lokální – výsledek lokálního poškození nebo expanze (nádor, zánět…)
Systémové – výsledek hormonální tvorby pro danou endokrinopatii
• Hypofunkce
• Hyperfunkce
Endokrinopatie
Mechanismus vzniku
1. Primární - deficit hormonu
• destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy
o hereditární - genetický defekt
o získaný – infekce, infarkt, komprese tumorem, autoimunita (většinou
hypersensitivita II. typu)
2. Sekundární - nadbytek hormonu
• autotopická sekrece – tumor (adenom), imunopatologická
(hypersensitivita V. typu – stimulace antireceptorovými Ig)
• ektopická sekrece = jinde - tumor
• exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost
3. Terciární - rezistence k hormonu
• abnormální hormon
• protilátky proti hormonu nebo
Endokrinopatie
Adenohypofýza
1. hypofunkční stavy
Hypopitutarismus
• pokles činnosti gonád, štítné žlázy a nadledvin
• v dětství hypofyzární nanismus
• vzniká úrazem, hemoragií, ischemií – nekróza hypofýzy
Hypofyzární kóma – např. Sheehanův syndrom
• v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii
• při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní
nekróze
2. hyperfunkční stavy
• nejč. benigní nádory (adenomy) – prolaktinom,
STH nebo ACTH produkující adenom, ostatní vzácně
3.11.2015
10
Endokrinopatie
Prolaktinom
• adenom hypofýzy, benigní nádor (nitrolební HT, ztráta zraku)
• produkuje prolaktinu (hyperprolaktinémie)
Příznaky
• galaktorea – vylučování mateřského mléka mimo období laktace
• amenorea – vynechání menstruace minimálně ve dvou cyklech
• impotence a neplodnost, snížení libida
Hladina prolaktinu fyziologicky zvýšena:
• v časných ranních hodinách, během těhotenství a kojení, během působení různých
druhů stresu
• terapie estrogeny nebo terapie dopaminergními antagonisty
Pseudoprolaktinom
• hormonálně neaktivní adenom hypofýzy, který ale svou přítomností naruší
spojení hypothalamus-hypofýza, čímž zabrání uvolnění dopaminu přirozeného
antagonisty prolaktinu
Endokrinopatie
Kůra nadledvin
Adrenogenitální syndrom
• hyperfce
• vrozený (AR) defekt enzymů metabolizmu glukokortikoidů (v 95 %
případů deficit 21-hydroxylázy)
• kompenzatorní ↑ ACTH stimuluje produkci androgenů (DHEA a
androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron
(virilizace u dívek a nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců)
Štítná žláza
Fce
• ↑ metabolické aktivity tkání –↑ aktivity
Na+/K+ ATPázy, ↑ spotřeby O2 a ↑
produkce tepla
• pozitivní vliv na růst a vyzrávání tkání
• ↑ lipolýzy a resorpce glycidů z GIT
• ↑ exprese adrenergních receptorů např.
na myokardu
• v prenatálním vývoji důležitá při vývoji
skeletu (STH), nervového systému
3.11.2015
11
Štítná žláza
• thyroxin (T4) – hlavní, fce: MTB, růst a vývoj
• trijodothyronin (T3) – 10x biologicky aktivnější
• vazba na nukleární receptory → ↑ exprese řady MTB enzymů
Syntéza thyroidních hormonů
• z Tyr vázaném v thyreoglobulinu ŠŽ
• Počáteční krok je transpost jodu do folikulárních b. ŠŽ – jodidová
pumpa (c jodu vně b. je 25x < uvnitř b.)
Štítná žláza
Kontrola syntézy a sekrece
• thyreotropin (TSH) (KDE?) adenohypofýza
• ↑ aktivity jodidové pumpy
• stimulace endocytózy jodovaného thyreoglobulinu a následnou
sekreci prooteolýzou uvolněného T3 a T4
• produkce TSH je stimulována TRH (KDE?) hypothalamus a regulováná
NZV thyroidními hormony
Transport thyroidních hormonů krví
• 99,9 % T4 je vázáno na plazmatické bílkoviny
• T4 je převážně transportován TBG s afinitou pro T4 10x > pro T3
• Další transportní proteiny: thyroxin vázající prealbumin, albumin
• V periferiích je částečně T4 dejodován na T3
Štítná žláza - endokrinopatie
Thyreopatie
• onemocnění štítné žlázy tvoří kolem 90 % všech endokrinopatií
• postihuje 5 – 7 % české populace, ženy jsou postiženy 4 – 6krát
častěji než muži
• hlavní příčiny tyreopatií:
o nedostatek jódu a přítomnost strumigenů v potravě (látky
narušující vstřebávání a organifikaci jódu), infekční nemoci,
tumor, ozáření krku, traumata, genetická predispozice, vrozené
poruchy receptorů a enzymů …
Eufunkční struma
• zvětšení ŠŽ
Hypofce
Kretenismus
• v dětství (i plod i utero) – deficit jódu, v dospělosti myxedém
3.11.2015
12
Štítná žláza - endokrinopatie
Hypofce Hyperfe
Bazální MTB
obrat
↓ ↑
Senzitivita na
katecholaminy
↓ ↑
Znaky rysy myxedému, hluboký
hlas, útlum růstu (v dětství)
exoftalmus, pomalé mrkání
c CHL ↑ ↓
chování mentální retardace,
bradypsychismus,
somnolence
neklid, iritabilita, úzkost,
hyperkineza, neschopnost
odpočívat
KVS ↓ srdeční výdej
bradykardie
↑ srdeční výdej
tachykardie a palpitace
GIT obstipace, ↓ chuť k jídlu diarhea
další lomivá a suchá kůže,
intolerance chladu, ↓
pocení
tenká a lesklá kůže,
intolerance tepla, ↑ pocení
Štítná žláza - endokrinopatie
Hypofce
Hashimotova tyreoitida
• autoimunní
• defekt fce supresorových T
lymf, Th lymf pak stimulují
B lymf k tvorbě protilátek
(Tg Ab, TPO Ab, TSH-R
(block) Ab) proti antigenům
ŠŽ
• lymf uvolňují cytokiny,
rozvoj zánětu a destrukce
ŠŽ
Štítná žláza - endokrinopatie
Kazuistika
• autoimunní hypothyreóza
• atlet - biologický pas
• substituce - L-thyroxin
3.11.2015
13
Štítná žláza - endokrinopatie
Hyperfce
Hypertyreóza (tyreotoxikóza)
– např. Graves-Basedowova
nemoc
• autoimunitnní
• tvorba abnormálního
stimulátoru (TSHR(stim)Ab),
který se váže
na TSH receptory a aktivuje
adenylácyklázu, což
vyvolává hypersekreci
tyreoidních hormonů
• u mladších žen (5:1)
Štítná žláza
• kalcitonin - ↓ c Ca2+ a PO4- v krvi jejich ukládáním do kostí (proti
PTH)
• kalcitriol – aktivní forma vit. D, ↑ tvorbu Ca vázajícího proteinu =
zvýšení plazmatické hladiny Ca vázaného ze střeva, ↑ reabsorbce
PO4- v ledvinách (proti PTH) - kvalita kostí a imunitní systém
• VDR – v mnoha tkáních, vit. D ovlivňuje transkripci stovek genů
• další fce vit. D - preventivní a terapeutické v souvislosti s
nádorovými a autoimunitními chorobami (T1DM), T2DM, KVS a
infekční choroby, neuropsychiatrické poruchy, HT a preeklampsie
Příštítná tělíska
Fce
• čtyři tělíska v „rozích“ štítné žlázy
• regulace hladiny ionizovaného Ca - reaguje na nízké hladiny
PTH
• ovlivňuje b.
– ledvin –↑ reabsorpce profiltrovaného Ca2+, ↓ reabsorpce PO4-,
↑ tvorby vitaminu D3
– kostí – uvolnění mobilizovaného Ca2+, aktivace osteoklastů
– střev – ↑ absorpce Ca2+
3.11.2015
14
Příštítná tělíska
parathormon (parathyroid hormone, PTH)
• ↑ c Ca2+ v krvi (z kostní tkáně), stimuluje tvorbu kalcitriolu
• ↑ vyplavování HPO4
2Příštítná
tělíska
Poruchy fce
• primární poruchy – poruchy vlastní žlázy
• sekundární poruchy – způsobené změnami koncentrace
vápenatých iontů v důsledku jiných chorob
• poruchy reaktivity tkání pseudohypoparatyreoidismus
1. Hypofce
Hypoparatyreóza
• způsobuje hyperfosfatémii a hypokalcémii (s tím je spojena
tetanie), psychické poruchy
• primární – chirurgické odstranění, autoimunitnní poškození
• sekundární – např. zvýšený příjem nebo zvýšená produkce vit.
D (tlumí sekreci PTH a zvyšuje uvolňování Ca z kostí)
Příštítná tělíska
Poruchy fce
2. Hyperfce
Hyperparatyreóza
• primární - příčinou je hyperplazie nebo adenom,
hyperkalciurie, úbytek kostní hmoty
• sekundární – příčinou je porucha , kt. snižuje koncentraci
ionizovaného Ca v plazmě a tk. moku, hypovitaminóza vit. D,
chronické selhání ledvin (nedostatečné vylučování fosfátů) osteodystrofie,
hyperfosfatémie
3.11.2015
15
Biochemie Ca2+
↓Ca2+
• Hypoparatyreóza (↓PTH, ↑HPO42-)
• Vitamin D3 deficience (↑PTH, ↓HPO4
2-)
• Pankreatitida
• Chronické selhání ledvin (↑PTH, ↑ HPO4
2-)
• Malnutrice (↑PTH, ↓Mg2+)
↑Ca2+
• Primární hyperparatyreóza (↑ PTH, ↓ HPO4
2-)
• Vit. D3 intoxikace (↓PTH, ↑ HPO4
2-)
• Insuficience kůry nadledvin (kortizol inhibuje resorpci Ca2+ ve
střevě)
• Malignity (ca prsu, bronchogenní ca, myelom) - (PTHrP, IL-6
nebo jiný cytokin)
• Imobilizace
• Sarkoidóza (tvorba 1,25-OH-D3 vit. v makrofázích)
Biochemie - endokrinopatie
Vyšetřovací metody
Bazální koncentrace
• Bazální plazmatické hladiny
• Diurnální dynamika hormonů
• Další cykly
• Koncentrace v moči
• Hormonální metabolity – močové a plazmatické
• Nepřímé hodnocení – měření MTB odpovědi (inzulín … glykémie
apod.)
Funkční testy
• stimulační
• inhibiční
Zobrazovací metody (SONO, CT, MRI atd.) a další (endoskopie atd.)
Biochemie - endokrinopatie
Bazální plazmatické hladiny
• jednorázové stanovení
Analyt Hormon, onemocnění
Na+, K+ aldosteron, kortizol, ADH, natriuretické peptidy, inzulín
Ca2+ PTH, vit. D, (kalcitonin)
FGP (glykémie) inzulín, glukagon, kortikoidy, STH, katecholaminy
CHL hypotyreóza, Cushigův sy
3.11.2015
16
Biochemie - endokrinopatie
Plazmatické hladiny a diurnální
variabilita
• jednorázový odběr je u většiny
hormonů dostatečně valisní
• hormony s diurnální variabilitou
(kortizol, STH) – opakované měření v
průběhu 24 h období (intervaly 4 - 6 h)
Kortizol
• fyziologický cirkadiální rytmus s
typickým nočním poklesem o více než
50 % max. hodnot
Biochemie - endokrinopatie
Další hormonální cykly
• Menstruaní cyklus – cyklické změny LH, FSH, estrogenů a
progesteronu
•Odběry načasovány dle fází cyklu
Biochemie - endokrinopatie
Koncentrace v moči
• Osmolarita/diuréza
o vodní diuréza – diabetes insipidus centralis/renalis, psychogenní
polydipsie
o osmotická diuréza – glykosurie (komp DM), kalciurie (hyperPTH,
kostní metastázy, sarkoidóza), natriurie (Addison sy)
• 24 h sběr moči
• alternativní metoda stanovení hormonů s výraznou cirkadiální
dynamikou (aldosteron) nebo pulzní sekrecí (katecholaminy)
3.11.2015
17
Biochemie - endokrinopatie
Hormonální metabolity – plazmatické a močové
• př. C peptid
ovedlejší produkt při syntéze inzulínu
odlouhý poločas a není degradovín z portální krve játry → vyšší
plazmatické c → snazší stanovení
o c C peptidu reflektuje endogenní produkci inzulínu
Odběr
krve
v 0. min
Inzulín
i.v.
0,1 IU/kg
Stimulace
kontraregulačních
hormonů (STH,
ACTH, kortizol)
Odběr krve
v intervalech
hypoglykémie
FGP < 2,2 mmol/l
c STH, kortizolu
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
Inzulínový hypoglykemický test
• STH > 10 ng/ml
• P-kortizol > 18 μg/dl
•KI: DM, věk < 4 roky, !!! 10 % zdravých osob má FP
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
Test s levodopou
Argininový infuzní test
• dochází k ↑produkci STH
• bezpečnější než IHT
Clonidinový test
Metyraponový (metapironový) test
• blokace syntézy kortizolu, kortikosteronu a aldosteronu
metopironem
• NZV dochází k ↑produkci ACTH
• diagnostika Cushingova sy
GnRH test
CRH test
3.11.2015
18
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
TRH test
• bazální c TSH mezi 0,1 - 0,3 mIU/L popř. 3,5 - 10 mIU/L → TRH test
• i.v., p.n., p.o. aplikace TRH evokuje odpověď TSH a PRL
•KI: gravidita
Odpověď TSH C T3 a T4 ŠŽ
c < 2 mIU/l
•OK
•↑
•↓
•začínající tyroidální autonomii, raná forma
G-B ch, terapie hormony ŠŽ
•potvrzení klinicky manifestované
hypertyreózy nebo dostatečné dávkování
hormonů při substituci
•sekundární hypotyreózu
2 – 25 mIU/l = OK •OK •vyloučení funkční poruchy
25 mIU/l
•OK
•↓
•latentní hypotyreóza, porucha využití jódu,
extrémní alimentární nedostatek jódu,
začínající stádium chronické tyreoitidy
•manifestní hypotyreóza
•
Biochemie - endokrinopatie
Inhibiční testy
Glukózový test
Test s dopaminergními látkami
Dexamethazonový test
• Cushingův sy - ↑ c GK (diagnostika po vysazení léč. preparátů a
HA – 6 týdnů před)
• princip: syntetický kortikoid – NZV na produkci ACTH a
následnou produkci GK
• overnight nebo 2 dny a podávání DEX
• sbíraná moč a stanovení U-kreatininu (podávání DEX)
• ↓ c plazmatického kortizolu pod 50 % jeho bazální hodnoty hypofyzární
etiologie ACTH nadprodukce s přibližně 80%
spolehlivostí
Biochemie - endokrinopatie
Testy na autoprotilátky
• autoimunitní thyreotitidy - 4-8x častěji u žen, orgánově specifické
protilátky
• buněčná imunita je v patogenezi rozhodující, diagnostika využívá
markery humorální imunity (jejich patogenetická role je min., asi chrání
pře působením cytotox Tlym obsazením cílových antigenů)
Thyreopatie
•auto-Ab proti TSH-R – váží se na různé epitopy:
→ růst strumy
→ stimulace - G-B ch
→ inhibice – hypothyreózní idiopat. myxedém
• Ab antimikrosomální proti thyreoidní peroxidáze (TPO) – chron. lymf.
Thyreoiditida, Hashimotova thyreoiditida
• auto-Ab proti Tg - nejsou patogenetické
•auto-Ab proti T3 – u 40% autoimunních thyreoiditid
3.11.2015
19
Biochemie - endokrinopatie
Thyreopatie - rizikové skupiny a vyšetření
• těhotné ženy - TSH, FT4 a anti-TPO na začátku gravidity (c jódu v
krvi)
• pacientky s poruchou fertility – TSH a anti-TPO
• ženy nad 50 let - TSH 1x za 4 roky
• pacienti s jinými autoimunitními onemocněními (T1DM, céliakie
atd.) - TSH 1x ročně, stanovení anti-TPO, anti –Tg se doporučuje při
negativním nálezu 1x za 2-3 roky
• pacienti s manifestní ICHS, tachyarytmiemi - TSH 1x ročně.
• pacienti s léky či léčbou indukující tyreopatie (amiodaron,
lithium, interferony gama i další, radioterapie v oblasti krku a
hrudníku) - při léčbě každých 6 měsíců vyšetření TSH
Biochemie - endokrinopatie
Hyperthyreóza – schéma vyšetření
http://www.cskb.cz/res/file/doporuceni/thyreo/stitna-zlaza.pdf
Biochemie - endokrinopatie
Hypothyreóza – schéma vyšetření
http://www.cskb.cz/res/file/doporuceni/thyreo/stitna-zlaza.pdf
3.11.2015
20
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
• vývoj a fce reproduktivních orgánů a sexuální charakteristiky
• neurony hypotalamu produkují peptid gonadoliberin (GnRH) →
portální krví transportován do adenohypofýzy, kde na gonadotropních
buňkách aktivuje vlastní receptory (GnRHR) a stimuluje
tvorbu gonadotropinů: FSH a LT
• GnRH, FSH a LH produkovány v pulsech, jejichž síla a frekvence je u
mužů konstantní, u žen se frekvence pulsů cyklicky mění
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
• FSH - vývoj folikulů, časná spermatogeneze
• LH - induktor ovulace, luteinizace zralých folikulů a v gonádách
stimulace produkce:
• pohlavních steroidů (zejména estrogenů: estradiolu a progesteronu)
• androgenů (zejména testosteronu) a
• nesteroidních hormonů (inhibinů, aktivinů, folistatinu)
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
FSH
• u žen - stimulace vývoje folikulu a jeho růst (příprava na ovulaci) a
podpora produkce estrogenů v ovariu
• u mužů - vazba na Sertoliho b. – podpora syntézy androgeny vázajícího
proteinu = ABP (přenos testosteronu a estradiolu z Leydig. b. do
lumen semenotvorných kanálků – místo spermatogeneze)
LH
• u žen - napomáhá finálnímu vývoji folikulu a podmiňuje ovulaci,
ovlivňuje produkci progesteronu v ováriích
• u mužů - působí na Leydigovy buňky - ovlivnění produkce testosteronu
3.11.2015
21
Reprodukční endokrinologie
Transport steroidních hormonů v krvi
Testosteron a estradiol
• vazba na SHBG (globulin vázající pohlavní hormony)
• afinita SHBG k testosteronu 5x vyšší než k estradiolu
• před pubertou je c SHBG stejná u mužů i žen, v pubertě u mužů
klesá více než u žen → zajištění dostatku volných biologických
hormonů
Progesteron
• vazba na transkortin
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy muže
Testes
• Sertoliho b.
o dihydrotestosteron - většinou konverzí z testosteronu mimo testes
o 17beta-etradiol - inhibice syntézy testosteronu
o inhibin - inhibice FSH
o anti-Müllerský hormon – c AMH v seminální tekutině koreluje s
koncentrací spermií, sexuální diferenciace lidského plodu, i v ovariích
• Leydigovy b.
Testosteron
• od puberty (androsteron – od narození), i v ovariích
•↑ bazální MTB, produkci ery a svalové hmoty
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
Sertoliho b
inhibin ABP
LH
Leydigovy b
testosteron
Pohlavní žlázy muže - regulace
3.11.2015
22
Endokrinopatie - muži
•↓c androgenů –výskyt s civilizační onemocnění (obezita, inzulinová
rezistence, dyslipidemie, HT, metabolický sy, DM nebo KVS choroby
• příznakem DM nebo KVS choroby je erektilní dysfunkce (časný
projev poškození endotelu … fyzické cvičení!!!)
• hypotyreóza - ↓ apetenci a oslabuje ejakulační reflex
• hypertyreóza - ↑ pravděpodobnost předčasné ejakulace a zhoršuje
erektilní funkci
• gynekomastie - prolaktin
• hypogonadismus – př. Klinefelterův syndrom – XXY
• poruchy sexuální diferenciace – pravý hermafroditismus
Reprodukční endokrinologie
Endokrinopatie - muži
Diagnostika
• AMH v séru - marker spermatogenní odpovědi při dlouhodobé léčbě
gonadotropiny u mužského hypogonadotropního hypogonadizmu
• AMH a inhibin B v séru - nedetekovatelné u pacientů s anorchií
• u centrálního hypogonadizmu jsou testikulární markery nízké - léčba
FSH vyvolává ↑AMH, léčba ↑hCG vzestup testosteronu (při postižení
jen Leydigových b → AMH a inhibin B v normě)
Reprodukční endokrinologie
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy ženy
Ovaria
• granulosové b. folikulu
o estrogeny – 17beta-estradiol, estriol – distribuce podkožního tuku,
růst kostní tkáně, vazodilatace, proliferační fáze menstruačního cyklu
o AMH - hladina souvisí s počtem vajíček
o inhibin - inhibice FSH
• b. theca interna
o androgeny (jinak v kůře nadledvinek) – aromatizace v periferii (u
postmenopauzálních žen – estron)
• žluté tělísko (u Graafova folikulu)
o progesteron – po ovulaci, příprava a udržení těhotenství. , sekreční
fáze menstruačního cyklu
3.11.2015
23
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy ženy
Placenta (v těhotenství)
• estradiol, progesteron – udržení těhotenství, rozvoj mléčné žlázy
• chorionický gonadotropin (hCG) – řídí MTB a vývoj placenty
• chorionický somatotropin (hCS) – fce jako STH
• placentální laktogen (hPL)- má galaktogenní a luteotropní funkci,
podporuje růst plodu
Reprodukční endokrinologie
• 25 – 35 dní (28)
• folikulární fáze: FSH, LH, estradiol – proliferace děložního
myometria, vaginálního epitelu a mlékovodů, aktivace receptorů
pro progesteron
• ovulace: LH
• luteální fáze (14): progesteron - vývoj acinů mléčné žlázy, přechod
do sekreční fáze (děloha)
• menstruace – po zániku žlutého tělíska
• po implantaci - místo LH působí hCG placenty
Menstruační cyklus
Cykly
https://www.youtube.com/watch?v=NHWNFwJnyp8&list=PLFVeF9430LAcbLr3MgDHV7XXktzurcBIc
3.11.2015
24
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
b. zona granulosa
inhibin estrogeny
LH
b. theca foliculi
androgeny
Pohlavní žlázy ženy – regulace: folikulární fáze
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
b. zona granulosa
progesteron estrogeny
LH
b. theca
foliculi
androgeny
Pohlavní žlázy ženy – regulace: před ovulací
Reprodukční endokrinopatie
Poruchy menstruačního cyklu
• dysfunkce některé z části hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy
• anatomický defekt, poruchy sexuální diferenciace, jiná endokrinní
onemocnění či multifaktoriální příčiny (syndrom polycystických
ovarií)
Anovulace
• dochází k tvorbě folikulů, ale nedochází k uvolnění vajíčka z ovaria
• příčiny
o nedokonalá funkce hypofýzy, ve které neprobíhá odpovídající
tvorba gonadotropinů,
o zvýšená hladina prolaktinu,
o porucha fce ŠŽ
3.11.2015
25
Reprodukční endokrinopatie
Poruchy menstruačního cyklu
Amenorea (nepřítomnost krvácení)
• poruchy délky a intenzity krvácení (včetně dysfunkčního krvácení)
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
• zjištění anamnézy, celkové a gynekologické vyšetření, případně
ultrasonografické vyšetření dělohy a hormonální cytologie,
a hormonální vyšetření z krve (tzv. hormonální profil)
• vzorek krve pro hormonální vyšetření se odebírá ve specifický den
menstruačního cyklu, při amenoree možno odebrat kdykoli
• při hormonální léčbě se odběr provádí 7. den po vysazení léků
Reprodukční endokrinopatie
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
• nejjednodušší je stanovení TSH, prolaktinu a FSH (v normě =
anatomický defekt → ↑ c testosteronu v séru = syndrom
androgenní necitlivosti), potom doplnit další vyšetření hormonů
TSH
↑ nebo ↓
Thyroidální
poruchy
Endokrinní
vyšetření
Prolaktin
↑
Hyperprolak
tinémie/
prolaktinom
hypothyr
MRI
FSH
↓
Chronická
anovulace
(PCOS,
hypotalam.
amenorea)
FSH
↑
Gonadální
dysgeneze
→Ovariální
selhání
Menopauza
Reprodukční endokrinopatie
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
Hypotalamická amenorea
Hypoandrogenémie
• snížení až ztráta libida, redukce svalové hmoty a tělesného ochlupení,
změna poměru tukové a netukové tkáně a distribuce tuku
• únava a snížení pocitu pohody (well-being), ↑riziko osteopenie a
osteoporózy
• ovarektomie, ovariální selhání, poléková: kortikoidy, estrogeny
Diagnostika
• index volných androgenů (FAI) = poměr testosteronu k SHBG x100
• výpočet biologicky dostupného testosteronu (BAT) s pomocí c
albuminu, testosteronu a SHBG a jejich asociačních konstant
3.11.2015
26
Reprodukční endokrinopatie
Hyperandrogenémie
• maskulinizace, virilizace
• ovariální nebo adrenální nadprodukce androgenů - vrozené, změny
regulace produkční žlázy, nádory, změny metabolizace androgenů
nebo zvýšené aktivace receptorových mechanizmů
• příznak metabolického sy
• v 82 % PCOS
Diagnostika
• c testosteronu a DHEA
• v diferenciální diagnóze jsou nejdůležitější kongenitální adrenální
hyperplasie (CAH) a PCOS
• CAH - adrenální enzymopatie s váznoucím posledním krokem
biosyntézy glukokortikoidů, neonatální screening
Reprodukční endokrinopatie
PCOS
• 5 - 15 % žen v reprodukčním věku
• příčinou poruchy je nerovnováha v produkci mužských a ženských
pohlavních hormonů (↓ FSH … a ↑ LH → ↑ mužských pohl. hormonů)
• 2 ze 3 kritérií: menstruační dysfunkce, hyperandrogenémie a
polycystická ovaria
• → hyperandrogenémie, poruchy fertility, ↑ inzulinová rezistence